Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2007

Тромботични заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р Димитър Кехайов



Терминът "тромбофилия" се отнася за придобити и наследствени заболявания, които се характеризират с тромбоемболизъм. Двете форми - придобити и наследствени, могат да съществуват едновременно при един пациент. Повечето случаи на тромбоемболизъм се дължат на акумулация както на подлежаща генетична предиспозиция, така и на придобити фактори на околната среда като: имобилизация, хирургични операции, бременност и заболявания като улцерозен колит, неоплазия и други.  

Долната таблица сумаризира предразполагащите състояния към венозни и артериални тромбози:   

Венозни тромбози

Артериални тромбози

Наследствени състояния

Наследствени състояния

Генен полиморфизъм на хемостазната система:
Фактор V Leiden
G20210A протромбинов вариант
Функционални варианти на факторите VІІІ, ІХ и ХІ

Генен полиморфизъм на хемостазната система:
Фактор V Leiden
G20210A протромбинов вариант
Функционални варианти на факторите І (фибриноген), VІІІ, инхибитор на плазминогеновия активатор тип 1
Гликопротеин ІІІа

Дефицит на антитромбин ІІІ, протеин С, протеин S

Положителна фамилна анамнеза за артериална тромбоза

Дисфибриногенемия

Хомоцистинурия

Положителна фамилна анамнеза за тромбоемболизъм, дефинирана като наличен родственик под 55-годишна възраст за мъже и под 60 години за жени

Конгенитални дислипидемии

Хомоцистеинурии

Физиологични състояния

Унаследяване на варикозни вени

Мъже над 65-годишна възраст

Физиологични състояния

Фактори на околната среда

Бременност

Тютюнопушене

Напреднала възраст

Употреба на кокаин

Фактори на околната среда

Употреба на антифибринолитични препарати

Травма, имобилизация

Други

Орални контрацептиви

Предишни артериални тромбози

Антифибринолитични препарати

Атеросклероза, васкулит

Ендотоксемия

Хиперхолестеролемия

Други

Конгестивна сърдечна недостатъчност

Предишен венозен тромбоемболизъм

Ренална недостатъчност

Наднормено тегло

Предсърдно трептене/мъждене

Малигненост

Антифосфолипиден синдром

Антифосфолипидни антитела

Полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия

Полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия

Сърповидно клетъчна анемия

Конгестивна сърдечна недостатъчност

Моноклоналните гамапатии (миеломна болест, макроглобулинемия на Валденстром)

Нефрозен синдром

Малигнитет

Болест на Бехчет и други васкулити

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

 
Важните въпроси за преценката на тромбозите включват следното: (1) дали тромбозата е предизвикана от хиперкоагулабилно състояние; (2) дали тромбозата е предизвикана от хипервискозен синдром; (3) дали тромбозата не е предизвикана от коагулапатия; (4) дали, ако са отхвърлени първите две състояния, тромбозата не се дължи на васкулит или неоплазия и (5) колко голям да бъде лабораторния пакет.  
Клинично запушването на периферен артериален съд се манифестира с рязка болка, кожна бледност на кръвоснабдявания от съответната артерия кожен участък, липса на пулс, евентуално оток и в късните стадии гангрена.  
Запушването на периферен венозен съд (при данни за венозна тромбоза винаги трябва да се направи разлика между протромботично състояние, довело до тромбозата и наличие на вено оклузивно заболяване, което се характеризира с токсин индуцирана нетромботична обструкция на съответната вена) се манифестира с постепенно развиваща се болка, оток, цианоза на съответния кожен участък. Другата диференциална диагноза при наличие на венозен тромбоемболизъм включва разграничаването му от тромбофлебита (при него има данни за повишен инфламаторен статус на организма: увеличено СУЕ, повишен фибриноген, повишени нива на С-реактивен протеин, радикалната диференциална диагноза може да се извърши въз основа нивата на D-димер, които са повишени при тромбоза и нормални при тромбоемболизъм).  
Тромбозата на белодробен венозен съд се манифестира с тахикардия, тахипнея, диспнея, гръдна болка в 50%, хемоптиза, синкоп. Диагнозата се доказва чрез пулмонарна артериограма, вентилационно перфузионно белодробно сканиране или компютърна томография. ЕКГ е анормална в 70% от случаите с белодробен тромбоемболизъм, обаче само 5% от пациентите имат данни за десностранна хипертрофия и десен бедрен блок. Най-често се установява синусова тахикардия и неспецифични промени на ST сегмента и Т вълната. Плазмените нива на D-димера са повишени. Синдромът на Budd-Chiari се характеризира с венозен емболизъм на най-малко 2 чернодробни вени и се характеризира с болезнена хепатомегалия, евентуално разширени абдоминални венозни колатерали и асцит. Доказва се най-лесно с доплер ултрасонография. Тромбозата на vena cava inferior е трудна за диагностициране, защото може да се представи както чрез симптоми, които са предимно тромботични като произход, така и чрез симптоми, които са с емболичен произход. Класическата картина включва уни или билатерален оток на долните крайници и видими суперфициални вени в долния абдомен, при накои пациенти се наблюдава и варикоцеле. Тромбозата на реналните вени е почти винаги свързана с наличието на ренален карцином и може да се прояви както през нефрозен синдром, така и чрез ОБН.  
Ако пациентът има хередитарна предиспозиция към тромбози, те често се проявяват между 10-ата и 20-ата година от началото на живота.  
Много фактори могат да предразположат към тромбози: хирургични операции, травма, бременност, пролонгирана имобилизация и инфекции. Малигнености и инфекциите могат да бъдат субклинично проявени. Ако се наблюдават спонтанни тромбози при млади хора това подсказва наличие на хередитарна компонента. Ако тромбозите се развият при пациенти, които имат предварително известна малигненост или са били подложени на хирургична операция (предимно ортопедична), тогава се касае за придобита тромбофилия. Рядко тромбозите се причиняват от наличие на антифосфолипиден синдром или синдром на Trousseau.  
     
