Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2007

Ентеровируси

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Т. Червенякова, д-р Страшимиров



Ентеровирусите представляват род на семейство Picornaviridae. От човека са изолирани около 70 серотипа. Нормално те се размножават в лигавицата на гастроинтестиналния тракт, където инфекцията може да бъде субклинична или да протече като лека инфекция. В част от случаите, обаче, вирусът се разпространява до различни органи, където предизвиква тежко заболяване, типично за различните ентеровирусни серотипове. Човешките ентеровируси включват полиовирусите, коксакивирусите, ECHO-вирусите и ентеровируси (тип 68-71).  
 
Свойства на ентеровирусите  
?   Вирусът е икосахедрална симетрия, необвит, геномът се състои от едноверижна РНК;  
?   Вирионът е около 27 ηм в диаметър;  
?   Стабилни са на кисело рН и са резистентни на липидни разтворители, тъй като нямат липидна обвивка;  
?   Капсидът се състои от около 60 копия на всеки един от 4-те протеина: VP1, VP2, VP3, VP4. VP1 се разполага по върховете, VP2 и VP3 формират външната повърхност, а VP4 e вътрешен за капсида протеин;  
?   Известни са поне 72 серотипа ентеровируси;  
?   Вирус-неутрализиращите епитопи са основно във VP1, но могат да покриват VP2 и/или VP3[13,18].  
 
Класификация  
Ентеровирусите се класифицират на базата на неутрализиращи реакции и притежават широк кръг от биологични и патогенни свойства, които често са характерни за индивидуалните серотипове. Вирусите се разделят на 5 групи: polio, Coxackie A, Coxackie B, ЕCHO и нови ентеровирусни типове (Табл. 1).  
 

Група вирус

Типове

Маймунски бъбреци

Човещки клетъчни култури

Патология в новородени мишки

Главни заболявания, с които се асоциират

Poliovirus

3 типа
(1-3)

 

+

 

+

 

-

Паралитичен полиомиелит, асептичен менингит, фебрилна болест

Coxackie 
group A

23 типа
(А1-22, А24)

 

-or E

 

- or E

 

+

Фебрилно заболяване, конюнктивит, hand, foot and mouth disease

Coxackie group B

6 типа
(В1-В6)

 

+

 

+

 

+

Асептичен менингит, тежка неонатална болест, миопоерикардит, бронхолмска болест, енцефалит, фебрилна болест

Echovirus

31 типа
(1-9, 11-27)

 

+

 

Е

 

-

Асептичен менингит, обрив, фебрилна болест, конюнктиивт, тежко генерализирано неонатално заболяване

Еnterovirus

4 типа
(68-71)

 

+

 

+

 

-

Полио-подобно заболяване, асептичен менингит, hand, foot and mouth (E 71), епидемичен конюнктивит (Е70)

 
 
Ентеровирусите навлизат в тялото през храносмилателния тракт и следва вирусна репликация в покриващите го клетки, която може да се съпровожда или предшества от орофарингеална репликация. При някои от ентеровирусите след вирусната репликация следва засягане на таргетни органи: гръбначен мозък, главен мозък, менинги, миокард, кожа. Инкубационният период е от 2-40 дни. Възможно е ентеровирусите да се пренесат по въздушно-капков път, въпреки, че не е ясно колко вида и кои точно могат да бъдат пренасяни така. Ентеровирусите по всяка вероятност могат да се пренасят по същия път като вирусите, причиняващи обикновената настинка ? при контакт на ръцете със секрети и последваща инокулация в устата, носа, очите[12]. Ентеровирусните инфекции рядко се асоциират с консумация на контаминирана храна или вода. Тук ще разгледаме по-подробно коксаки и еховирусите .  
 
Коксакивирусите се отличават от другите ентеровируси по тяхната патогенност за новородени мишлета, отколкото за възрастни мишки. Разделят се на две групи ? А и B, всяка от които има типово специфичен антиген. Първите еховируси (enteric, cytopathic, human, orphan viruses) са случайно изолирани от човешки фецес при епидемиологични проучвания на полиовирусите. Те предизвикват цитопатичен ефект в клетъчни култури, но не предизвикват съществени промени в новородени мишки. От 32-та известни в момента еховируса 10 показват хемаглутинационна активност с човешките О-групови еритроцити и хемаглутининът се предполага, че е интегрална част от вирусната им частица. Поне 14 от известните еховируси предизвикват заболяване при интрацеребрално или интраспинално инокулиране у маймуните Rhesus и Cynamogolus.  
 
