Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2008

Защо Ангиотензин-2 рецепторни блокери при сърдечно-съдовите заболявания?

виж като PDF
Текст A
Проф. Младен Григоров



Кръвообращението има силно изявена нервнохормонална регулация, свързана с голямата му роля за адаптацията на организма. Две системи определят основно тази регулация:  
-   За бърза реакция - основно симпатикусът;  
-   За бавна и продължителна реакция във времето - основно ренин-ангиотензин - алдостероновата система (РААС). Патологичните реакции на тези системи стоят в основата на патогенезата на най-честите и значими сърдечно-съдови заболявания: атериална хипертония, ИБС, сърдечна недостатъчност. Овладяването на точно тези патологични, обикновено свръхреакции на симпатикуса и РААС са и в основата на лечението на посочените заболявания.  
Най-честият път на хроничното засягане на сърцето при артериална хипертония (АХ), ИБС и сърдечна недостатъчност (СН) е в следната последователност:  
 
Рискови фактори (включително АХ) → левокамерна хипертрофия (ЛКХ) и ендотелна дисфункция → атеросклероза → ИБС → СН.  
РААС е с голямо значение за патологичния процес в тази последователност, когато е свръхреактивна:  
Повишен тонус на симпатикуса (на бъбречно ниво)  
 
 
В тази схема ангиотензин конвертиращият ензим (АСЕ) има решаваща роля за превръщането на до голяма степен невинния ангиотензин-1 (относителността идва от там, че той провокира натрупването на съединителна тъкан в интерстициума на сърцето) в съдово-активния ангиотензин-2, който реализира своята същност чрез рецептори в съдовата стена: АТ1 и АТ2. Двата вида рецептори имат коренно противоположно действие, но в патологични условия активираният ангиотензин-2 възбужда предимно АТ1-рецепторите, което определя превалирането на вазоспазъма над вазодилатацията в процеса на адаптация. Така в допълнение на прекия вазоспазъм ангиотензин-2, чрез възбуждането на АТ1-рецепторите, предизвиква  
1)   Освобождаване на норадреналин (НА) от постганглийните нерви;  
2)   Намаляване дезактивацията на НА;  
3)   Увеличаване секрецията на алдостерон;  
4)   Увеличаване задържането на Nа+;  
5)   Увеличаване задържането на антидиуретични хормони (АДХ).  
 
Така, като се има предвид, че артериалното налягане (АН) е равно на кръвния дебит (Д) по периферното съдово съпротивление (ПСС), всъщност чрез активирания ангиотензин-2 се увеличават и двете компоненти на това произведение: АН = Д х ПСС, а именно чрез 3), 4), 5) се увеличава Д, а чрез 2) нараства ПСС.  
 
В терапията на АХ ние или трябва да намалим Д, или ПСС, или и двете. Съгласно съвременните разбирания ПСС, и по-специално ригидността на артериалните съдове, има водещо значение в патогенезата на АХ. Ролята на РААС за тази ригидност е много голяма. Освен това ангиотензин-2 повлиява митогенезата и така участва, заедно с улесненото оксидиране на LDL-холестерола, в атерогенезата; провокира увеличен растеж на миоцитите и от там левокамерна хипертрофия (ЛКХ); увеличава тромбоцитната активност и инхибира плазминогенния активатор, с което се явява провокатор на тромбообразуването; провокира фибробластно натрупване и в сърцето и в съдовете, т.е. участва в ремоделирането им, увеличава отделянето на ендотелин, който е три пъти по-мощен вазоконстриктор от самия ангиотензин-2, увеличава концентрацията на клетъчния Ca++ и намалява локалното отделяне на NO, т.е. провокира вазоспазъм.  
 
С други думи ако потиснем активността на АСЕ, ние в различна степен ограничаваме тези патологични реакции. Това може да стане на три равнища:  
- На равнище ренин - условно чрез бета-блокерите (ББ);  
- На равнище ангиотензин-2 - чрез АСЕ инхибиторите;  
- На равнище АТ1 рецептори - чрез АРБ (сартани).  
 
ББ потискат В1 рецепторите в юкстагломеруларния апарат на бъбреците и ограничават там активността на катехоламините, а с това и образуването на ренин.  
 