Фамилна анамнеза  
Документиран венозен тромбоемболизъм при родственици на пациента, настъпили преди 50-годишната им възраст, говори в полза на хередитарно тромботично заболяване. Негативната фамилна анамнеза не говори против хередитарните състояния. Клинично проявената тромбоза е кулминация на мултиплени тромботични фактори, които могат да бъдат хередитарни или придобити.  
     
Рекурент тромбози  
При тези пациенти трябва да се търси налично хиперкоагулабилно състояние (хередитарно или придобито). Обаче, ако при пациент, който се представя с дълбоки венозни тромбози на долните крайници се наблюдават повтарящи се тромбози на същия крайник, е много вероятно да се касае по-скоро за постфлебитен синдром отколкото за рекурент тромбоза. Острата екзацербация на постфлебитния синдром, придружен от оток на крайниците и болка, понякога трудно може да бъде разграничим от рецидивиращите дълбоки венозни тромбози.  
Мигриращият тромбофлебит е паранеопластичен синдром.  
     
Място на тромбозите  
Най-често тромбозите заангажират дълбоките вени на долните крайници. Тромбози на атипични места, като мезентериалните, хепаталните или церебралните вени (или кожна некроза след употреба на антикоагуланти) повишават вероятността за наличие на хиперкоагулабилно състояние. Спонтанните тромбози на аксиларните вени също могат да говорят в полза на хиперкоагулабилно състояние.  
Рецидивиращите тромбози на артериите изискват различна диференциална диагноза и различни изследвания (сумаризирани са по-долу). Най-честите хиперкоагулабилни състояния са: дефицит на антитромбин ІІІ или дефицит на фактор V, които се проявяват предимно с венозни тромбози. Рядка тяхна проява са артериалните тромбози като транзиторни исхемични атаки, исхемичен инсулт, дигитална исхемия или миокарден инфаркт. Хиперкоагулабилни състояния като антифосфолипиден синдроми и хиперхомоцистеинемия се проявяват както с артериални, така и с венозни тромбози.  
     
Кого да изследваме-  
Показани за изследване за подлежащо тромбофилично заболяване са пациентите, отговарящи на следните критерии: 1. Рецидивиращ тромбоемболизми.  
2. Млади пациенти - мъже под 50 години и жени под 60 години.  
3.Липса на сигнификантна артериална стеноза установено при артериография.  
4. Наличие на малигненост, кардио васкуларно или ренално заболяване.  
     
