Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2006

Клинична ефективност на Crataegus Extract WS 1442 при конгестивна сърдечна недостатъчност NYHA II степен

виж като PDF
Текст A
G. Zapfe



Резюме  
В рандомизирано плацебо-контролирано двойно-сляпо клинично проучване са изследвани клиничната ефективност и безопасност на Crataegus extract WS® 1442, стандартизиран към 18.75% олигомерни процианиди, при 40 извънболнични пациенти, страдащи от конгестивна сърдечна недостатъчност NYHA II степен. След 7-дневен очистващ период пациентите са рандомизирани за 12 седмичен период с Crataegus extract WS® 1442 (3 х 1 капсула) или плацебо. Първичната изходна променлива е толерантността към физическо натоварване, измерена с помощта на велоергометър, а вторичната изходна променлива е калкулираната разлика на двойния продукт (сърдечна честота х систолично кръвно налягане х 10-2).  
 
Резултатите показват, че толерантността към хипоксия е увеличена с 66.3 W x min (10.8%) в Crataegus extract WS® 1442 групата, докато в плацебо групата се наблюдава редукция с 105.3 W x min (16.9%). Тази разлика между двете групи е гранично статистически значима (р=0.06). През три месечния терапевтичен период разликата в двойния продукт намалява с 14.4 mmHg s-1 (26.8%) в WS® 1442 групата и с 1.3 mmHg s-1 (2.7%) респективно в плацебо групата. Отчетените лабораторни параметри и странични ефекти показват, че Crataegus extract WS® 1442 е безопасен и много добре поносим. Проучването показва, че Crataegus extract WS® 1442 е клинично ефективен при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност, отговаряща на NYHA II степен.  
 
 
Въведение  
Важността на конгестивната сърдечна недостатъчност е често подценявана, въпреки че когато се развие 6-годишната смъртност е приблизително 75% (Kannel, 1989). Ето защо, дори леки форми на конгестивна сърдечна недостатъчност е необходимо да бъдат лекувани адекватно, за да се предотврати или отложи прогресията на заболяването.  
 
Crataegus extract WS® 1442 е сух екстракт от листа и цветове на глог, стандартизиран към точно определено количество олигомерни процианиди, и е показал безопасност и ефективност при лечението на конгестивна сърдечна недостатъчност (NYHA II степен). Фармакологичните проучвания показват благоприятните ефекти на WS® 1442 като положителен инотропен ефект върху човешкия лявовентрикуларен мускул, cAMP-независима инхибиция на Na+/K+-ATРаза, антиоксидантни ефекти и реперфузионни, предотвратяващи увреждането на тъканите, ефекти (Krzeminski and Chatterjee, 1993; Chatterjee, et al. 1997; Brixus et al. 1998). В клиничните проучвания подобрението на параметрите при физическо натоварване, увеличението на левокамерната фракция на изтласкване и отслабването на симптомите на сърдечната недостатъчност са ясно установени (Eichstaedt et al. 1989; Weikl and Noh, 1992; Leuchtgens 1993; Weikl et al. 1996).  
 
Настоящото проучване има за цел да потвърди клиничната ефективност (намалена толерантност към натоварване) и безопасност на Crataegus extract WS® 1442 при конгестивна сърдечна недостатъчност.  
 
 
Пациенти и методи  
40 извънболнични пациенти на възраст от 40 до 80 години, страдащи от лека хронична сърдечна недостатъчност, отговаряща на NYHA II степен, са включени в това плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване. Те са третирани с 240 мг/ден Crataegus extract WS® 1442 (80 мг 3 пъти дневно) или респективно с плацебо за 12 седмици. Всяка капсула с активна субстанция съдържа Crataegus extract WS® 1442, сух екстракт от листата и цветовете на глог (5:1), стандартизиран към 15 мг олигомерни процианиди.  
 
