Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2008

Профилактика и лечение на венозния тромбоемболизъм при хирургични пациенти

виж като PDF
Текст A
Р. Маджов, В. Божков, П. Арнаудов, П. Чернополски



Венозният тромбоемболизъм (ВТЕ) е обобщено название на взаимно етиопатогенетично свързани етапи на единен болестен процес - тромбоза на периферна вена, емболизация и тромбоза на клон на белодробната артерия (БА). ВТЕ е основен здравен проблем и едно от най-честите заболявания на кръвоносната система. Две трети от случаите с ВТЕ са пациенти с тромбоза на дълбоките вени, а около 20-25% са с БТЕ.  
 
Честотата на тромбоемболиите в САЩ е около 1.8-2.0 млн. пациенти, а в Европа е около 650-700 000 пациенти. Годишните разходи за лечение на ВТЕ в САЩ възлизат на над 3 млрд. USD, а в Европа - над 2.5 млрд. евро; т.е. ВТЕ е не само здравен, но се превръща и в сериозен социално-икономически проблем.  
 
Заболяването често е асимптомно, така че истинската му честота вероятно е по?голяма. Въпреки това, ВТЕ е третото по честота сърдечно-съдово заболяване след ИБС и инсулта и причинява значима болестност и смъртност. Един от всеки пет пациенти с ВТЕ умира в резултат на БТЕ (Heit JA. et al., 2002). Един от всеки пет пациенти претърпява нова ВТЕ в течение на следващите две години (Prandoni P. et al., 1996).  
 
Рисковите фактори за развитие на ВТЕ са много разнообразни. Свързани са основно с пациента (основни и съпътстващи заболявания) и вида на оперативната интервенция.  
 
Риск, свързан с пациента:  
?   Първостепенни фактори:  
- Предходен тромбоемболизъм, тромбофилия, риск при заболяване.  
?   Второстепенни фактори:  
- Възраст>60 години, затлъстяване, венозна недостатъчност, варикозни вени, постелен режим - над 4 дни, терапия с естрогени.  
 
Риск при заболяване:  
?   Първостепенни фактори:  
Парализа на крайник, периода след миокарден инфаркт.  
?   Второстепенни фактори:  
Декомпенсирана сърдечна недостатъчност, тежка дихателна недостатъчност, неоплазма в развитие, тежък сепсис, тежка дехидратация.  
Профилактиката и лечението на ВТЕ се извършва с НМХ и НФХ.  
 
Съществуват два механизма на действие на хепарините:  
?   Анти?Фактор Ха активност (антитромботична активност).  
?   Анти?Фактор ІІ а активност (инхибиране на тромбина).  
 
И двете действия зависят от молекулната маса и от дължината на веригите на техните молекули. Съществува референтен хепаринов стандарт, който с развитие на технологиите се променя и усъвършенствува с годините.  
 
Анти-фактор Ха (анти ? Ха) активността може да бъде дефинирана като:  
?   Анти - Ха активност U: Измерена спрямо първия Европейски хепаринов стандарт.  
?   Анти ? Ха активност I U: Измерена спрямо първия международен стандарт за НМ.  
?   Анти - Ха активност I U Pharm Eur: Измерена спрямо Pharm Eur LMWH-BRS Standart (1995).  
 
Сравнителна характеристика между НМХ и НФХ  
Нефракционираният хепарин може да се характеризира така: инхибира тромбина и фактор Ха в еднаква степен, неутрализира се от хепариназа, някои плазмени протеини и клетъчен активатор ІV, често наблюдавана тромбоцитопения. Проявява ниска бионаличност при подкожно приложение (30%), проявява слаба връзка доза?отговор, но повишава съдовата пропускливост и често предизвиква повишаване на чернодробните ензими.  
Нискомолекулният хепарин инхибира главно фактор Ха и в по-малка степен тромбина, неутрализира се от хепариназа и слабо от ендотелиалното свързване, рядко се наблюдава тромбоцитопения. Притежава висока бионаличност при подкожно приложение (90%). Връзката доза-отговор е изразена добре, но не повишава съдовата пропускливост и рядко предизвиква повишение на чернодробните ензими.  
 
