Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2008

Синдром на Brugada

виж като PDF
Текст A
И. Даскалов, Л. Демиревска, Д. Гочев, С. Иванов



Представяме обзор върху рядко срещана в клиничната практика патология - синдром на Brugada (Бругада). Интерес представлява фактът, че патологията е рядко диагностицирана, предмет на широка диференциална диагноза и е една от сигурните причини за внезапна сърдечна смърт (ВСС), при лица със структурно здрави сърца.  
 
Докладът на Second Consensus Conference, публикуван в Circulation през 2005 год., дефинира синдрома на Brugada като ST-сегментна елевация в десните прекордиални отвеждания в ЕКГ (тип 1 ЕКГ) и висок риск от внезапна сърдечна смърт (ВСС) от камерна тахикардия и мъждене при пациенти със структурно здрави сърца[1]. Най-честата възраст за изява на заболяването е на около 15 години, но се среща и при възраст от 2 до 84 години. Боледуват повече мъже, отколкото жени. Синдромът е отговорен за най-малко 4% от всички случаи на ВСС и 20% от случаите на ВСС при структурно здрави сърца.  
 
Синдромът на Brugada се свързва с мутация на гена SCN5A, кодиращ алфа-субединицата на сърдечните натриеви канали и представлява автозомно доминантно заболяване с непълна пенетрантност[1,8]. Повече от 80 мутации на SCN5A се свързват с този синдром, но те се срещат при около 20% от болните със синдрома на Brugada. Дефектните натриеви канали понижават входящите натриеви потоци и така намаляват продължителността на нормалния акционен потенциал[4]. Три болести са свързани с дефект на този ген: синдром на Brugada, синдром на дългия QT (long-QT syndrome) и прогресивно увреждане на провеждането[8]. Нещо повече, има връзка и припокриване на клиничните профили и така пациенти със синдром на Brugada имат предсърдно мъждене, дефекти в провеждането и нарушения в синусовия възел или удължен QT-интервал. Синдромът на Brugada и синдромът на дългия QT се смятат за т.нар. ?първична електрическа болест? и традиционно се свързват със структурно здрави сърца. Въпреки това, все повече се открива, че някои типове миокардна патология като структурни и микроскопски нарушения, дилатация на деснокамерния изходен тракт, локализирано възпаление и фиброза, се откриват при пациенти с клинична картина на синдром на Brugada, дори когато конвенционалните методи за оценка не откриват структурна сърдечна болест[9,12,20].  
 
Като синдром на Brugada се диагностицират три типа на ЕКГ промени в десните прекордиални отвеждания по типа на псевдодесен бедрен блок (ДББ) и персистираща ST-сегментна елевация в отвеждания от V1 до V3 (Фиг. 1)[1,7]. При класическия Brugada тип 1 ЕКГ има десцендентна ST-сегментна елевация (2 mm) с конвекситет и обърната Т-вълна, т.нар. ?сводест тип? (coved-type). Тип 2 и 3 имат седловидна ST-T конфигурация, при която елевираният ST-сегмент достига около изоелектричната линия на ЕКГ и се издига отново или има бифазна форма на Т-вълната. Елевацията на ST-сегмента е 1 mm при тип 2 и под 1 mm при тип 3. Преместването на десните прекордиални отвеждания с едно междуребрие по-нагоре от нормалното място за поставяне на електродите повишава сензитивността за откриване на такива нарушения. Широката S-вълна в левите латерални отвеждания, която характеризира ДББ, липсва при повечето пациенти със синдром на Brugada (BS). Може да се открие и удължен QT-интервал в десните прекордиални отвеждания. ЕКГ промените тип Brugada често са динамични и могат да се провокират от блокери на натриевите канали[3], фебрилитет[15,16,19], ваготонични агенти[13,14], адренергични агонисти, адренергични блокери, трициклични и тетрациклични депресанти[18], комбинация от глюкоза и инсулин, хипо- и хиперкалиемия, алкохолна и кокаинова интоксикация.  
 