Входната врата на инфекцията при коксаки и еховирусите, както вече видяхме, е устата, въпреки че някои могат да заразяват и по въздушно-капков път. Те могат да бъдат изолирани от фаринкса и фецеса рано в хода на инфекцията и вирусът може да се изолира до няколко седмици след възстановяването. Инкубационният период варира в границите на 2-7 дни и може да се последва от една или няколко различни манифестации на заболяването. Възстановяването от инфекция води до развитие на доживотен имунитет.  
 
Епидемиологичната характеристика варира в зависимост от географския район и климат, но заболеваемостта е най-висока през летните и есенни месеци в зоните с умерен климат, докато в зоните с тропичен климат инфекциите се срещат с еднаква честота през цялата година.  
 
Клинични манифестации  
Коксакивирусите предизвикват широк кръг от заболявания като един и същ вирус може да предизвика различни заболявания. Някои от заболяванията се причиняват основно от вируси от група А (херпангината, везикулозен стоматит, докато други от група В (плевродиния, миокардит на новороденото). Болшинството от синдромите може да се предизвиква от вируси от двете групи (Табл. 2).  
 

 

Клиничен синдром

 

Група

 

Предоминиращи видове

1. Асептичен менингит

А
В

2, 4-7, 9 ,10, 12, 16
всички

2. Паралитична болест (полиомиелитоподобна форма)

А
В

4, 7, 9
3, 5

3. Херпангина

А

1-6, 8-10, 16, 21, 22

4. Везикулозен стоматит  с кожни прояви

А

16 ( рядко 4,5,9,10)

5. Летен грип, екзантем

А
В

2, 4, 9 ,16
4

6. Остри инфекции на ГДП

А
В

2, 10, 21, 24
2 - 5

7. Епидемична плевродиния

А
В

Много рядко
1 - 5

8. Миокардит на новороденото

В

2 - 5

9. Миокардит при децата

В

2 - 5

10. Перикардит

В

1 - 5

11. Недиферинцирана фебрилна болест

всички

всички

 
 
Заболявания, асоциирани с еховируси:  
1.
   Асептичен менингит;  
2.   Енцефалит;  
3.   Парализа;  
4.   Обрив, треска;  
5.   Остри инфекции на ГДП;  
6.   Ентерит;  
7.   Плевродиния;  
8.   Миокардит;  
9.   Неонатални инфекции.  
 
Обобщено клиничните синдроми, асоциирани с ентеровируси, са показани на Табл. 3.  
 
 

Синдром

Polio

Cox A

Cox B

Echo

Паралитична болест

+

+

+

+

Менингит - енцефалит

+

+

+

+

Кардит

+

+

+

+

Неонатално заболяване

-

-

+

+

Плевродиния

-

-

+

+

Херпангина

-

+

-

-

Обривно заболяване

-

+

+

+

Респираторни инфекции

+

+

+

+

Недиференцирана треска

+

+

+

+

Диабет/панкреатит

-

-

+

-

Заболявания при имунокомпрометирани

+

+

-

+

 
 
Нека накратко разгледаме основните нозологични единици.  
Асептичният менингит е синдром, характеризиращ се с признаци и симптоми на менингорадикулярно дразнене и плеоцитоза в ликвора при отсъствие на бактерии и гъби. Най-често асептичният менингит се предизвиква от вируси, от тях коксакивирусите и ентеровирусите заедно причиняват над 90% от случаите[3,13]. Коксакивирусният менингит се среща най-често при деца под 5 години, по-рядко 5-14 години и при млади хора. Имат подчертана пролетно-лятна сезонност. За разлика от поливирусите тук той в почти всички случаи завършва с пълно оздравяване. Заболяването започва с продромален период с повишение на температурата, отпадналост, инфекция на ГДП. В последствие се развиват класическите признаци на менингита ? треска, вратна ригидност, фотофобия, главоболие, мозъчноедемни прояви. При прегледа се установяват положителни симптоми на менингорадикулярното дразнене. Асептичен менингит причиняват всички коксакивируси от групи А и В и много еховируси. Ентеровирус 71 понякога се асоциира с менингит и тежко засягане на ЦНС, което включва полио-подобни парализи[6].  
 
Някои коксаки и еховируси могат да доведат до паралитична болест, приличаща много на полиомиелита[5,13]. Обикновено е много по-лека от него, като парезите и парализите не са перманентни. Понякога, обаче, може да се наблюдава тежко протичане със спинални и булбарни парализи със засягане на ядрата на черепномозъчните нерви ? нарушение в зрението и гълтането, засягане на дихателния център с последващо нарушение на дишането, нарушение в сърдечната дейност, кома, гърчове понякога с летален изход.  
 
