Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2007

Пиявицата детронира хепарина - в търсене на идеалния антитромботичен медикамент

виж като PDF
Текст A
д-р Добри Хазърбасанов, д-р Васил Велчев, доц. д-р Божидар Финков



Патофизиологичният субстрат на острите коронарни синдроми е нестабилната руптурирала плака, която тригерира тромботичен процес, водещ до частична или пълна оклузия на коронарна артерия[1]. По тази причина антитромботичната/антикоагулантна и мощната антиагрегантна терапия, със или без перкутанна катетърна интервенция, са основата на съвременното лечение на острите коронарни синдроми. Възможностите за антитромботична медикация са нефракционираният и нискомолекулярните хепарини, както и различните антиагреганти и комбинациите между тях, допълнени с тромболитична терапия при острия миокарден инфаркт (ОМИ) със ST елевация. Основният недостатък на антитромботичните медикаменти са хеморагичните усложнения, които значително увеличават смъртността и заболеваемостта при пациентите с остри коронарни синдроми. Тези ограничения са довели до разработването, проучването и въвеждането в клиничната практика на директните тромбинови инхибитори като основен медикамент в съвременното антитромботично лечение при условията на перкутанните коронарни интервенции (ПКИ), както и с възможности за използване при всички остри коронарни синдроми (ОКС). В настоящата статия ще дискутираме клиничното използване на директния тромбинов инхибитор Бивалирудин.  
 
Наличните антитромботични медикаменти и възможности за подобрение  
Наличните антикоагуланти за лечение на ОКС и при ПКИ са индиректните инхибитори на тромбина - нефракционираният хепарин и нискомолекулярните хепарини (НМХ), които имат и анти Xa-активност. Хепаринът има неудобството от вариабилното си антикоагулантно действие, дължащо се на нелинеарната му фармакокинетика и свързване с плазмените протеини, което изисква честото мониториране на аРТТ. Сериозна лимитация на действието на хепарина е и невъзможността да действа върху тромбина, който е свързан във вече образуваните тромби.  
Хепаринът може да предизвиква дозозависима тромбоцитопения и идиосинкратична, хепарин индуцирана тромбоцитопения (ХИТ), а същевременно има тромбоцито активиращо действие, изискващо паралелна антиагрегантна терапия.  
Клопидогрел в комбинация с аспирин има доказан ефект за намаляване на стент тромбозите, както и на исхемичните усложнения и морталитета при пациенти с ОКС. Гликопротеиновите инхибитори (абсиксимаб, тирофибан и ептифибатид) директно инхибират крайния етап на тромбоцитната агрегация и по тази причина са най-ефективните (и най-скъпи) тромбоцитни антиагреганти.  
Тромбинът играе ключова роля в развитието на ОКС, поради прокоагулантното и протромботичното си действие. Тромбинът финализира коагулационната каскада, като превръща фибриногена във фибрин, играейки ролята и на самоиндуцираща се молекула, т.е. тромбинът води до новообразуване на тромбин. Освен това, тромбинът е най-силният естествен тромбоцитен агрегант и по този начин представлява интересен таргет за лекарства, които биха предпазили от образуването на тромби, богати на фибрин и на тромбоцити. Ключовата роля на тромбина в тромботичния процес е представена схематично на Фиг. 1.  
 
 
Фиг. 1. Формиране на тромб  
 
 
Една от възможностите за преодоляване на някои от недостатъците на нефракционирания хепарин е чрез въвеждането на нискомолекулярните хепарини, които заместват НФХ в много от клиничните сценарии на ОКС. Новата перспектива се появи в лицето на един стар сътрудник на лекарите: Нirudo Medicinalis. Секрецията на медицинската пиявица съдържа директен тромбинов инхибитор, на базата на който беше създаден рекомбинантен препарат Хирудин. Синтетичният хирудинов аналог първо беше разработен и изследван под името Хирулог на фирмата Biogen, впоследствие Бивалирудин на Medicines Company.  
 