 
Фигура 1  
 
За да се постави диагноза BS не е достатъчно само да има характерен ЕКГ вид[22]. Диагностичните критерии за BS според консенсуса на научната група по Молекулярни основи на аритмиите към European Society of Cardiology при тип 1 са следните: характерен вид на ЕКГ с ST-сегментна елевация (coved-type), (Фиг. 1), в повече от едно прекордиално отвеждане (V1-V3), при наличие или липса на натриев канален блокер плюс поне една от следващите находки:  
1. Документирана камерна тахикардия;  
2. Самопрекратяваща се полиморфна камерна тахикардия (КТ);  
3. Фамилна анамнеза за внезапна сърдечна смърт под 45-годишна възраст;  
4. Тип 1 ST-сегментна елевация при членове на фамилията;  
5. Електрофизиологична индуктабилност на КТ;  
6. Неочаквани синкопи, подсказващи тахиаритмии;  
7. Нощна агонална респирация.  
 
При тип 2 и тип 3 диагнозата BS се поставя при следните критерии - наличие на ЕКГ на тип 2 или 3 ST-сегментна елевация, т.е. седловиден тип (saddle-back type) в повече от едно дясно прекордиално отвеждане, с конверсия в тип 1 при приложение на натриев канален блокер плюс споменатите по-горе находки. При пациенти, които имат документирани изброените ритъмни нарушения, не се налага да се прави медикаментозен тест с интравенозно приложение на Flecainide, Procainamide или Ajmaline. Основната индикация за медикаментозен тест е при пациенти с фамилна анамнеза за ВСС и ST елевация при членове на фамилията[11]. Тестът се извършва под ЕКГ контрол и се прекратява при развитие на тип 1 Brugada ЕКГ, 2 mm повишение на ST-сегментната елевация при пациенти с тип 2 Brugada ЕКГ, развитие на камерни екстрасистоли или други аритмии или разширение на QRS с повече от 30% от изходното (Фиг. 2 и 3)[1]. Сензитивността на теста варира от 100% до по-малко от 15%. Препоръчваните дози са: Flecainide - 2 mg/kg за10 минути интравенозно, или 400 mg перорално, Procainamide - 10 mg/kg за 10 минути интравенозно, Ajmaline - 1 mg/kg за 5 минути интравенозно, Pilsicainide - 1 mg/kg за 10 минути интравенозно. При пациенти с положителен тест и фамилна анамнеза трябва да се направи и електрофизиологично изследване (ЕФИ).  
 
 
Фигура 2. 12-канално ЕКГ при асимптоматичен 26-годишен мъж със синдром на Brugada. Ляво: тип 2 ЕКГ (недиагностично), показва седловидна ST-сегментна елевация в отвеждане V2. В средата: след интравенозно приложение на 750 mg procainamide, тип 2 ECG се променя в диагностичния тип 1 ЕКГ, който се състои от вдлъбнат тип (coved-type) ST-елевация. Дясно: няколко дни след прием на хинидин 1500 мг ST-сегментната елевация намалява и се превръща в неспецифична находка за десните прекордиални отвеждания. Камерно мъждене би могло да се индуцира по време на контролата и инфузията на прокаинамид, но не и след хинидина. От Belhassen et al. 110 Copyright 2002, Blackwell Publishing.  
 
 
Фигура 3. Провокиране на КТ при ЕФИ  
 
При диагнозата е важно да се изключат атипичен десен бедрен блок, левокамерна хипертрофия, ранна реполаризация, остър перикардит, остра миокардна исхемия или инфаркт, белодробна емболия, ангина на Prinzmetal, аортна дисекация, различни нарушения в централната и автономната нервна система, мускулна дистрофия на Дюшен, дефицит на тиамин, хиперкалиемия, хиперкалциемия, аритмогенна деснокамерна дисплазия/кардиомиопатия, пектус ескаватус, хипотермия и механична компресия на деснокамерния изходен тракт (RVOT)[6,20]. Промени в ЕКГ подобни на този синдром могат да се наблюдават няколко часа след електрокардиоверзия. Елевация в десните ЕКГ отвеждания може да се наблюдава и при млади атлети.  
 