Енцефалитът (генерализиран или фокален) може да бъде асоцииран с асептичен менингит или да е с минимално менингеално засягане. Най-често се засягат деца и млади хора. В повечето случаи завършва с пълно оздравяване, но понякога може да се наблюдава остатъчна неврологична симптоматика или засягане на хипоталамо-хипофизно- надбъбречната ос с ендокринни нарушения. Ликворната находка е подобна на тази при асептичните менингити. Пациенти с хипогамаглобулинемия могат да развият персистиращи инфекции с хронично менингорадикулярно дразнене или енцефалит, а понякога и дерматомиозитоподобен синдром[11]. При тези пациенти смъртността е висока и i.v. приложение на имуноглобулини не е показало някакъв особен ефект.  
 
Херпангината се причинява от група А коксакивируси. Основно засяга децата на 2-10 години и се характеризира с треска, зачервено гърло, болки при преглъщане и често се съчетава с повръщане и абдоминални симптоми. Появяват се малки везикулки по небните дъги, твърдото небце, увулата, тонзилите. Обикновено се наблюдава оздравяване без последствия.  
 
Везикулозният стоматит с кожни прояви обикновено се предизвиква от група А коксакивируси, но в някои взривове са изолирани група В вируси. Наблюдава се улцеративен екзантем по букалната мукоза, който се последва от болезнени везикулозни лезии по ръцете и краката. По-рядко могат да се наблюдават и по гениталиите. Чести са семейните взривове.  
 
Ентеровирусният екзантем протича под формата на спорадични взривове или ограничени епидемични взривове при деца до 10-годишна възраст и млади хора, най-често през пролетта и лятото. Най-честият причинител е еховирус тип 9. Стартира остро с повишаване на температурата, главоболие, гадене, повръщане, диария. Впоследствие по кожата на лицето, тялото, крайниците се появява макулозен или макуло-папуозен скарлатиниформен, рубелиформен и по-рядко хеморагичен или везикулозен обрив. По лигавицата на мекото небце могат да се появят везикули, които да преминат в афти. Обикновено завършва с пълно оздравяване[4].  
 
Респираторни инфекции. Някои ентеровируси предизвиквт леки инфекции на горните дихателни пътища, вкл. ринит, особено през лятото и есента. Изолирани са коксакивируси от двете групи и някои еховируси. Coxackie 21 е изолиран при случаи на фарингит у новобранци. Тези вируси предизвикват и взривове при малки деца, при които възникват пневмония и бронхиолит[7].  
 
Eпидемична плевродина (Бронхолмска болест). Предизвиква се основно от група А коксакивируси, но понякога участват група В коксакивируси и еховирусите. Протича под формата на семейни взривове, но са описвани и по-обширни епидемии. Стартира внезапно с треска и гръдна болка, поради въвличането на интеркосталните мускули. Може да се появи и абдоминална болка поради засягането на коремните мускули, която да имитира остър хирургичен корем[2].  
 
Миоперикардит. Главният причинител са коксаки В вирусите. Клиничното протичане на миоперикардита е различно. При децата заболяването протича остро и много тежко с друга обща патология[8,18]. При възрастни протича леко и може да добие субклиничен или хроничен ход с резултат други усложнения и трайни последствия. Има доказателства, че вирусът може да персистира след първоначална инфекция и да доведе до кардиомиопатия[17]. Други ентеровируси, включително коксаки А и полиовирусите също понякога са асоциирани с миокардита.  
 
Диагнозата на ентеровирус ? асоциирания миокардит се базира на лабораторни изследвания. Могат да се използват вирусна изолация и серологични изследвания. При новородени заболяването стартира остро, протича много тежко и често завършва фатално в резултат на левокамерна декомпенсация и дилатация. Ендокардът и клапите не се въвличат. При възрастни миокардитът е с по-леко протичане, протрахиран ход и много рядко завършва фатално. След инфекция с коксаки В вирус и начални симптоми на инфекция на горните дихателни пътища или гастроинтестиналния тракт, след 7-10 дни следва клиничната картина на перикардит или прогресираща сърдечна слабост. Някои пациенти нямат клинични симптоми, но имат ЕКГ промени с придружаващи треска, главоболие, миалгия. Най-честият симптом на острия миокардит е гръдната болка. Могат да са налице аритмии, тахикардия, сърдечни шумове, кардиомегалия, сърдечна слабост. Евентуално при възрастни може да се развие системна инфекция вкл. менингит, хепатит, лимфаденопатия, спленомегалия.  
 
