Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2008

Съвременни възможности и перспективи на противовъзпалителната фармакотерапия за корекция на атерогенния риск

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Ат. Киряков



Отделни характеристики на възпалението могат да бъдат използвани както за надеждни маркери на атерогенния риск, така и за нови терапевтични цели.  
 
През последните две декади, прогресът на нашите познания за атерогенезата предизвиква изключително голям интерес към възпалението на съдовата стена, което днес се приема за задължителен и съществен компонент на АА[1]. Успехът на научните изследвания върху атерогенезата е забележителен, но все още сложността на АА, на възпалителните процеси в артериалната стена и на връзката между тях поражда обещаващи надежди, но и реални разочарования.  
По-дълбокото вникване в същността на молекулните взаимоотношения между възпалението и АА може да улесни идентификацията на нови цели за профилактиката и лечението на ССЗ по пътя на противовъзпалителна терапия.  
 
Сърдечносъдови препарати със спомагателни противовъзпалителни ефекти  
Много сърдечносъдовите лекарства проявяват противовъзпалителни ефекти в допълнение на техните специфични действия.  
Сред антихипертензивните лекарства инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокерите на ангиотензиновите рецептори ограничават възпалителните ефекти на ангиотензин II по пътя на модулиране на провъзпалителни цитoкини, NF-kB, оксидативния стрес и синтеза на NO[2].  
 
Аналогично, в студии върху животни и в клинични проучвания е установено, че блокерите на Са-канали имат също антивъзпалителни и антиоксидативни свойства[3].  
 
Друг пример за препарат с противовъзпалителни ефекти е Clopidogrel, който едновременно с антитромботичното си действие супресира нивата на различни медиатори като P-selectin, ICAM-1, VCAM-1 и MCP-1 в серума и съдовата стена[4].  
 
Антидислипидемичните препарати статини и никотинова киселина (Niacin) редуцират различни серумни маркери на възпалението[5,6]. Така, много от плейотропните ефекти на статините стават по пътя на инхибиране синтеза на изопреноидите, които посредничат в посттранслационното моделиране на множество протеини, като например малките, свързващи GTP протеини: Rho, Rac, Rab, Rap и Ras. Тези протеини участват във вътреклетъчните сигнални трансдукционни пътища, които регулират клетъчния растеж и диференциация, генната експресия, изграждането на цитоскелета, клетъчната подвижност, транспорта на белтъци, липиди, нуклеотиди и защитата на организма. В атерогенезата Rho-Rho-киназният (ROCK) път изпълнява важна роля. Статините могат частично да инхибират съдовото възпаление чрез малките, свързващи GTP протеини Rho, Rac1 и Ras[7]. Освен това, те активират експресията на ендотелната NO-синтаза чрез подтискане посттранслационната модификация на Rho[7]. Сигналната каскада Р38 на МАРК е друг ключов път в съдовата патология. С негова помощ статините активират PPAR-g в МФ[8]. Ретроспективно, антивъзпалителните действия на статините определено се свързват с техните благоприятни ефекти върху прогресията на АА и клиничните изходи на различни интервенционни проучвания с тях[9,10]. Провеждащото се понастоящем проучване JUPITER е първото мащабно, рандомизирано, плацебо-контролирано изследване, което проспективно анализира работната хипотеза, че статиновата терапия, приложена при лица с повишени нива на възпалителния биомаркер CRP, може да подобри клиничните изходи на ССЗ[1].  
 
Във фармакологични дози Niacin благоприятно повлиява всички класове на ЛП: редуцира нивата на ОХОЛ, ХОЛ-ЛНП, ТГ, Лп(а) и м.пл. ЛНП-частици, но също повишава тези на ХОЛ-ЛВП, ХОЛ-ЛВП2 и Лп AI. Тези положителни терапевтични ефекти върху липидите определят приоритетно място на Niacin в класацията на съвременните антидислипидемични препарати[11]. В последните няколко години различни студии показват обаче, че Niacin има по-широк обхват на действие, който не е свързан с липидните ефекти на препарата, но определено допринася за редукция на атерогенния риск[11]. Niacin е мощен антиоксидант и директно предпазва зависимото от ендотелни клетки окисление на ЛНП. Освен това, той предотвратява индуцираната от TNF- транскрипция на гените на VCAM-1 и MCP-1 и стимулира транслокацията на PPAR-g в ядрото. Най-накрая, Niacin индуцира експресията на простагландин D2 (PGD2) и на неговия метаболит PGJ2, предполагаем лиганд на PPAR-g .  
 
