Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2008

Проаритмия при антиаритмиците.
Проаритмични ефекти при натриевите блокери

виж като PDF
Текст A
Д-р Димитър Марков



Медикаментозно-индуцираните сърдечни аритмии (проаритмии) са важен медицински проблем. Проаритмични събития се срещат при 5-10% от пациентите, лекувани с блокери на натриевите канали. Поведението към тези аритмии се състои в познаване на елекрофизиологичните механизми, възможната им поява и адекватния терапевтичен подход.  
     
Принципи на блокадата на натриевите канали  
Въпреки че много антиаритмични медикаменти блокират натриевите канали, техните клинични електрофизиологични ефекти се различават. Главният фактор, определящ различията е степента на отделяне от натриевите канали. По време на всеки потенциал на действие, медикаментите се свързват с канала, а в диастолния период се отделят. Ако дисоциацията се извърши бързо (t<1 сек.), каналите няма да се блокират по време на следващия потенциал на действие (Фиг. 1). По този начин здрава натриева блокада можа да се осъществи с бързо дисоцииращи медикаменти като: Лидокаин - на високи честоти (къса диастола) или в условия на забавена дисоциация - както при исхемия. От друга страна, при Флекаинид, дисоциацията е толкова бавна, че трайна блокада се получава винаги при бавни честоти. При увеличаване на натриевата блокада (с Лидокаин при високи и с Флекаинид при ниски честоти) най-важният електрофизиологичен ефект е забавеното провеждане, изразено на ЕКГ чрез разширяване на QRS-комплекса.  
 
 
 
Фиг. 1. Честотно зависима натриева блокада. Серия от потенциали на действие, заедно с натриева блокада (под тях).  
 
По време на потенциала на действие каналите имат три състояния:  
- Отворен;  
- Инактивиран;  
- В покой.  
Roden DM, Echt, DS, Murray KT, Lee JT. Clinical pharmacology of antiarrhythmic agents. In: Josephson ME, ed. Sudden Cardiac Death. Blackwell Scientific, 1993:163?210.  
 
Ефектът на повечето Na-блокери се свързва с отварянето и/или инактивирането на каналите. По тази причина блокадата се увеличава по време на потенциала на действие и намалява по време на диастола (в покой). Ако степента на дисоциацията на медикамента от канала намалее, блокадата се увеличава (2. Бавно възстановяване), феномен, наблюдаван при Флекаинид и Лидокаин по време на исхемия. При бърза дисоциация на Na-блокер (като при Лидокаин), блокадата се появява при повишаване на честотата (3. Тахикардия).  
 
Проаритмични ефекти на блокерите на натриевите канали  
Елекрофизиологичните механизми на медикаментозно-индуцираните сърдечни аритмии[1] са вероятно свързани с удължаването на реполаризацията, появата на ранни пост-деполаризациони потенциали, причиняващи ?torsades de pointes?[2], промяна в риентри циклите[3] всички водещи до появата или поддържане на камерни тахиаритмии.  
 
Проаритмичните събития се срещат при 5-10% от пациентите. Съществуват голям брой състояния, предразполагащи към проаритмия.  
   - Сърдечната недостатъчност увеличава проаритмичния риск.  
   - Пациентите с предсърдно мъждене, лекувани с антиаритмици, имат 4.7 релативен риск за сърдечна смърт, ако имат история за сърдечна недостатъчност, в сравнение с 3.7 релативен риск от аритмична смърт при нелекувани пациенти.  
   - Пациентите без история за сърдечна недостатъчност нямат повишен риск от сърдечна смърт по време на антиаритмично лечение[4].  
   - Намалената левокамерна функция, лечението с дигиталис и диуретици, и предварителното лечение на удължен Q-T интервал, характеризира пациентите, които могат да развият медикаментозно-индуцирано камерно мъждене.  
Обикновено познатите проаритмични събития настъпват след няколко дневно лечение или промяна в дозата и се състои в появата на непрекъсната камерна тахикардия, синдром на удължения QT-интервал, ?torsades de pointes?.  
 
Терапията с блокери на натриевите канали се асоциира със супресията на непрекъснатите камерни тахикардии и пароксизмалното предсърдно мъждене. Удълженото провеждане, като резултат от лечението с Na-блокери при пациенти с познато предсърдно трептене или такива с първи пристъп на предсърдно трептене или чисто предсърдно мъждене, може да доведе понякога до изразено забавяне на фреквенцията, но не и спиране на предсърдно трептене. При достатъчно забавяне може да последва 1:1 AV провеждане (Фиг. 2). Това е така защото, медикаменти като propafenone блокират натриевите канали по-добре при висока, отколкото при ниска честота. Така камерните комплекси се разширяват и понякога могат да станат аберантни. По този начин появата на ритмична тахикардия с широки QRS, при такива пациенти, не е изненада. Най-често обаче, погрешно се поставя диагнозата: камерна тахикардия.  
 
 
Фиг. 2. Тахикардия с широки QRS; Предсърдно трептене с 1:1 AV провеждане.  
 