Неонатални инфекции. Някои коксаки В вируси и еховируси могат да предизвикат тежки и често фатални инфекции при новородените. Въпреки че са описвани единични случаи на интраутеринна смърт като резултат на майчина ентеровирусна инфекция, няма доказана асоциация с конгенитални аномалии. Вирусът може да бъде пренесен трансплацентарно в късната бременност с развитие на сърдечна недостатъчност след раждането от тежък миокардит или менингоенцефалит. По-често е пренасянето по време на раждането или постнатално от майката или други заразени деца в болницата. Някои заразени новородени могат да бъдат асимптоматични, други ? да развият болест в рамките на 3-7-ми ден от раждането, която може да варира от леко фебрилно заболяване до тежка мултисистемна болест с полиорганно засягане: миокардит, пневмония, менингоенцефалит, тежък хепатит със жълтеница и профузни хеморагии. Коксаки вирусът се изолира от фецес, главен мозък, гръбначен мозък, миокард. Важно е да се търси ранна диагноза, за да се предпазят другите деца. При взривове с участието на ECHO 11 въвеждането на човешки имуноглобулин с високи концентрации на антитела към този вирус може да предпази възприемчивите индивиди или поне да облекчи хода на инфекцията.  
 
Конюнктивит. Някои ентеровируси са асоциирани с конюнктивит. Коксаки А24, В2, ECHO 7 и 11 и ентеровирус 70 са изолирани от конюнктивата при спорадични случаи. От 1970 г. са описвани големи епидемии от хеморагичен конюнктивит в Африка, Америка и Далечният Изток. Болшинството от тях са причинени от Ентеровирус 70. Заболяването обикновено се локализира в окото като възникват характерните субконюнктивални хеморагии, които могат да варират от петехиални до големи петна, може да възникне и транзиторен кератит. Ентеровирус 70 се изолира трудно и за диагнозата са необходими серологични изследвания. В някои случаи са описвани и неврологични усложнения по типа на полио ? подобни парализи. Това възниква с честота 1:10 000 пациента. Неврологичните усложнения възникват 2 или повече седмици след началото на конюнктивита[9].  
 
Диабет и панкреатит. Коксаки В вирусите предизвикват диабет и панкреатит при мишки. Съществуват някои предположения, че коксаки В вирусите, в частност коксаки В 4 може би играят роля в патогенезата на ювенилния инсулинозависим захарен диабет. Постмортем проучвания при пациенти, починали от кетоацидоза на базата на сероепидемиологични данни са навели на мисълта за възможното участие на коксакивирусите. Около 30% от децата с ИЗЗД имат антитела срещу коксаки В в сравнение с 5-8% при контроли. Възможно е съучастието на други фактори (16).  
 
Диагноза  
Базира се на:  
 
1.   Вирусна изолация от фекални проби. Вирусната екскреция е често интермитентна и трябва да се вземат повече от една проба в интервал 24-48 часа. Фекалната екскреция започва от около няколко дена след началото на инфекцията и продължава седмици, особено при полио и коксакивирусите понякога до месец при еховирусите. Изолацията също така е възможна от фаринкса през острата фаза особено при случаи с респираторно въвличане ? 5 дни преди и 5 дни след началото на симптомите. Ликворни култури трябва да се приготвят в случаи с асептичен менингит. Изолацията на ентеровирусите от нормално стерилни човешки течности е от много по-голяма важност отколкото от фецеса или фаринкса. Екскрецията на ентеровируси е честа при задрави деца, особено след имунизация с полиомиелитна ваксина. Евентуално ентеровирусите могат да се изолират от везикалната течност, урината и конюнктивалната течност. Изолацията на ентеровирусите се извършва върху клетъчни култури от маймунски бъбреци и фибробласти от човешки ембриони. Върху тези култури всички ентеровируси проявяват сходен цитопатичен ефект. Типът на изолирания вирус се определя чрез вируснеутралиращи тестове[14,15]. Някои ентеровируси, особено група А не се откриват лесно в клетъчни култури. Ако се предполага инфекция с група А коксакивируси пробите трябва да се инокулират интрацеребрално, интраперитонеално или субкутанно на новорорени мишки. RD клетъчните линии, получени от човешки рабдомиосарком са добра среда за репликация на много коксакивируси от група А[10]. Идентификацията на ентеровируса нормално се извършва с типовоспецифични серуми. Молекулярните методи обаче все повече се използват за идентификация.  
2.   Серологични техники. Неутрализационните тестове са може би най-добрите съществуващи диагностични тестове. Те са трудомки и изискват поне 3 дни преди да са налице някакви резултати. Титрите на антителата се сравняват в двойни проби, първата взета 5 дни след появата на симптомите и втората няколко дена по-късно. За инфекция говори значително покачване в титъра на антителата. Наскоро са създадени техники за улавяне на IgM антителата за различни коксаки А и В и ECHO ? вирусни сеотипове. Съществува, обаче крос-реактивност между IgM отговорите на различните ентровируси и други пикорнавируси, вкл. хепатит А. Ентеровирусните IgM персистират обикновено 8-12 седмици.  
3.   Директна изолация на ентеровирусния геном. PCR методите добиват все по-голямо значение за откриване и идентификация на ентеровирусите. Те са особено полезни при предполагаем асептичен менингит, когато се използва ликвор[1].  
 