Изследване на хиперкоагулабилно състояние  
Дефицита на протеин S, протеин C, antithrombin III, factor V Leyden, мутациите на prothrombin 20210A, наличието на антифосфолипиден синдром и заболявания, свързани с нивата на хомоцистеина, водят до развитие на хиперкоагулабилно състояние.  
Това състояние трябва да бъде подозирано при наличие на венозни/артериални тромбози при пациенти на възраст под 50 години, при които няма други причини за тромбозите, наличие на анамнеза за неочаквани рецидивиращи тромбози, фамилна анамнеза за тромбофилия.  
В допълнение РТТ синдром трябва да бъде подозиран при пациенти с анамнеза за мултиплени аборти, деменция, невропатия на оптичния нерв, тромбоцитопения, лупус подобен синдром и "комплицирана мигрена".  
Клиничните критерии за наличие на антифосфолипиден синдром са: наличие на 1 от следните 2 критерия (васкуларна тромбоза и специфични компликации при бременност), комбинирани с наличие на 1 от следните 2 лабораторни критерия:  
1. Наличие на антикардиолипин антитела.  
2. Наличие на лупусни антикоагулантни антитела, които общо са наричани антифосфолипидни антитела.  
Няма единен диагностичен пакет при пациенти с липсваща суспектност за подлежащо тромбофилично заболяване.  

Долната таблица сумаризира диагностичните пакети при наличие на леки до средно изразени дълбоки венозни тромбози при пациенти без данни за хиперкоагулабилно състояние.  
 

Диагностични тестове за дълбоки венозни тромбози (DVT)

Показания

Чувствителност

Ползи

Неудобства

Дуплекс ултрасонография

DVT на крайниците

97%

Неинвазивен, установява етиологията

Слаба чувствителност, необходими са няколко последователни теста

IPG

Ако е невъзможно извършването на дуплекс

>80%

Евтин тест

Слаба чувствителност, фалшиво положителни резултати, необходими са няколко последователни теста

Венография

Ако извършването на дуплекс не е възможно или резултатите от него са неубедителни

100%

Бърз, високо акуратен тест

Инвазивен, болезнен, необходима е контрастна материя, може да причини флебит

Радионуклеидни изследвания

При пациенти с противопоказания към употребата на контраст съдържащи диагностикуми

Вариабилна

Няма

Забавени резултати, скъпо изследване

MRI

При неубедителен дуплекс, при подозиране на пелвисни DVT, при подозиране на PE

>95%

Неинвазивен, високо акуратен тест, може да се ползва по време на бременност, установява различна етиология, разграничава остра от хронична DVT

Скъп тест, не винаги наличен, противопоказан при наличие на железни протези

D-димер

Допълнителен тест

Вариабилни

Лесен за изпълнение

Лоша специфичност

ELISA

97%

Високо чувствителен

Скъп тест

Латексна аглутинация

<80%

Евтин тест

Лоша специфичност

RED

84-94%

Лесно изпълним

Вариабилни резултати

Съкращения: DVT = дълбоки венозни тромбози; ELISA = ензимно свързан имуноабсорбентен анализ; IPG = импедансна плетизмография; 

MRI = ядрено магнитен резонанс; PE = пулмонарен емболизъм

  
При млади жени, които са развили DVT по повърхностните феморални вени и са ползвали орални контрацептиви, изследването за дефицит на фактор V, протромбинови мутации и дефицит на антитромбин ІІІ, протеини S/C, нива на хомоцистеина и за антифосфолипидни антитела може да е достатъчно. От друга страна придобито хиперкоагулабилно състояние може да се подозира при възрастни пациенти със спонтанни венозни тромбози без анамнеза за предишни тромботични заболявания. Диагностичните възможности в тези случаи включват изследване за антифосфолипиден синдром, придобит дефицит на антитромбин ІІІ (като при пациенти с нефротичен синдром) или синдром на Trousseau (развитие на спонтанни тромбози при пациенти с предварително известна малигненост, характеризираща този синдром, диагностично се установяват данни за нискостепенен ДИК синдром: ниски или дори парадоксално високи нива на фибриноген и високи нива на Д-димер).  
Долната таблица сумаризира лабораторните изследвания, които се предприемат при пациенти с подозирано хиперкоагулабилно състояние.  
 