Проучването е одобрено от компетентната етична комисия и изпълнено съгласно с EU-GCP норми. На първата визита е извършено основно изследване със запис на история на заболяването, предишни/съпътстващи заболявания и е назначена терапия.  
Критериите за включване са:  
-   Хронична конгестивна сърдечна недостатъчност NYHA II степен.  
-   Възраст от 40 до 80 години.  
-   Информирано съгласие според немското здравно законодателство.  
Пациентите са съветвани да поддържат съпътстващото си лечение в постоянни дози.  
 
Лекарства, които не са разрешени по време на проучването, са сърдечни гликозиди, диуретици, калциеви антагонисти, АСЕ-инхибитори и други препарати на основата на глог.  
 
При визита 2 е извършена рандомизация на пациентите чрез компютър. Натоварването с велоергометър е извършено в изправено седящо положение при идентични стандартизирани условия. Тестът с физическо натоварване започва с 25 W и се увеличава на степени от 25 W на всеки 2 минути до достигане на индикация за завършване на теста:  
-   Достигане на критично ниво на сърдечна честота (200).  
- Ангина пекторис или еквивалент (респираторен дистрес).  
- Депресия на ST сегмент >0.3 mV.  
- Елевация на ST сегмент (заплаха от инфаркт).  
- Вентрикуларна тахикардия.  
- Повишаване на кръвното налягане >220 за систоличното и 110 mmHg за диастоличното налягане.  
- Данни за левостранна сърдечна недостатъчност (тежка диспнея, цианоза).  
 
Взета е кръв за изследване на лабораторните параметри като хемоглобин, хематокрит, еритроцити, левкоцити, тромбоцити, натрий, калий, калций, хлориди, ASAT, ALAT, -GT, общ билирубин, общ холестерол, креатинин, урея, пикочна киселина и глюкоза. На визити 3 и 4 (съответно след 4 и 8 седмично лечение) пациентите биват отново прегледани и получават нови дози от лекарството. След 12 седмици (на визита 5) е извършен последен преглед, велоергометрия и лабораторни тестове. На визити 2, 3, 4 и 5 пациентите са разпитани за странични ефекти. Толерантността към физическо натоварване (W x min) е първичната изходна променлива. Тя е калкулирана чрез резултатите от велоергометрията в началото и в края на лечението. Като вторична изходна променлива е изчислена разликата на двойния продукт (сърдечна честота х систолично кръвно налягане х 10-2) в спокойно състояние и след 2 минутно 50 W натоварване с велоергометричен стрес тест. Разликата между тези две променливи е опеделена в началото и в края на лечението и е подложена на статистически анализ. Анализът е изпълнен съгласно intention-to-treat принцип. Примерна размерна калкулация оценява стохастично превъзходство за активната субстанция от 0.78 и максимално drop-out ниво от 10%. В този случай примерният размер от 40 пациенти дава сила от 1-=0.90 ако U-тестът е приложен на сигнификантно ниво от =0.05 (Noether, 1987). Измерените вторични изходни променливи са подложени на дескриптивен анализ (Abt, 1987). В допълнение на калкулирането на характеристиките на емпиричната дистрибуция с 95% конфиденциални интервали са дадени и дескриптивни р-стойности. Статистическите калкулации са извършени като се използва SAS статистическа оценителна система, версия 6.04.  
 
 
Резултати  
Демографските и клинични характеристики на пациентите при започване на проучването са представени в следната таблица:  
 
От 40 участници във входящата фаза 39 са завършили проучването. Един пациент от плацебо групата се е оттеглил на третия ден от проучването поради алергична кожна реакция. Всички пациенти са включени в intention-totreatment анализа.  
 
Толерантността към натоварване, измерена с велоергометричен тест, се подобрява в WS®1442 от 616.3 W x min (n=20) преди старта на лечението до 682.5 W x min (n=20) след 12 седмична терапия, докато в контролната група се наблюдава намаление на от 623.8 W x min (n=20) до 527.6 W x min (n=19) (Фиг. 1). Това е увеличение от 66.3 W x min при третираната група, докато при плацебо групата се наблюдава намаление с 105.3 W x min. Тази между групова разлика е гранично сигнификантна (р=0.06; U-test, one-sided). В WS® 1442 групата разликата на двойния продукт намалява от 53.7 mmHg при терапевтичния старт до 39.3 mmHg в края на проучването, разкривайки 26.8% намаление от 14.4 mmHg (Фиг. 2). В плацебо групата този параметър не се променя значимо по време на проучването.  
 
