Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2007

Фармакологични агонисти на PPARs - фибрати и глитазони

виж като PDF
Текст A
доц. д-р К. Икономова



PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) са транскрипционни фактори, принадлежащи към супeрфамилията на нуклеарните рецептори. Като техни естествени лиганди и активатори са описани свободните мастни киселини и ейкозаноидите - левкотриени и простагландини, както и фармакологични агенти - фибрати и глитазони[12,13].  
 
При активирането си PPARs се свързват със съответни структурни елементи в ДНК, като по този начин се повлиява синтезата на множество ензими и фактори, свързани с липидния метаболизъм, глюкозната хомеостаза, контрола на клетъчната пролиферация и диференциация, възпалението и имунния отговор[8].  
Описани са три вида PPARs - PPARα, PPARγ и PPARδ, като всеки има съответно тъканно разпределение.  
 

PPARα

PPARγ

PPARδ

Разпределение

Чер дроб
Кафявата мастна тъкан
Бъбреци
Доуденум
Скел. мускули
Сърце

В кафявата и бяла мастна тъкан

Черва

Ретина

Имунна система

Мозък

Дебело черво

Макрофаги

При активирането на PPARα, PPARγ се модулират процеси, свързани с метаболизма и диференциацията на мастната тъкан, инсулиновата чувствителност и резистентност, затлъстяването. Антиимфламаторните и васкуларни ефекти на PPARα и PPARγ се свързват с увеличена синтеза на цитокини, адхезионни молекули и ензими. PPARγ модулира пролиферация, диференциация и апоптоза в различни клетъчни типове. Тези им свойства са от особено значение за регулацията на имунната функция и процесите на туморогенеза[2,3,6].  
PPARδ се свързва с туморния растеж и по-специално с манифестирането на рака на дебелото черво[15]. Освен това се дискутира ролята им по отношение на фертилитета - имплантацията на ембриона и образуването на плацента. Проучва се ролята на PPARδ и в процеса на атерогенеза[7]. В макрофагите PPARδ се определят като VLDL-сензори и се свързват липидното натрупване и трансформиране на макрофагите в пенести клетки[1].  
 
 
Фармакологични агонисти на PPARs ? фибрати (PPARα) и глитазони (PPARγ)  
Фибрати  
 
Ефект върху липидите
 
Фибратите контролират експресията на гени свързани с метаболизма на HDL-холестерола и обратния му транспорт. PPARα стимулират транскрипицията на:  
Апо А1 и А2 - главните липопротеини в структурата на HDL-холестерола.  
АВС-А1(ATP binding сassete transporter A1) - транспортен протеин включен в обратния транспорт на холестерола от клетката към HDL частиците.  
SR-B1/CLA1 ? мембранен протеин представляващ HDL-рецептор.  
Така повишената експресия на транспортни протеини и рецептори увеличават холестероловия ефлукс от периферните клетки и поемането му от черния дроб[9,18].  
Установено е, че агонистите на PPARα намаляват триглицеридите във VLDL частиците и силно атерогенните малките плътни LDL частици[19].  
 
Противовъзпалителни ефекти  
При пациенти лекувани с фибрати се отчита намаление във инфламаторните маркери - CRP, TNF-α, INF-γ. Установено е, че фибратите инхибират циклооксигеназа-2 и IL-6 и индуцират IL-1 секреция от гладкомускулните клетки. В моноцитите фибратите редуцират експресията на IL-2 и TNF-α[14].  
 
Ефект върху тромбозата и фибринолизата  
Фибратите способстват за редуциране на тромботичния процес. Те намаляват тромбоцитната агрегация, инхибират експресията на активиращия тромбоцитен рецептор и тъканния фактор на човешки моноцити и макрофаги[17]. Установено е, че фибратите намаляват и нивото на фибриногена и PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1)[16].  
 
Сърдечно-съдови заболявания ? епидемиологични изследвания  
В Helsiki Heart Study u VAHIT study е установено, че лечението с фибрати намалява сърдечно-съдовите заболявания съответно с 34% и 22%. Фибратите подобряват липидния профил, имат благоприятен ефект върху ендотела, намаляват възпалението и тромбозата и подпомагат фибринолизата[19].  
 
Глитазони  
Ефект върху глюкозния метаболизъм
 
 
Лечението с глитазоните значително подобрява инсулиновата чувствителност при диабет тип 2. Установено е, че медикаментите сигнификантно намаляват нивото на кръвната захар и гликирания хемоглобин[10].  
 
Ефект върху липидния метаболизъм  
Препаратите от групата на глитазоните проявяват силен липидопонижаващ ефект. Те намаляват нивото на свободните мастни киселини, триглицеридите, общия и LDL-холестерол, малките плътни LDL-частици, а покачват плазмената концентрация на HDL-холестерола[4,5,17].  
 
Васкуларни ефекти  
Глитазоните имат способността да намаляват експресията на адхезионните молекули ? Е селектини, VACAM-1. Освен това те намаляват моноцитния хемотаксис чрез редукция в експресията на моноцитно-хемоатрактантния протеин МСР-1. Установено е, че медикаментите от тази група инхибират пролиферацията и миграцията на гладко-мускулни клетки в съдовата стена. Глитазоните намаляват продукцията на матриксни металопротеинази - специално ММР-9, ензим свързан с руптурата на атеросклеротичната плака. Установено е, че медикаментите намаляват продукцията на вазоконстриктора ендотелин-1[19].  
 