Директни тромбинови инхибитори. Механизъм на действие и клинично приложение  
Директните тромбинови инхибитори (ДТИ) бяха разработени основно, за да преодолеят невъзможността на тромбин/антитромбиновия комплекс да инактивира тромбина, който вече е свързан в наличния тромб. За разлика от хепарина и НМХ, които катализират инактивирането на тромбина чрез коензим (антитромбин), ДТИ се свързва директно с ензима (тромбин) и блокира изцяло действието му върху всички субстрати.  
Първият ДТИ, проучван за клинична употреба, беше рекомбинантен Хирудин, който се свързва с тромбина с висок афинитет и образува стабилен, практически необратим 1:1 стоихометричен комплекс, наличен до 18 часа след спиране на приложението.  
Свързването на пептиди, наподобяващи част от хирудиновата молекула с пептиди, специфични за блокирането на каталитичните рецептори на тромбина, доведе до синтезирането на новата молекула, наречена бивалирудин. Бивалирудинът се свързва с тромбина на две места по частично обратим начин, понеже ензимът (тромбин) запазва възможността да инактивира една от рецепторните връзки и по този начин възстановява част от хемостатичната си активност. Това свойство на обратимо блокиране на тромбина може да обясни по-ниския процент на хеморагични усложнения, наблюдавани в бивалирудиновите проучвания. Механизмът на действие на бивалирудина е представен на Фиг. 2.  
 
Фиг. 2. Механизъм на действие на Бивалирудин.  
 
 
Други свойства на бивалирудина, които го правят атрактивен за клиничната практика, са липсата на свързване с плазмените протеини и липсата на потискане от тромбоцитните фактори. Елиминирането на бивалирудина е не само през бъбреците, а и чрез разграждане от ендогенните пептидази, което го прави по-благоприятен при пациенти с ренални увреждания. Бивалирудинът няма стимулираща тромбоцитите активност за разлика от хепарина. Още повече, блокирайки ефективно тромбина, бивалирудинът предотвратява тромбин-медиираната активация на тромбоцитите и по този начин би могло да се избегне прилагането на мощните GPIIb/IIIa блокери, които се прилагат с хепарина.  
 
Клинични проучвания на Директните тромбинови инхибитори  
Ефикасността на интравенозните директни тромбинови инхибитори, сравнени с хепарин, е доказана в повече от 40 клинични проучвания за ОКС/МИ със ST елевация, както и при ПКИ.  
В ранните проучвания прибавянето на хирудин или хирулог (предишното име на бивалирудина) към тромболитици не показа допълнителна полза от ДТИ[3]. Основният проблем бяха хеморагичните усложнения, което наложи прецизиране на дозировките.  
В проучването HELVETICA хирудинът доведе до значимо понижаване на комбинираните показатели - смърт, хирургична и интервенционална реваскуларизация[2]. Това предимство на хирудина в сравнение с хепарин за първите 96 часа персистираше до 30 дни, подобно на резултатите от OASIS II и GUSTO IIb.  
 
Клинични проучвания на Бивалирудин  
В проучването BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial) беше сравнена ефикасността на бивалирудин с тази на хепарин при 4 312 пациенти с нестабилна и постинфарктна ангина, при които се извършва коронарна ангиопластика между март 1993 г. и юли 1994 г. в 121 центъра в Европа и Северна Америка. Комбинираните показатели, смърт, МИ и повторна реваскуларизация бяха значимо по-ниски при бивалирудина при двукратно намаляване на хеморагичните усложнения 3.5% срещу 9.3% р<0.001[4]. Проучването ВАТ доведе до одобряването на бивалирудина в САЩ през 2000 г. Тъй като това проучване е проведено преди ерата на стентиране и използване на тиенопиридини и GPIIb/IIIa блокери, имаше нужда от осъвременяване на информацията чрез новите проучвания CACHET, REPLACE-I и REPLACE-II, проведени в условията на използване на метални стентове и съвременната антиагрегантна терапия. CACHET и REPLACE-I са неголеми проучвания n=264 и n=1056 респективно, които дават представа за безопасността на едновременното прилагане на бивалирудин и GPIIb/IIIa блокери[5,6].  
REPLACE-II е голямо n=6010 проучване, сравняващо бивалирудин с провизорна GPIIb/IIIa блокада с хепарин и GPIIb/IIIa блокер. Резултатите показват еквивалентна ефикасност при чувствително по-ниски хеморагични усложнения - 41% намаляване на релативния риск в условията на съвременна ПКИ[7]. Налице е и икономически анализ на съотношението ефективност-цена също в полза на бивалирудин, сравнен с GPIIb/IIIa блокер + хепарин[8]. Резултатите от големите проучвания на Бивалирудина до 2005 г. са обобщени в Таблица 1.  
 