АСЕ-инхибиторите предизвикват реална вазодилатация по два пътя: чрез ограничена продукция на ангиотензин-2 и увеличено отделяне на NO от освободения брадикинин. Така те повлияват и АХ, и хипертрофията и дори ограничават може би атерогенезата.  
 
Защо тогава са ни необходими сартаните? По две причини:  
-   5-20% от болните, лекувани с АСЕ-инхибитори, получават непреодолима, суха, постоянна кашлица, свързана точно с деблокирането на брадикинините, което ?отпушва? възможността за образуване на NO;  
-   След няколко месеца част от болните с АХ стават рефрактерни на лечение с АСЕ-инхибитори  
Вторият факт е свързан със задействането при някои болни по-активно на ?обходни пътища? за образуване на ангиотензин-2. Единият път е директно от ангиотензин чрез катепсин-G, а другият (по-чест) от ангиотензин-1 чрез химазата. Химазата има и друг неприятен ефект - тя директно провокира ремоделирането и на сърцето и на съдовете. При остър миокарден инфаркт (ОМИ) активността й рязко нараства в засегнатия участък.  
 
Това са двете причини, които доведоха през 1980 г. до синтезирането на ангиотензин-2 рецепторните блокери (сартани) и успешното им прилагане в лечението на АХ и СН.  
 
Проучванията установиха, че при стимулирането на РААС се активират изключително АТ1-рецепторите, които реализират всички отрицателни ефекти на ангиотензин-2: вазоспазъм, съдова и сърдечна хипертрофия и ремоделиране, ускорена атерогенеза, склонност към тромбообразуване, Na+ задръжка и увеличаване на алдостерона и растежните фактори.  
 
Обратно действие имат АТ2-рецепторите: вазодилатация, ограничаване на атерогенезата, на тромбообразуването, съдовата и сърдечна хипертрофия, антипролиферативен ефект. Отрицателен е единствено аргументът, че увеличават апоптозата, т.е. програмираната клетъчна смърт.  
 
Къде се намират ангиотензин-1 и ангиотензин-2, АТ1-и АТ2-рецепторите?  
Ангиотензин-1 се намира в кръвта, ангиотензин-2 ? най-вече в ендотела (до 90%), АТ1- и АТ2-рецепторите в мускуларис на артериите, миоцитите, а само АТ1-рецепторите ? в ганглиите, мозъка, проводната система, съдовете, бъбреците и тромбоцитите. Те силно се влияят от Ca++ и pH.  
Следователно блокирането на АТ1-рецепторите не само, че не дава път за изява на отрицателните ефекти на ангиотензин-2 в съдовата стена, но и дава възможност за физиологична изява на АТ2-рецепторите към вазодилатация, намалено обемно натоварване на сърцето, намаляване на съдова хипертония, съдово ремоделиране и атерогенезата. АТ2-рецепторите участват активно само в болното сърце, т.е. в патологични условия самият организъм ги ?изтласква? напред. Точно този процес ние подпомагаме чрез сартаните. Ограничавайки чрез тях ПСС и обемното натоварване ние успешно лекуваме патогенетично АХ, увеличавайки гломерулното филтрационно налягане - ХБН и потискайки ЛКХ - сърдечната недостатъчност.  
 
Има доказателства, че сартаните подобряват (както и АСЕ инхибиторите) ендотелната функция. Специално valsartan намалява съдовите лезии, увеличава съдовия лумен и мощно подтиска оксидативния стрес, което е пряко свързано с подобряване на ендотелната функция.  
 
Обобщение за РААС, АТ1- и АТ2 -рецепторите:  
?   РААС участват активно в регулирането на АН и изоволемията.  
?   АТ1- и АТ2-рецепторите практически регулират съдовия тонус.  
?   АТ1-рецепторите опосредстват познатите ефекти на ангиотензин-2 и най-вече вазоспазъма и усилената пролиферация в съдовата система.  
?   АТ2-рецепторите при потиснати АТ1- рецептори водят до вазодилатация и намалена пролиферация.  
 
Valsartan (Diovan®)  
За сега в клиничната практика се използват седем сартана, за които основните многоцентрови проучвания с крайна цел сърдечно-съдова болестност и смъртност са показани в следващата графика:  
 
 
 
Афинитетът на valsartan към АТ1-рецепторите е най-силно изразен.1 Известно е, че колкото е по-висока селективността, толкова е по-силна и АТ2-стимулацията.  
Valsartan се приема еднократно, не се коригира при възрастни болни, понася се много добре и практически няма противопоказания (изкл. алергия и бременност).  
 