Предпоставките за по-добър ефект на НМХ са:  
?   Anti Xa > Anti IIa активност;  
?   Инхибиране на по-ранна фаза в коагулационната каскада;  
?   Подобрена бионаличност и предсказуем антикоагулантен ефект;  
?   По-малка чувствителност към инхибиторния ефект към ТФ-4;  
?   По-малка склонност за активиране на тромбоцитите.  
 
Фармакологичните характеристики на различните НМХ са показани на Таблица 1.  
 
 
Табл. 1. Фармакологични характеристики на различните НМ.  

Търговска марка

Активна субстанция

Средна молекулна маса

Анти Ха активност

Анти ІІ а активност

Анти Х а/Анти ІІа

Clivarin

Reviparin natriun

3 900

160

30

>5

Clexane

Enoxaparin
natrium

4 200

110

30

3.7

Fraxiparine

Nadoparin calcium

4 500

85

24

3.6

Fragmin

Daltaparin

6 000

130

58

2.2

 
 
Предимства на НМХ спрямо НФХ:  
 
Предимства  
Висока бионаличност при ниска дозировка, предвидим антикоагулантен ефект, по-дълъг плазмен полуживот, нисък хеморагичен риск, липса на хепаринова резистентност, нисък риск от развитие на тромбоцитопения.  
 
Следствия  
Лесно дозиране, не се титрира, еднократно дневно приложение, не се налага лабораторен мониторинг, по-добра толерантност при дълго приложение, по-малко усложнения.  
 
Странични ефекти  
При свръхдозиране на НМХ настъпва хиперкоагулитет и в резултат на това се повишава рискът от кървене. Леко кървене и малки хематоми на мястото на инжектирането могат да се появят и при правилно дозиране на медикамента, но не изискват задължително прекратяване на терапията. Бавното интравенозно инжектиране на антидота протамин неутрализира веднага и изцяло анти?ІІа активност. Дозата на протамина трябва да бъде съобразена с тази на НМХ.  
Показанията за антитромботична профилактика се обуславят от степента на тромбоемболичния риск, съобразно който различаваме:  
   Пациенти с нисък риск:  
?   Неусложнена хирургия;  
?   Пациенти под 40 години;  
?   Липса на рискови фактори.  
 
   Пациенти с умерен риск:  
?   Обща хирургия при пациенти между 40?60 г. и липса на рискови фактори;  
?   Пациенти около 40 години, но с наличие на рискови фактори;  
?   Пациенти, приемащи контрацептивни препарати.  
 
   Пациенти с висок риск:  
?   Хирургия на малък таз или корем при неоплазми;  
?   Анамнеза за дълбока венозна тромбоза (ДВТ);  
?   Голяма ортопедична хирургия на долни крайници;  
?   Интервенции при пациенти с тежки, съчетани травми.  
 
Съществуват и допълнителни рискови фактори, сред които са: възраст над 40 години, наднормено тегло, неопластични заболявания, прекарани скоро други оперативни интервенции, имобилизиран пациент, тежки съчетани травми, катетеризация на централен венозен път, медикаменти: химиотерапия, контрацептиви, наличие на варикозни вени, клинична анамнеза за: ДВТ или БТЕ, ХОББ, дихателна недостатъчност, сърдечно-съдови заболявания.  
 
Честотата на ДВТ при хирургичните пациенти е:  
?   Приблизително 5% сред претърпелите херниопластика;  
?   15-30% при случаите на голяма коремна операция;  
?   50-75% при случаите на оперирани фрактури на шийката на бедрената кост;  
?   От 50% до 100% при травмите на гръбначния мозък.  
 