Напоследък все по-често фебрилитетът се асоциира с полиморфна камерна тахикардия или камерно мъждене при пациенти със структурно здрави сърца и без познати нарушения в реполяризацията. Клинични фактори като хипоксемия, ацидоза или електролитен дисбаланс, медикамент-свързана токсичност, заболявания на автономната нервна система, вирусните миокардити се предполага, че са свързани с ВСС в частност при пациенти със структурно здрави сърца. Изолирани съобщения при пациенти със синдром на Brugada показват, че фебрилитетът може да демаскира характерните електрокардиографски промени за него и да благоприятства развитието на КМ. При пациенти с нормални сърца вирусният миокардит най-често се определя като основен механизъм за ВСС асоциирана с фебрилитет. Предполага се, че в основата на тези промени стоят зависими от температурата йонни механизми в натриевите канали, при които в резултат на фебрилитет драматично се повишава ранната фаза на деснокамерния акционен потенциал. Този феномен е отговорен за създаването на трансмурален волтажен градиент и може да доведе до нарушения в реполяризацията и до условия за риентри кръг на възбуждение.  
 
Клиничната манифестация при BS е свързана с животозастрашаващи камерни аритмии[21]. ВСС може да бъде първата и единствена находка и се открива при повече от една трета от пациентите. Аритмиите са по-често през нощта по време на сън[1]. ВСС обикновено не е свързана с натоварване[6,5]. По-висок риск има при мъжете, при преживяна ВСС или синкоп. Рискът от сърдечен арест е по-нисък при асимптоматични пациенти, въпреки че и при тях може да се определи подгрупа с висок риск. Прогнозата при пациенти само с патологична ЕКГ е по-добра, отколкото при пациентите с преживяна ВСС (Фиг. 4).  
 
 
Фигура 4. Изход при пациенти с BS в зависимост от клиничната представяне. От Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C. et all, Circulation, 2002; 105:73  
 
При пациенти със структурно увредени сърца, клинични фактори, които могат да бъдат асоциирани с камерно мъждене са подобни както при здравите сърца: преходна исхемия, хипоксемия, ацидоза, електролитен дисбаланс, токсични ефекти[12,9,6]. Клинични находки за синдром на Brugada могат да бъдат асоциирани със структурни аномалии, в това число аритмогенна деснокамерна кардиомиопатия и дилатативна кардиомиопатия, дори при пациенти с наличие на мутация в SNC5A. Изглежда някои пациенти, които изпълняват критериите за синдрома на Brugada могат да имат първично миокардно заболяване като миокардит, което довежда до характерната ЕКГ находка при липса на подлежащ дефект в натриевите йонни канали[9]. Има наблюдения върху 18 пациенти с тип Brugada ЕКГ от Frustaci et al, с извършване на миокардна биопсия. Пациентите са със структурно здрави сърца и са оценени с конвенционални методи, които включват ехокардиография, тестове с натоварване и сърдечен ЯМР. Извършен е и генетичен анализ за доказване на патологичния ген SCN5A. Патологични находки от ендомиокардната биопсия се откриват при всичките пациенти. Повечето от пациентите имат находка както при миокардит. При 14 от тях се открива деснокамерно дифузно или локализирано възпаление, при 4 е открито наличие на вирусен геном (Coxsackie B3, Epstein-Barr virus и Parvovirus B-19). Патологична находка от деснокамерната миокардна биопсия се открива при всички 18 пациента. При четирима се открива мутация в SCN5A; биопсията при тях показва също патологична находка, но не по типа на миокардит, а по типа на неспецифични промени. Левокамерната миокардна биопсия е нормална при 10 тях. Интересно е, че характерните ЕКГ промени изчезват няколко седмици след изписването от болницата при 8 от тях, при които не е регистриран патологичен ген и не се откриват повече по време на проследяването. Тези наблюдения добавят потвърждения, че миокардитът може да имитира синдром на Brugada. Когато ЕКГ промените и аритмиите тип Brugada изчезнат по време на проследяването, трябва да се обмисли наличието на миокардит. Обратно, ако те все още продължават и е налице типичната мутация на SCN5A, може да има налична структурна болест. Остава да се определи дали генетичният дефект довежда до развитието на структурна болест или се появяват независимо в комбинация. Идеята, че пациенти с клинични находки на синдром на Brugada могат да имат подлежащо структурно увреждане не е нова. През 1996 год. Corrado et al описват фамилия с автозомно доминантно унаследяване на клинични находки на синдром на Brugada, при които постмортем е открита деснокамерна дилатация, миокардна атрофия, натрупване на фибромастна тъкан в свободната стена на дясната камера и фиброза с разрушаване на дясното бедро. Подобни находки са описани от членовете на тази група и през 2001 год. в клиникопатологично изследване на 273 млади ( 35 години) жертви на ВСС от района на Венето в Италия. На 96 от тях е правена ЕКГ с 12 отвеждания, 13 са били с дясно прекордиална ST-сегментна елевация, която е била асоциирана с десен бедрен блок при 4 от случаите. На аутопсията при 12 от 13-те е открита аритмогенна деснокамерна кардиомиопатия, при 1 сърцето е било нормално[9].  
 