Таблица 1  

Проучване

Смърт/MИ/Реваскуларизация

Значими хеморагии

N

НФХ

Бивалирудин

RRR

НФХ

Бивалирудин

RRR

BAT[4]

4,312

7.9%

6.2%

22%

9.3%

3.5%

62%

CACHET B/C[5]

208

7.8%

2.8%

64%

6.3%

1.4%

74%

REPLACE-1[6]

1,056

6.9%

5.6%

19%

2.7%

2.1%

22%

REPLACE-2[7]

6,002

7.1%

7.6%

-6.6%

4.1%

2.1%

49%

 
 
В резултат на тези данни бивалирудинът вече е препоръчан от ESC/ACC като Kлас I индикация за антикоагулант на избор при ПКИ, когато има ХИТ или интолерантност към хепарин, както и Kлас IIа индикация за рутинна ПКИ при ОКС за намаляване на хеморагичните усложнения[10].  
Последното голямо (n=13 819) проучване ACUITY и пилотното ACUITY-PCI, представени на АХА и ТСТ, отново потвърждават еквивалентността на само бивалирудин, сравнен с хепарин и GPIIb/IIIa блокер при значително по-малко хеморагични компликации (47% намаляване на релативния риск) в условията на средно към високо рискови ОКС.  В момента се провежда проучването HORIZONS, сравняващо бивалирудин + спасяващ GPIIb/IIIa блокер с хепарин и GPIIb/IIIa блокер при пациенти с МИ с ST елевация, като трябва да се рандомизират 3400 пациенти, за да се даде отговор кой антитромботичен режим е по-ефикасен при STEMI.  
 
Заключение  
Данните от значителен брой клинични проучвания потвърждават ролята на директния тромбинов инхибитор бивалирудин като основен антитромботичен медикамент, който може да замести хепарина при перкутанни интервенции и остри коронарни синдроми. В препоръките на Еuropean Society of Cardiology и на American College of Cardiology за перкутанни коронарни интервенции, бивалирудинът е включен като алтернатива на нефракционирания хепарин при перкутанните коронарни интервенции при стабилна коронарна болест и като антикоагулант на избор при нетолерантност към хепарин и хепарин индуцирана тромбоцитопения. Провеждащите се в момента проучвания ще доизяснят оптималната дозировка и комбинация от антитромботични медикаменти при лечение на острите коронарни синдроми.  
 
 
 
КНИГОПИС:

1.   Fuster V, Badimon et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326:242-50  
2.   Serruys PW, Herrman JP, Simon R et al. A comparison of hirudin with heparin in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. HELVETICA Investigators. Nengl J Med 1995; 333:757-63  
3.   White HD. Direct thrombin inhibition and thrombolitic therapy: rational for the Hirulog and Early Reperfusion/Occlusion (HERO-2) trial. Am J Cardiol 1998; 82:57P-62P  
4.   Bittl JA, Chaitman BR, Topol EJ. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or post-infarction angina: the final report of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J 2001; 142:952-9  
5.   Lincoff AM, Kleiman NS, Kottke-Marchant K et al. Bivalirudin with palnned or provisional abciximab versus low-dose heparin and abciximab during percutaneous coronary revascularization: results of the Comparison of Abciximab Complications with Hirulog for Ischemic Events Trial (CACHET). Am Heart J 2002; 143:847-53  
6.   Lincoff AM, Bittl JA, Kleiman NS et al. for REPLACE-1 Investigators. Comparison of bivalirudin versus heparin during percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2004; 93:1092-6  
7.   Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA for REPLACE-2 Investigators. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003; 289:853-63  
8.   Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ et al. for REPLACE-2 Investigators. Long-term efficacy of bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade versus heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2004; 292:696-703  
9.   Serruys PW, Vranckx P, Allikmets Clinical development of Bivalirudin: Rational for Thrombin-specific anticoagulation in PCI and ACS. Int J Clin Pract 2006; 60(3):344-350  
10.   Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/percutaneous/update/index.pdf.  
11.   Stone GW, McLaurin BT, Cox DA et al. for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2003-16