Противовъзпалителни ефекти  
Глитазоните намаляват продукцията на инфламаторни цитокини - TNF-α, IL-6, IL-1. Препаратите от тази група намаляват продукцията на TNF-α от ендотела, дължаща се на окислените LDL частици[11]. Трябва да се отбележи, че в сравнение с фибратите глитазоните, показват по-слаби антиинфламаторни ефекти.  
 
Сърдечно-съдови заболявания  
При лечение на пациенти с диабет тип 2 с пиоглитазон е установено редукция на дебелината на стената на каротидната артерия. В момента са в ход две големи проспективни проучвания - едно с пиоглитазон PROactive study и друго с росиглитазон RECORD study. Те ще определят ролята на PPARα агонистите в редукцията на сърдечно-съдовите усложнения при диабет тип 2 и атеросклероза[7].  
 

Ефект на PPARα и PPARγ агонисти

Рискови фактори за диабет, метаболитен синдром, атеросклероза

PPARγ - ¯ хипергликемия

Хиперглигемия

PPAR α - ­HDL-хол, ¯триглицериди, ¯LDL-хол, ¯малки, плътни LDL частици.
PPARγ - ­HDL-хол, ¯триглицериди, ¯LDL-хол, ¯малки, плътни LDL частици.

Дислипидемия

PPAR α - ¯CRP ¯ възпал. цитокини
PPARγ - ¯ възпал. цитокини

Възпаление

PPAR α - ¯фибриноген - ¯тромбоза
¯PAI-1 - фибринолиза

Тромбоза
и фибринолиза

PPARα - ¯Ендотелин 1
PPARγ - ¯Ендотелин 1

Ендотелна дисфункция

PPARγ - ¯адхезионни молекули, ¯хемотаксис на макрофаги,¯матриксни металопротеинази

Съдова стена
Руптура на плаката

Поради множеството благоприятни ефекти на двете групи медикаменти - фибрати и глитазони се дискутира комбинираното им приложение при диабет тип 2 и метаболитен синдром, както за профилактика на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртонст. Очаква се след завършването на големите проучвания - FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), PROactive и RECORD - да бъдат представени допълнителни доказателства за благоприятните ефекти на тези медикаменти.  
 
 
 
КНИГОПИС:

1. Chawla A, Lee CH. Et al. PPAR is a VLDL sensor in macrophages. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100, 1268-1273.  
2. Clark RB, Bishop-Bailey D. et al. The nuclear receptor PPAR and immunoregulation. J Immunol. 2000,164, 1364 ?1370.  
3. Cock TA, Houten SM, Auwerx. Peroxisome proliferator-activated receptor : too much of a good thing causes harm. EMBO reports, 2004, 5, 2, 142-147.  
4. Collins AR, Meehan WP. Et al. Troglitazone inhibits formation of early atherosclerotic lesions in diabetic and non-diabetic LDL ? receptor deficient mice. Ateroscler Thromb Vasc Biol. 2001, 21, 365-371.  
5. Chen Z, Ishubashy S. et al. Troglitazone inhibits atherosclerosis in Apo E deficient mice: pleotropic effects on CD36 expression and HDL. Ateroscler Thromb vasc Biol. 2001, 21, 372-377.  
6. Delerive P, Fruchart JC. et al. Peroxisome proliferator-activated receptors in inflammation control. J Endocr, 2001, 169, 453-459.  
7. Duval C, Chinetti G. et al. The role of PPARs in atherosclerosis. Trends Mol Med, 2002, 8(9), 422-430.  
8. Fruchart JC, Duries P. et al. RRARs regulate gene governing lipoproteim metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis. Curr. Opin Lipidol. 1999, 10, 245-257.  
9. Fruchart JC. PPAR activation and HDL metabolism. Am J Cardiol. 2001, 88, 24-29.  
10. Ioozzo D, Hallsten K. et al. Effects of Metformin and Rosiglitazone monotherapy on insulin-mediated hepatic glucose uptake and their relation to visceral fat in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, 2069-2074.  
11. Jiang C, Ting AT. et al. PPAR- agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature, 1998, 391-82-86.  
12. Kersten S, Desverge B. et al. Role of PPARs in health and disease. Nature, 2000, 405, 421-424.  
13. Lee CH, Olson P and Evens R. Lipid metabolism, metabolic diseases and PPARs. Endocrinology, 2003, 144,6, 2201-2207.  
14. Madej A, Ocopein B. et al. Effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients with atherosclerosis and hiperlipoproteinemia. Int J Clin Pharmacol Ther, 1998, 36, 345-349.  
15. Mueller E. Smith M. et al. Effects of ligand activation of PPAR in human cancer. PANS, 2000, 97, 10990-10995.  
16. Okopein B, Cwalina L. et al. Effect of fibrates on plasma prothrombotic activity in patients with dyslipidemia. Int J Clin Pharmacol Ther, 2001, 39, 551-557.  
17. Ovalle B, Bell D. et al. Different effects of thiazolidinediones in LDL subfractions. Diabetes, 2001, 51, 457-463.  
18. Staels B, Dallongeville I. Et al. Mechanisms of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation, 1998, 98, 2088-2093.  
19. Verges B. Clinical interest of PPARs ligands. Particular benefit in type 2 diabetes and metabolic syndrome. Diabetes Metab. 2004, 20, 7-12.