Поведение: Няма доказан ефект от фармакологични средства за превенция на ВСС при BS, въпреки че някои данни показват ползи от приложението на quinidine. Проучване показва, че аmiodarone и бета-блокерите не протектират пациентите с BS срещу ВСС[3]. Други антиаритмици, в частност блокерите на натриевите канали, са опасни и могат да индуцират камерни екстрасистоли или КТ. Само quinidine и hydroquinidine, които също са блокери на натриевите канали, могат да донесат ползи при приложението им при BS[2,3]. Въпреки това, няма достатъчно клиничен опит, за да може да се препоръча тяхното рутинно приложение за превенция на ВСС. Антиаритмици могат да се приложат при пациенти с имплантиран кардиовертер-дефибрилатор (ICD), които продължават да имат чести пристъпи. Тогава се препоръчва аmiodarone, но алтернатива могат да бъдат и quinidine или hydroquinidine[2,3]. Само имплантирането на ICD е ефикасно за профилактика на ВСС. ICD се прилага при пациенти с анамнеза за ВСС, синкопи или симптоматична КТ[10]. Използването на ICD е свързано с висока цена (Таблици 1 и 2). При недостъпност на това лечение могат да се използват високи дози на quinidine (1200 to 1500 mg/дн.)[2].  
 
 
Таблица 1. Поведение при пациенти със синдром на Brugada при спонтанно появило се тип 1 ЕКГ според Европейската ритъмна асоциация, Circulation 2005. (НАР - нощна агонална респирация; I клас - доказателствата за ползата са ясно доказани; IIa - доказателствата в ползата на процедурата са повече, отколкото доказателствата за неефикасност; IIb - показанията не са ясно определени).  
 