Предпазване  
Не съществува ваксина срещу коксаки- и еховирусите. Множеството антигенни типове и обикновено лекият ход на инфекцията правят създаването на ваксина базсмислено. Единствените ефективни мерки за борбата срещу тях са високите стандарти на лична и обществена хигиена. Карантинирането не е ефективно поради високата честота на инапарентни инфекции.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Abraham R, Chonmaitree T, McCombs J, et al. Rapid detection of poliovirus by reverse transcription and polymerase chain amplification: Application for differentiation between poliovirus and non-poliovirus enteroviruses. J Clin Microbiol. 1993; 31:395.  
2. Bell EJ, Grist NR. ECHO viruses, carditis, and acute pleurodynia. Am Heart J. 1971; 82:133.  
3. Berlin LE, Rorabaugh ML, Heldrich F, et al. Aseptic meningitis in infants less than two years of age: Diagnosis and etiology. J Infect Dis. 1993; 168:888.  
4. Cherry JD, Lerner AM, Klein JO, et al. Coxsackie B5 infections with exanthems. Pediatrics. 1963; 31:455.  
5. Grist NR, Bell EJ. Enteroviral etiology of the paralytic poliomyelitis syndrome. Arch Environ Health. 1970;21:382.  
6. Hagiwara A, Yoneyama T, Takami S, et al. Genetic and phenotypic characteristics of enterovirus 71 isolates from patients with encephalitis and with hand, foot, and mouth disease. Arch Virol. 1984; 79:273.  
7. Jackson GG, Muldoon RL. Viruses causing common respiratory infections in man. II. Enteroviruses and paramyxoviruses. J Infect Dis. 1973; 128:387.  
8. Kaplan MH, Klein SW, McPhee J, et al. Group B coxsackievirus infections in infants younger than three months of age: A serious childhood illness. Rev Infect Dis. 1983; 5:1019.  
9. Kono R. Apollo 11 disease or acute hemorrhagic conjunctivitis: A pandemic of a new enterovirus infection of the eyes. Am J Epidemiol. 1975; 101:383.  
10. Lipson SM, Walderman R, Costello P, et al. Sensitivity of rhabdomyosarcoma and guinea pig embryo cell cultures to field isolates of difficult-to-cultivate group A coxsackieviruses. J Clin Microbiol. 1986;26:1298.  
11. McKinney RE, Katz SL, Wilfert CM. Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients. Rev Infect Dis. 1987; 9:334.  
12. Melnick JL: Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses. Fields Virology 1996; 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven: 655-712.  
13. Modlin JF: Coxackieviruses,echoviruses and newer enteroviruses. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York: Churchill Livingstone; 2005.  
14. Romero J, Putnak JR, Wimmer E. Use of poliovirus proteins VP3 and 2C as group antigens for the detection of enterovirus infections by indirect immunofluorescence. Pediatr Res. 1986; 20:319.  
15. Sawyer MH: Enterovirus infections: diagnosis and treatment. Pediatr Infect Dis J 1999 Dec; 18(12): 1033-9; quiz 1040.  
16. Skarsvik S, Puranen J, Honkanen J: Decreased in vitro type 1 immune response against coxsackie virus B4 in children with type 1 diabetes. Diabetes 2006 Apr; 55(4): 996-1003.  
17. Smith WG. Adult heart disease due to the Coxsackie virus group B. Br Heart J. 1966;28:204.  
18. Zaoutis T, Klein JD: Enterovirus infections. Pediatr Rev 1998 Jun; 19(6): 183-91.