Активаторите на PPAR-a и PPAR-g показват също противовъзпалителни свойства. Така, Fenofibrate, един от активаторите на PPAR-a, има липидомодифициращи и противовъзпалителни свойства, като проявява и антиатерогенни ефекти[12]. За съжаление обаче, разочароващи са резултатите от клиничните изходи на мащабното, 5-годишно, двойно сляпо, плацебо-контролирано, интервенционно проучване FIELD[13], което в голяма степен охлади ентусиазма за използването на Fenofibrate при болни с КБС.  
 
Активаторите на PPAR-g, Pioglitazone и Rosiglitazone, редуцират провъзпалителните медиатори NF-кB, VCAM и PECAM, независимo от техния ефект върху контрола на глюкозата[12]. Агонистите на PPAR-g ясно повишават риска от сърдечна недостатъчност и появата на едем. Освен това, наблюдавано е потенциално негативно влияние на Rosiglitazone върху инцидентите от ССЗ[14].  
 
Нестероидни антивъзпалителни лекарства (NSAIDs)  
Две представителни групи на NSAIDs, включващи неселективни циклооксигеназни инхибитори и селективни COX-2 инхибитори, широко се използват за лечение на болковия синдром и възпалението и тяхното влияние върху КБС се оценява положително. Над 50 000 000 лица в САЩ взимат Aspirin за профилактика на КБС[15], заради доказаната полза от редукцията на тромбоцитното активиране и агрегация по пътя на инхибиране на тромбоцитната COX-1. По-високи дози на Aspirin инхибират COX-2 и могат да имат други противовъзпалителни действия чрез защита на ендотелната дисфункция, както и освобождаване на IL-7 от тромбоцитите[16]. Клинични студии не откриват доказателства, че високите дози на Aspirin са по-ефективни за профилактика на ССЗ в сравнение с по-ниските дози (около 80 mg/дн), още повече че по-високите дози по-често се асоциират с по-сериозни стомашно-чревни инциденти[15].  
 
Селективните инхибитори на COX-2 предизвикват големи надежди като нови противовъзпалителни препарати. Все още, въпреки техните благоприятни ефекти върху възпалението и други, включени в атеро-тромботичната болест фактори (напр. оксидативен стрес, ендотелна дисфункция и експресия на тъканен фактор)[17-19], наблюдаваната по време на тяхното прилагане повишена честота на инциденти от ССЗ логично поражда безпокойство за намалена безопасност[20], поради което беше преустановено използването на някои от тях, например Rofecoxib.  
Проблемите, възникващи при използването на инхибиторите на COX-2, стимулират търсенето на алтернативни цели за третиране на болковия синдром и възпалението с неутрален или полезен ефект върху ССЗ. В тази връзка една сугестирана цел е ензимът простагландин Е синтаза-1, инхибирането на който в модел на мишки намалява възпалението и забавя прогресията на АА[21].  
 
Препарати, блокиращи TNF-α  
Пациентите с ревматоиден артрит имат повишен риск за фатални усложнения от ССЗ. При тях се наблюдават ендотелна дисфункция и увеличена честота на АА. Мощният провъзпалителен цитокин TNF-a играе ключова роля в патогенезата на ревматоидния артрит, както и в ускорената атерогенеза при тази болест[22]. Лечението на болни с ревматоиден артрит с блокерите на TNF-a, Etanercept, Infliximab и Adalimumab, значимо увеличава серумните нива на ОХОЛ и ХОЛ-ЛВП[23]. Неутрализиращото антитяло на TNF-a, Infliximab, подобрява ендотелната дисфункция[24] и причинява голяма редукция на някои адхезионни молекули при тези пациенти[25].  
 