 
Изводи от литературните данни  
1. Синдромът на Brugada се дефинира като ST-сегментна елевация в десните прекордиални отвеждания и висок риск от ВСС от камерна тахикардия или камерно мъждене при структурно здрави сърца.  
2. Синдромът представлява автозомно доминантно заболяване с непълна пенетрантност и се свързва с мутация на ген SCN5A, което довежда до дефекти в натриевите канали и до промени в акционния потенциал.  
3. За диагнозата на заболяването е необходимо да има характерни ЕКГ-промени в отвеждания V1-V3 по типа на псевдо десен бедрен блок и персистираща ST-елевация от 3-те типа заедно със задължителни клинични критерии. Без наличието на клиничните критерии се касае само за ЕКГ образец тип Brugada.  
4. При тип 2 и 3 на ЕКГ без клинични прояви се прави медикаментозен тест с интравенозен натриев канален блокер.  
5. Синдромът на Brugada може да се провокира от различни медикаменти, от нарушения в йонния баланс, употреба на кокаин и алкохол, фебрилитет, хипоксемия и ацидоза.  
6. Заболяването е с широка диференциална диагноза.  
7. Единственото ефективно лечение е имплантация на кардиовертер дефибрилатор.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Antzelevitch C, P Brugada, M Borggrefe, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111:659-682.  
2. Belhassen B, A Glick, S Viskin. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation 2004; 110:1731-1734.  
3. Belhassen B, S Viskin, R Fish, et al. Effects of electrophysiologic-guided therapy with class IA antiarrhythmic drugs on the long-term outcome of patients with idiopathic ventricular fibrillation with or without the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10:1301-1306.  
4. Brugada R, C Antzelevitch. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res. 1999; 85:803?809.  
5. Brugada J, R Brugada, P Brugada. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 2003; 108:3092.  
6. Coronel R, S Casini, TT Koopmann, et al. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: a combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computational study. Circulation 2005; 112:2769.  
7. Corrado D, C Basso, G Buja, et al. Right bundle branch block, right precordial ST-segment elevation, and sudden death in young people. Circulation 2001; 103:710-717.  
8. Deschenes I, G Baroudi, M Berthet, et al. Electrophysiological characterization of SCN5A mutations causing long QT (E1784K) and Brugada (R1512W and R1432G) syndromes. Cardiovasc Res 2000; 46:55.  
9. Frustaci A, SG Priori, M Pieroni, et al. Cardiac histological substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation 2005; 112:3680-3687.  
10. Gregoratos G, J Abrams, AE Epstein, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (ACC/AHA/NASPE committee to update the 1998 pacemaker guidelines). Circulation 2002; 106:2145.  
11. Hong K, J Brugada, A Oliva, et al. Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation. 2004;110:3023?3027.  
12. Jeffrey E, MD Saffitz, PhD ,Structural Heart Disease, SCN5A Gene Mutations, and Brugada Syndrome, Circulation. 2005;112:3672-3674.  
13. Mizumaki K, A Fujiki, T Tsuneda, et al. Vagal activity modulates spontaneous augmentation of ST-elevation in the daily life of patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:667.  
14. Miyazaki T, H Mitamura, S Miyoshi, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST-segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1061.  
15. Pasquié JL, M Sanders, M Hocini, et al. Fever as a precipitant of idiopathic ventricular fibrillation in patients with normal hearts. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15:1?6.  
16. Patruno N, D Pontillo, A Achilli, et al. Electrocardiographic pattern of Brugada syndrome disclosed by a febrile illness: clinical and therapeutic implications. Europace. 2003;5:251?255. 3027  
17. Potet F, P Mabo, G Le Coq, et al. Novel brugada SCN5A mutation leading to ST-segment elevation in the inferior or the right precordial leads. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14:200.  
18. Rouleau F, P Asfar, S Boulet, et al. Transient ST segment elevation in right precordial leads induced by psychotropic drugs: relationship to the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12:61.  
19. Saura D, A Garcia-Alberola, P Carillo, et al. Brugada-like electrocardiographic pattern induced by fever. Pacing Clin Electrophysiol. 2002;25:856?859.  
20. Takagi M, N Aihara, S Kuribayashi, et al. Localized right ventricular morphological abnormalities detected by electron-beam computed tomography represent arrhythmogenic substrates in patients with the Brugada syndrome. Eur Heart J 2001; 22:1032.  
21. Viskin S, B Belhassen. Polymorphic ventricular tachyarrhythmias in the absence of organic heart disease: classification, differential diagnosis, and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis. 1998;41:17?34.  
22. Wilde AA, C Antzelevitch, M Borggrefe, et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome. Eur Heart J 2002; 23:1648.