Удълженото провеждане на ниво камери обикновено води само до удължаване на QRS комплекса. Обаче, когато риентри цикълът се дължи на миокарден цикатрикс (след ОМИ), забавеното провеждане, причинено от Na-блокери и намаляване на фреквенцията, може да причини появата на камерни тахикардии. Подобна камерни тахикардии, понякога са много резистентни на кардиоверзио и могат да бъдат даже фатални. Някои проучвания при животни и хора показват, че натриев болус може да бъде ефективен в тези условия.  
 
Друг проаритмичен ефект на натриевите блокери е увеличаване на смъртността, наблюдавано в CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). Механизмите отговорни за това са все още неясни. Данните от изследвания при животни и от базата данни на CAST твърдо предполагат, че при наличието на натриева блокада, рекурентната миокардна исхемия може да нарастне, довеждайки до появата на фатални камерни аритмии, като камерно мъждене. Например премедикацията с натриеви блокери като: Априндин, при кучета, преди коронарна оклузия, увеличава появата на камерно мъждене. В CAST[5-7] еукаинид и флекаинид намаляват спонтанните камерни аритмии, за сметка на обща смъртност от 7.7% срещу 3.0% в групата с плацебо. Смъртността в групите е равно разпределена през целия период на лечение, което повдига въпроса относно друг механизъм на антиаритмичния отговор, появяващ се след началото на терапията. Късните проаритмични ефекти са вследствие на исхемия и хетерогенна медикаментозна концентрация. Наблюдава се забавяне на регионалното миокардно провеждане, което спомага за появата на риентри цикли. Морзицин също повишава смъртността, довело до приключване на CAST II.  
 
Мениджмънтът на тези вторични аритмии се състои в познаване на възможната им поява, спиране на виновния антиаритмичен медикамент и употребата на AV-блокери; Adenosin може да е от полза при определяне на диагнозата.  
 
Мониториране на плазмената концентрация на Na-блокери  
При някои медикаменти мониторирането на плазмената концентрация и поддържането й в терапевтични граници е от полза при намаляване риска от странични ефекти до минимум и за увеличаване на потенциалната полза от терапията, например при Лидокаина. За нещастие много странични ефекти при антиаритмичната терапия не се свързват непременно с високи плазмени нива на медикамента, а се наблюдават по-скоро при нормални нива. Такива са случаите с наличие на напреднали подлежащи заболявания или други предразполагащи фактори, като хипокалиемията. Елиминирането на някои натриеви блокери варира значително, а и участието в активните им метаболити допринася за техните клинични ефекти като при Пропафенон. При тези условия нивата на плазмената концентрация е невъзможно да се интерпретират. Тяхната полза е възможна в случаите на дозирането на медикаментите при променлива бъбречна и чернодробна функция и определяне комплайънса на пациента към терапията.  
 
Мнението на гайдлайните за поведение при токсичност свързана с лечението с блокери на натриевите канали:  
Клас I:
 
Препоръчва се спиране на виновния медикамент. Ниво на доказателства ?А?.  
Клас IIa:  
1. Спиране на лекарството, репрограмиране на пейсмейкъра или репозиция на електродите, при пациенти с висок праг на дефибрилация или пейсинг. Ниво на доказателства ?С?.  
2. При предсърдно трептене с 1:1 провеждане, спирането на медикамента е основателно. Ако лекарството трябва да бъде продължено, допълнителна блокада на AV-възела с Diltiazem, Verapamil, бета-блокер или аблация на предсърдното трептене, може да бъде ефективна. Ниво на доказателства ?С?.  
Клас IIb: Апликация на В-блокери и болус Na в случай, че тахикардията се ускорява или става трудна за кардиоверзио. Ниво на доказателства ?С?.  
 
Основни принципи при използването на антиаритмичните медикаменти  
 
Не се различават от тези прилагани при което да е друго лекарство, а именно:  
1.
Определяне ползата от терапията;  
2. Крайният ефект от лечението;  
3. Намаляване на риска (той да не надвишава очакваната полза);  
4. Определяне нуждата от терапия;  
5. Обсъждане на алтернативно лечение.  
 
Понеже рисковете при продължително антиаритмично лечение са относително високи, а ползите в повечето случаи се надценяват, е много важно да се придържаме плътно към тези принципи.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Falk H: Proarrhythmia in patients treated for atrial fibrillation or flutter. Ann. Int. Med. 117: 141, 1992.  
2. Ben-David, J., and Zipes, D. P.: Torsades de pointes and proarrhythmia. Lancet 341(8860): 1578, 1993.  
3. Fast V.G., Pertsov A.M.: Shift and termination of functional reentry in isolated ventricular preparations with quinidine-induced inhomogeneity in refractory period. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 3: 255, 1992.  
4. Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., et al.: Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J.A.C.C. 20: 527, 1992.  
5. Epstein A.E., Halstrom A.P., Rogers W.J., et al.: Mortality following ventricular arrhythmia suppression by encainide, flecainide and moricizine after myocardial infarction: The original design concept of the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). JAMA 270: 2451, 1993.  
6. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 327: 227, 1992.  
7. Anderson J.L., Platia E.V., Hallstrom A., et al.: Interaction of baseline characteristics with the hazard of encainide, flecainide and moricizine therapy in patients with myocardial infarction. A possible explanation for increased mortality in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Circulation 90: 2843, 1994.