Нови мишени на възпалението  
 
1. Липопротеини и свързани с липиди фактори (Табл. 1)
 
Ролята на ЛП и свързаните с липиди фактори в атерогенезата продължава да бъде интензивно оценявана. Една от най-атрактивните области за изследване е търсенето на ефективна терапия с препарати, които да мимикрират ЛВП или да повишават серумното ниво на ЛВП. Доказаното и получилото вече популярност обратно количествено отношение между серумните нива на ЛВП и риска от КСБ може да бъде резултат от противовъзпалителните[26] и антиоксидантните свойства на ЛВП, които сполучливо допълват способността на ЛВП да стимулират освобождаването на ХОЛ от артериалната стена[27]. Понастоящем различни терапевтични подходи за повишаване серумното ниво на ЛВП са обект на интензивно изследване, напр. инхибитори на СЕТР, инфузии на реконституирани ЛВП и пептиди-миметици[28]. Въпреки че голямото клинично проучване Illuminate върху един от инхибиторите на CEPT, Torcetrapib, ефективно повишаващ серумното ниво на ЛВП, беше наскоро преостановено, поради повишената смъртност сред участниците на проучването[29], повишаването на кръвното налягане при използването на Torcetrapib насочва към извода, че проблемът може да бъде лекарствено специфичен. Резултатите от други клинични проучвания, оценяващи повишението на нивото на ЛВП чрез различни терапевтични подходи, са твърде обещаващи и издигат на преден план нуждата от по-нататъшно изследване на този много важен антиатерогенен феномен[30].  
 
Ензимът Lp-PLA2, потенциален биомаркер за атерогенния риск, който е свързан с ендотелна дисфункция[31] и нестабилност на атероматозните плаки[32] е привлекателна област за изследване. Експресията на Lp-PLA2 предизвиква активиране на левкоцити и възпалителния отговор[33]. Растящият брой от доказателства, подкрепящи ролята на Lp-PLA2 в атерогенезата, стимулира използването на инхибитори на Lp-PLA2 като потенциална терапевтична стратегия[34]. Така, SB-480848, инхибитор на този ензим, сигнификантно редуцира активността на Lp-PLA2 в атероматозни плаки, взети по време на каротидна ендартеректомия[35].  
 
Като потенциални мишени на възпалението в артериалната стена се анализират и други провъзпалителни медиатори, с липиден произход, включващи продукти на двата члена на липоксигеназната фамилия, 15-LO и 5-LO, продукти на липоксигеназното взаимодействие и FLAP. Приема се, че тези медиатори играят значима роля в атерогенезата чрез повлияване взаимоотношението между Мо и ендотелните клетки, окислителната модификация на ЛНП и продукцията на цитокини и хемокини[36,37]. Понастоящем клиничната оценка за влиянието на селективния и обратим инхибитор на 5-LO, VIA-2291, върху съдовото възпаление и АА е във фаза II на проучване[1].  
 
2. Рекрутиране и движение на моноцити (Табл. 2)  
Известни са много фактори, участващи в рекрутирането на левкоцити (първични Мо и Т лимфоцити) към съдовата стена, много от които сe оценяват като потенциални терапевтични мишени. Към тези фактори принадлежат P-, E- и L-селектини, левкоцитни интегрини, адхезионни молекули, NF-kB, провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-2, IL-6, IL-18); антивъзпалителни цитокини (IL-1ra, IL-9, IL-11, IL-10); хемокини като MCP-1, SDF-1, MIF и техните рецептори[38]. Много от тях имат бърза експресия в условията на повишен атерогенен риск и се предполага, те да играят критична роля в различните етапи на АА[39-43]. Мимикрията на общия лиганд за всички селектини sialyl-Lewis X (sLX) е новопоявила се терапевтична стратегия[44]. Rilonacept е антагонист на цитокин Il-1 и е предназначен за лечение на ревматоиден артрит и други възпалителни болести. Също, третитането с рекомбинантна IL-1ra показва антиатерогенна характеристика в експериментален модел на мишки[45].  
 
Коагулация, фибринолиза и каскада на активиране на комплемента (Табл. 3А)  
Много други провъзпалителни медиатори в атероматозните плаки участват в атерогенезата, като напр. компоненти на коагулацията, фибринолизата[46] и каскади на активиране на комплемента[47]. PAI-1 е физиологичен инхибитор на uPA и заедно с tPA модулира атерогенезата чрез ефекти върху МФ, съдовите ГМК и извънклетъчния матрикс на плаките. Различни модели на недоимък на PAI-1 имат противоположни резултати[46]. Serp-1 е инхибитор на серин протеазата, който се секретира от myxoma virus и е високо ефективен противовъзпалителен протеин[48]. Той има положително терапевтично влияние върху атерогенезата, размера на плаките и стенозата на лумена в експериментални модели на Апо Е-недоимък в мишки[49].  
 