 

Подлежащо състояние

Лабораторно изследване

 

Венозни тромбози

Резистентност към активирания протеин С
Дефицит на фактор V (генетичен тест)
Ако горния тест е позитивен функционално изследване на фактора
Генетичен тест за протромбинови мутации
Функционално изследване на антитромбин ІІІ
Функционално изследване на протеин С
Изследване на протеин S
Функционално
Антигенно изследване на свободния протеин S

 

Артериални тромбози

Антитела асоциирани с хепарин индуцираната тромбоцитопения (ако е ползван хепарин)
Изследване за ДИК
Изследване на липопротеин А

 

Венозни и/или артериални тромбози

Плазмен хомоцистенин
Нива на гладно
Нива след прием на метионин
Антифосфолипидни антитела
Изследване за наличие на лупусен антикоагулант
ELISA за наличие на антикардиолипин антитела IgG или IgM
Изследване за дисфибриногенемия
Функционално изследване нивото на фибриноген
Тромбиново време
Рептилазно време

  
Кога да изследваме?  
Тестовете могат да бъдат направени както амбулаторно, така и при болничен престой, в ранната фаза на тромботичния епизод.  
При остри тромбози се консумират много инхибитори на коагулационната каскада (антитромбин ІІІ и протеин С). Непосредствено след епизода техните нива са намалени, дори при пациенти, които нямат хередитарен дефицит. Хепарин редуцира антитромбиновите нива с 20%, докато варфарин намалява нивата на протеините S/C. Тестовете за специфични генотипи (дефицит на фактор V) могат да бъдат извършени по всяко време.  
Вероятността от развитие на тромбози при различните състояния варира между 1 и 25%, като най-голям е при дефицита на фактор V (25%).  
     
Кога да търсим подлежаща неоплазия?
Анамнестични данни: загуба на тегло, обща умора, болки по тялото, неясни фебрилни състояния без данни за инфекция, промяна в дефекациите или ходенията по малка нужда, данни за анормално кървене.  
Физикални данни: хепато/спленомегалия, лимфаденопатия, анормални кожни промени, анормална белодробна аускултация.  
Лабораторни данни: анемия, тромбоцитопения/тромбоцитоза, левкоцитоза/левкопения, високи стойности на плазмения калций и нормални нива на плазмения хлор, наличие на розетковидни формации в периферната кръв, наличие на други малформации в еритроцитната, левкоцитната или тромбоцитната морфология.  
Обзорна графия на бял дроб: наличие на медиастинални туморни маси.  
     
В резюме  
Тромбоза може да се развие поради наличие на следните състояния:  
-   Механични причини: конгенитални обструкции, стенози, туморни инвазии, постравматична обструкция, васкуларна хипоплазия, атеросклероза.  
-   Промени в артериалната/венозната стена от възпалителен, автоимунен, травматичен и атеросклеротичен компонент.  
-   Наличие на хипервискозен синдром: полицитемии, повишен брой тромбоцити, моноклонални гамапатии, остри (рядко) и хронични левкемии.  
-   Наличие на хиперкоагулабилно състояние  
o   Хематологични заболявания

  •    Полицитемия вера (и двете ѝ форми)  
  •    Есенциална тромбоцитоза  
  •    Пароксизмална нощна хемоглобинурия  
  •    Миелопролиферативни заболявания

 
o   Коагулопатии/фибринолитични дефекти

  1.    Мутации в синтезата на фактор V  
  2.    Дефицит на протеин S/C  
  3.    Дефицит на антитромбин ІІІ  
  4.    ДИК синдром

 
o   Антифосфолипиден синдром  
o   Инфекции

  1.    Туберкулоза  
  2.    Аспергилоза  
  3.    Филариаза  
  4.    Ехинококоза  
  5.    Сепсис

 
o   Други причини за коагулопатия

  1.    Колагенози (васкулити)  
  2.    Сърповидно клетъчна анемия  
  3.    Възпалително заболяване на червата  
  4.    Употреба на лекарства (орални контрацептиви, естрогени, хепарин индуцирана тромбоцитопения и други)  
  5.    Малигненост  
  6.    Намалени нива на плазмен албумин (нефрозен синдром, чернодробна цироза, протеин губещи антеропатии)  
  7.    Конгестивна сърдечна недостатъчност

 
-   Намалена циркулация на прогениторни клетки в периферната кръв  
-   Намалена способност на кръвоносната стена да усвоява азотния окис  

За да добиете пълна представа за анализирания проблем, трябва да се запознаете допълнително със следните статии:  
-   Анемия, хемолитична  
-   Анемия, нормоцитна  
-   Панцитопения  
-   Полицитемии  
-   Васкулити  
-   Тромбоцити, увеличен брой  
-   Левкоцити, намален брой  
-   Левкоцити, увеличен брой  
-   Коагулопатии