Терапевтичната дозировка на най-често изполваните у нас НМХ при БТЕ е:  
Nadroparin (Fraxiparine) ? 2x0.1 ml/10 kg s.c. Продължителност 10 дни;  
Fraxiparine Forte веднъж дневно x 0.1 ml/10 kg s.c. Продължителност 10 дни;  
Enoxaparin (Clexane) ? 2x1 mg/kg s.c. Продължителност 10 дни;  
Dalteparine (Fragmin) - 200 UI/кg, веднъж дневно (максимална дневна доза 18 000 UI).  
 
Табл. 2. Тромбопрофилактика на рискови групи при хирургични пациенти.  
 
Тромбопрофилактика на рискови групи при хирургични пациенти

Нисък риск

Профилактика

Малки операции <30 мин.,
<40 г. без рискови ф-ри

Ранно раздвижване

Умерен риск

 

Голяма операция <40 г.
без рф. операции на болни 40-60 г./с РФ

НМХ<3400 ІU/24
2 ч. преди и 4-6 ч. след за 6 дни CLEXANE 20mg; FRAXIPARINE ? 0.3 ml
НМФ 5000 ІU на 12 ч. (ст. 1а)

Висок риск

 

Големи коремни операции
или в малкия таз операции над 40 г.
или с РФ

НМХ³3400 u/24
12 ч. преди и 4-6 ч. след за >6 дни CLEXANE 40mg; FRAXIPARINE ? 0.4
ml
НМФ 5000 ІU на 8 ч.

 
 
В едно мултицентрично проучване на Bergqvist (1996) и Planès (1996), се изследват 505 пациенти, с цел профилактика на ВТЕ. Прилаганите от тях схеми на профилактика са: Clexane 40 mg x 8 дни срещу Clexane 40 mg x 28 дни.  
1. Начало на профилактиката: 10-14 ч. предоперативно.  
2.   Планова операция при онкологично заболяване.  
 
Крайни цели на студията:  
?   Първична ефективност:  
?   ДВТ (ултразвук и венография)  
?   БТЕ (скенер на бял дроб и ангиография)  
?   Вторична ефективност: смърт/БТЕ.  
?   Първична безопасност: кръвотечение.  
 
Според Bergqvist (1996) и Planès (1996), при проучвания проведени сред различни високорискови популации пациенти се наблюдава трайна редукция на честотата на ДВТ/БТЕ от повече с 50% с НМХ. Удължената профилактика с НМХ за 28 дни след онкологични операции снижава честотата на БТЕ с 60% в сравнение с НМХ, прилаган в продължение на 8 дни. НМХ намаляват с 50% тромбоемболичния риск при високорискови операции. При проучвания, проведени сред различни високорискови популации пациенти, се наблюдава трайна редукция на честотата на ДВТ/БТЕ с повече >50% с НМХ.  
 
Табл. 3. Препоръчителни дози за профилактика на ДВТ.  
 

НМХ

Генерично име

Състояние с нисък и умерен тромботичен риск

Състояние с висок тромботичен риск

Clivarin

Reviparin

1 432 IU/0.25ml. Еднократно дневно s.c.

3 436 IU/0.60 ml
еднократно дневно s.c.

Clexane

Enoxiparin

20 mg.
Еднократно дневно s.c.

40 mg еднократно
дневно s.c.

Fraxiparine

Nadroparine

3 075 IU/0.25 Еднократно дневно s.c.

60 IU/kg еднократно дневно s.c.

Fragmin

Daltaparine

2 500 IU
Еднократно дневно s.c.

5 000 IU еднократно дневно s.c.