Системата на комплемента е извънредно активна в атероматозните лезии и най-вече в склонните към руптурираране или вече руптурирали плаки. Нейното активирането се осъществява с участие на имуноглобулини, продукти на остро фазовия отговор, модифицирани ЛП и клетъчни отломки[47]. Неотдавна, високите нива на anaphylatoxin C5a са били свързани с рестеноза у болни с напреднала АА[50]. Използването на моноклоналното антитяло pexelizumab, свързващо се към С5-съставната част на комплемента, показва разочароващи резултати в условията на CABG и PTCA при болни след остър МИ[51].  
 
Различни мишени на възпаление (Табл. 3Б)  
Рецепторите TLRs играят централна роля за вродените и адаптивни имунни отговори. TLR1, TLR2 и TLR4 са открити в атеросклеротични лезии на хора и мишки, главно в ендотелните клетки и МФ. Повишена експресия на TLR4 върху циркулиращи Мо е установена в болни с КБС[52,53]. Атеросклеротичният процес може да бъде стимулиран чрез активиране на TLR в животински модели[54]. Адаптивните протеини, фактор 88 на миеолидната диференциация и IL-1-рецепторът (TIR) са ключови фактори в сигналния път на TLR, водещ до активиране на NF-kB и интерферон регулиращия фактор-3. Модулирането на TLR може да има потенциално антиатерогенно влияние[55,56].  
 
Вероятно, Rho-ROCK пътят играе съществена роля в атерогенезата. Съвременни клинични студии с Fasudil насочват към извода, че инхибирането на ROCK може да оказва лечебни ефекти върху АА и други възпалителни болести[57]. Освен това, инхибиторът на ROCK-2, SLx2119, намалява образуването на АА-плаки в студии с мишки[58]. В студии in vitro е установено, че инхибирането на p38 MAPK намалява миграцията на ГМК и Мо, и образуването на пенести клетки[59]. Понастоящем се анализират ефектите на новия инхибитор на p38 MAPK, SB-681323, при болни с КБС[1]. Днес канабоидните рецептори и оксидативният стрес се характеризират като много перспективни терапевтични цели.  
 
Антагонистът на канабоидния CB-1 рецептор, Rimonabant, проявява положителни терапевтични ефекти в клинични проучвания: редукция на телесното тегло, подобрение на инсулиновата резистентност и на някои липидни показатели, както и намаление на възпалението[60]. Интересна находка е забавянето прогресията на АА при мишки под влияние на делта-9-тетрахидро-канабинол, активатор на СВ-2 рецепторите на МФ и Т-лимфоцитите[61].  
 
Антиоксидантът Succinobucol, производен продукт на анти-ХХОЛ препарат Probucol, е мощен антиоксидант, който инхибира индуцираната от TNF- експресия на VCAM-1, MCP-1 и e-selectin[62]. Succinobucol сигнификантно редуцира АА при различни животински модели, вкл. нечовешки примати. Неотдавна, регресия на АА е наблюдавана в клинично проучване върху болни, третирани със Succinobucol[1].  
 
Заключение  
1.
Атеросклерозата е хроничен възпалителен процес, поради което е очевидна перспективността както на детайлното изучване информативността на различните характеристики на възпалението като нови маркери за атерогенния риск, така и коректното съобразяване на противовъзпалителни ефекти на лекарствените препарати, използвани при болни с повишен атерогенен риск.  
2. Терапевтичните подходи, насочени към ограничение на съдовото възпаление и към повишение на серумното ниво на ЛВП, изглежда имат най-голям потенциал за редукция на риска от атеросклероза, поради което на тях трябва да се предостави водещо място в националните програми за профилактика и лечение на АА.  
 