С липсата на странични ефекти в WS® 1442 групата и с по-горе описания страничен ефект в плацебо групата проучването е показало много добра поносимост към продукта. Съответно лабораторните параметри са били в нормални граници или не са се различавали сигнификантно по време на терапията.  
 
 
Дискусия  
Клиничната ефективност на Crataegus extract WS® 1442, сравнена с плацебо при пациенти, страдащи от хронична сърдечна недостатъчност (NYHA II степен), е потвърдена в това проучване.  
 
В WS® 1442 третираната група е установено 10 % увеличение на толерантността към натоварване за сметка на 15 % намаление при плацебо групата. Резултатът корелира с подобрената възможност на пациентите, третирани с WS® 1442, да се справят с ежедневните дейности, особено в случаите на повишена физическа активност.  
 
Предимството на Crataegus extract WS® 1442 се определя и от ясното намаление на разликата между двойния продукт между двете групи. Двойният продукт е адекватна оценка за миокардната кислородна консумация. Колкото е по-висок двойният продукт, толкова по-голяма е кислородната консумация на миокарда. От друга страна, ниският двоен продукт при определено натоварване води до по-икономична работа на сърцето и кислородна утилизация. Тъй като пациентите не са приемали други препарати за лечение на сърдечна недостатъчност, подобрението на толерантността към физическо натоварване и подобрението на двойния продукт се дължи на действието на Crataegus extract WS® 1442, отразяващо неговия позитивен инотропен ефект и оптималната оксигенна утилизация.  
 
Настоящото проучване потвърждава резултатите от по-ранни наблюдения с Crataegus extract WS® 1442, стандартизиран  
към 18,75% олигомерни поцианиди (ОРС). В контролирани клинични проучвания Crataegus extract WS® 1442 показва повишена  
толерантност към натоварване, намаление на разликата на двойния продукт, подобрение на субективните оплаквания и подобрение на левокамерната функция чрез увеличение на левокамерната фракция на изтласкване (Eichstaedt et al. 1989; Weikl and Noh, 1992; Leuchtgens, 1993; Weikl et al. 1996).  
Фармакологичните проучвания върху изолирани мускулни фибри от човешки увреден миокард показват, че Crataegus extract WS® 1442 подобрява миокардната функция чрез увеличаване на честотно-зависимата генерация на сила за съкращение (Brixus et al. 1998). Рецепторно-свързаните проучвания показват, че Crataegus extract WS® 1442 инхибира сарколемната Na+/K+ - ATPаза по един сАМР-независим начин (Brixus et al. 1998). При in-vitro проучвания Crataegus extract WS® 1442 инхибира липидната пероксидация и активността на човешката неутрофилна еластаза в дозо-зависим режим (Chatterjee et al. 1997).  
 
Клиничните поручвания с Crataegus extract WS® 1442 също показват положителни данни при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност II степен по NYHA (Foerster et al 1994; Schmidt et al. 1994; Tauchert et al. 1994). В тези проучвания са използвани по-големи дозировки (600-900 мг), докато в едно двойно-сляпо проучване, което показва превъзходство на активната субстанция срещу плацебо, е използван същия екстракт в дозировка от 300 мг. Винаги, когато се сравняват ефектите на Crataegus продукти, трябва да се има предвид, че стандартизацията е постигната чрез определяне на широк кръг от различни параметри, напр. изходния материал, вида и концентрацията на разтворителя, което влияе върху качеството и оттам върху сравнението между различните екстракти.  
 
Проучването показва много добра поносимост към екстракта. В Crataegus extract WS® 1442 групата не се наблюдават странични ефекти.  
 
Crataegus extract WS® 1442 представлява ефективна и безопасна алтернатива за лечението на пациенти, страдащи от лека сърдечна недостатъчност, отговаряща на стадий II по NYHA.