 
 
В заключение трябва да се подчертае, че ВТЕ е основен здравен и социално-икономически проблем и е едно от най-честите заболявания на кръвоносната система. Предвид развитието на изследванията на различни автори в тази област следва да се отбележи важното значение за извършване на предоперативна, периоперативна и следоперативна профилактика на ВТЕ съвместно от общопрактикуващи лекари и хирурзи за:  
1. Оптимизиране на резултатите от оперативните интервенции.  
2. Минимизиране на постоперативните усложнения.  
3. Подобряване преживяемостта и качеството на живот на пациента.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Консенсус Диагноза и лечение на белодробен тромбоемболизъм. Българско дружество по белодробни болести. Българско дружество по кардиология проф. К. Кисьова д.м.н., проф. Н. Алексиев д.м.н., проф. Г. Даскалов д.м.н.  
2. Leroyer C, Mercier B, Oger E, et al. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients. Thromb Haemost. 1998 Jul;80(1):49-51.  
3. S. Eichinger, E. Minar, C. Bialonczyk, et al. D-Dimer Levels and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism JAMA. 2003;290:1071-1074.  
4. Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, et al. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers. Thromb Haemost. 1997 Nov;78(5):1316-8.  
5. D. Bergqvisт Venous Thromboembolism and Cancer: Prevention of VTE Thrombosis Research V.102, Issue 6, 15 June 2001, P. V209-V213.  
6. Agnes Y.Y. Lee; Mark N. Levine, Circulation.Venous Thromboembolism and Cancer: Risks and Outcomes 2003;107:I-17. 2003 American Heart Association.  
7. RP Ryskamp and SJ Trottier Chest, Utilization of venous thromboembolism prophylaxis in a medical-surgical ICU Vol 113, 162-164, 1998 by American College of Chest Physicians  
8. V.V. Kakkar, M.M. Samama, Thromboembolic Diseases: Mechanisms, Prophylaxis and TreatmentProceedings. 5th Intern. Symp. on Thromboembolic Diseases Cannes, June 12-13, 1998.  
9. Baglin, R. Luddington, K. Brown,. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. The Lancet, Volume 362, Issue 9383, P. 523-526 T.  
10. Schulman S, Wiman B. The significance of hypofibrinolysis for the risk of recurrence of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation (DURAC) Thromb Haemost. 1996 Apr;75(4):607-11.  
11. Geerts H, Karen I, Richard M,et all. A Prospective Study of Venous Thromboembolism after Major Trauma. The New England Joural of Medecine 1994 Dec V 331:1601-1606.  
12. Caprini JA, Arcelus JI, Reyna JJ. Semin Hematol.Effective risk stratification of surgical and nonsurgical patients for venous thromboembolic disease. Semin Hematol.2001 Apr; 38(2 Suppl 5):12-9.  
13. Hans-Martin M. B. Otten, J. Mathijssen, et al. Symptomatic Venous Thromboembolism in Cancer Patients Treated With Chemotherapy Archive of Internal Medicine. 2004;164:190-194.  
14. S. Anand, S. Bates, J. Ginsberg, et al. Prins,Recurrent Venous Thrombosis and Heparin Therapy An Evaluation of the Importance of Early Activated Partial Thromboplastin Times Archive of Internal Medicine. 1999;159:2029-2032.  
15. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 1995 Aug;74(2):606-11.  
16. Douketis J. D; Kearon C, Bates S et all. Risk of Fatal Pulmonary Embolism in Patients With Treated Venous Thromboembolism JAMA. 1998;279:458-462.  
17. Caprini JA, Arcelus J, Sehgal LR, et al. The use of low molecular weight heparins for the prevention of postoperative venous thromboembolism in general surgery. A survey of practice in the United States. Int Angiol. 2002 Mar; 21(1):78-85.  
18. Wells P. S, Lensing A, Hirsh J, Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. Archives of Internal Medicine 1994 Jan V154.  
19. Imperiale T. F, Speroff T, A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994 June V271(22).
 
 
Използвани съкращения:  
Венозен тромбоемболизъм ? ВТЕ  
Белодробен тромбоемболизъм - БТЕ  
Исхемична болест на сърцето - ИБС  
Тромбоемболия - ТЕ  
Дълбока венозна тромбоза - ДВТ  
Нискомолекулен хепарин ? НМХ  
Нефракциониран хепарин ? НФХ  
Хронично обструктивна белодробна болест ? ХОББ