Използвани съкращения:  
АА = атеросклероза;            
ГМК = гладкомускулни клетки;        
ДЛ = дислипидемия;            
КСБ = коронарна болест на сърцето;                           
FLAP = 5- липоксигеназно асоцииран протеин;  
ЛВП = ЛП с висока плътност;         
ЛП(а) = липопротеин (а);            
ЛП АI = ЛП, съдържащи само апо АI     
ЛНП = ЛП с ниска плътност;     
Мо = моноцити;               
М.пл. ЛНП = малки, плътни ЛНП;        
МФ = макрофаги;           
OХОЛ = общ холестерол;         
ССЗ = сърдечносъдови заболявания;     
ТГ = триглицериди;     
ХЛ = хиперлипидемия;               
ХОЛ = холестерол;            
ХОЛ-ЛВП = ХОЛ на ЛВП;           
ХОЛ-ЛНП = ХОЛ на ЛНП;                                   
CЕТP = холестерил-естер-трансфериращ протеин;  
COX = циклооксигеназа;  
Е-selectin ? ендотелно-левкоцитна адхезионна молекула;     
GTP = гуанозин трифосфат;     
ЛП = липопротеини;  
ICAM-1 = вътреклетъчна адхезионна молекула-1;  
IL = интерлевкин;  
LO = липоксигеназа;  
MAPK = митоген активирана протеинкиназа;  
MCP-1 = моноцит хемотаксичен протеин-1;  
NF-kB = нуклеарен фактор ? kappa B;  
NO = азотен окис;  
PECAM = тромбоцитно-ендотелно клетъчна адхезионна молекула;  
PPAR = активирани от пероксизомен пролифератор рецептори;     
SDF-1 = стромноклетъчен фактор-1;  
TNF- = тумор некротичен фактор-;     
VCAM-1 = съдовоклетъчна адхезионна молекула-1.  
           
КНИГОПИС:  
Книгописът е на разположение в редакцията.  
 


Табл. 1. Някои мишени на възпалението и антиатерогенни препарати [по ( 1 )]

Липопротеини и свързани с липиди фактори

Мишени

Препарати

ЛВП

Torcetrapib (и други СЕТР-инхибитори)

 

CETi-1 (анти-СЕТР ваксина)

 

Apo-A1 Milano

 

CSL-111 (реконструктиран ЛВП)

CETP, ХОЛ-естер трансфериращ протеин

Lp-PLA2

SB-480848 (Lp-PLA2-инхибитор)

Lp-PLA2, ЛП асоциирана фосфолипаза А2

15-LO

PD146176 (15-LO-инхибитор)

LO, липоксигеназа

5-LO

VIA-2291 (5-LO-инхибитор)

 

 
 

 

Табл. 2. Някои мишени на възпалението и антиатерогенни препарати [по ( 1 )]

Рекрутиране и движение на левкоцити

Мишени

Препарати

Селектини

Sialyl-Lewis X

VLA-4

PS/2 (Anti-VLA-4 mAb)

VLA-4, много късен антиген (a4-b1 интегрин); mAb, моноклонално антитяло

NF-kB

DHMEQ (NF-kB-инхибитор)

NF-kB, (нуклеарен фактор kaрраВ); DHMEQ, дехидроксиметилепоксиквиномицин

Цитокини

Rilonacept (IL-1 trap)

 

IL-1ra (рецептор антагонист)

 

Тип 2-hIL-10 (адено-асоцииран вирус)

Хемокини

ELC (CCR7-агонист)

 

Anti-MIF mAb

MIF, МФ-инхибиторен фактор

 

 
 


Табл. 3. Някои мишени на възпалението и антиатерогенни препарати [по ( 1 )]

А. Коагулация, фибринолиза и комплемент

Мишени

Препарати

Плазмин, uPA, tPA

Serp-1 (серин протеазен инхибитор)

 

uPA, физиологичен инхибитор на урокиназа; tPA, тъканен плазминоген активатор

 

Б. Различни мишени на възпаление

TLRs

TRL агонисти

TLR, камбановиден рецептор

Rho-Rho киназен път

Fasudil (ROCK-инхибитор)

 

SLx2119 (ROCK2-инхибитор)

ROCK, Rho-киназа

MAP киназа (МАРК)

SB-681323 (инхибитор)

MAP, митоген активиран протеин

 

Тип 2-hIL-10 (адено-асоцииран вирус)

 

Cannabinoid рецептори

Ribonabant (CB1-антагонист)

 

THC (CB2-агонист)

CB, канабоиден рецептор

Реактивни видове на кислород

Succinobucol (антиоксидант)