Данните от проучването VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) показват, че ангиотензин (АТ1) рецепторният блокер valsartan (Diovan®) има всички доказани предимства на АСЕ-инхибиторите (captopril) за удължаване на преживяемостта, предотвратяване на повторна сърдечна атака и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност при пациенти, прекарали миокарден инфаркт (МИ)[3]. Проучването доказва, че valsartan (Diovan®) намалява с 25% преждевременната смърт при високо-рискови пациенти след миокарден инфаркт. Въз основа на това проучване беше регистрирана най-новата индикация на valsartan ? използването му при пациенти след остър инфаркт на миокарда и признаци, и симптоми или радиологични находки на застойна сърдечна недостатъчност, и/или проява на левокамерна систолна дисфункция. Така Diovan® се нарежда на първо място по брой индикации сред сартаните[23]:  
-   Артериална хипертония;  
-   Сърдечна недостатъчност;  
-   Миокарден инфаркт.  
Valsartan 160 mg редуцира систолното АН средно с 18.7 mmHg и диастолното с 13.7 mmHg, при това с една таблетка дневно[24].  
 
Според комбинираният критерий обща смъртност и заболеваемост, при лечение с Diovan®, рискът при пациенти със СН намалява с 44% спрямо не приемащите АСЕ инхибитори (Val-HеFT). При това тенденцията за намаляване е трайна. Рискът от хоспитализация на болни със СН при лечение с valsartan намалява с 27.5% в сравнение с контролната група, която е на стандартна терапия (АСЕ инхибитор, диуретик, бета-блокер, дигиталис). Установено е също, че при тези пациенти рискът от възникване на предсърдно мъждене се редуцира с 37%[25].  
 
Успешното прилагане на valsartan при АХ и СН го утвърди в комплексното лечение на тези болни. Към това трябва да се добави и много доброто повлияване от този сартан на инсулиновата резистентност при АХ. В сравнение с amlodipine (метаболитно неутрален медикамент) при тези болни рискът да се развие диабет се редуцира с 23%1(VALUE). Този факт още веднъж потвърждава водещото мястото на сартаните пред АСЕ инхибиторите при пациенти с АХ и диабет тип 2[26].  
 
Сартаните са и най-успешните лекарства при съчетание на АХ с микроалбуминурия и особено с ХБН. Във втория случай те превъзхождат АСЕ инхибиторите. Специално valsartan намалява микроалбуминурията значително повече от amlodipine (с 44% срещу 8%)[27] (MARVAL).  
 
Липсата на нежелани ефекти нарежда сартаните на първо място сред антихипертензивните медикаменти, които пациентите приемат най-стриктно и най-малко спират по собствена воля. Интересен е и фактът, че при анализ на над 140 000 пациента в рамките на една година valsartan продължава да бъде приеман от по-голямата част от пациентите (66%) спрямо amlodipine (57%) и lisinopril (55%)[28].  
При провеждане на антихипертензивна терапия в продължение на четири години се оказва, че тя е има ефект при 50.0% от пациентите, приемащи ангиотензин-2 рецепторни блокери. При лекуващите се с АСЕ инхибитори ефективността е 46.5%, при приемащите калциевите антагонисти - 40.7%, 34.7% е ефективността от терапията при лечение с бета-блокерите и 16.4% при лечение с диуретиците[29]. Това още веднъж доказва отличната ефективност и поносимост на тази група лекарства в лечението на АХ и СН.  
В последните години много подходяща за лечение на АХ се оказа комбинацията от amlodipine и valsartan. Този факт беше доказан в множество публикации и няколко клинични проучвания. Освен значителната редукция на САН с 43 mmHg и ДАН с 26 mmHg[30], се оказа, че комбинацията amlodipine 10 mg с valsartan 160 mg (Exforge) намалява с цели 70% претибиалния оток спрямо самостоятелното използване на amlodipine 10 mg[31]. Като се имат предвид ползите от двата медикамента взети по отделно по отношение на контрола на АН, както и на сърдечно-съдовата и мозъчно-съдовата протекция, то явно предлаганото съчетание ще подобри резултатите на сърдечно-съдова болестност и смъртност.  
 
Заключение  
АРБ са съвременен подход в лечението на АХ и СН с или без ХБН, с или без диабет (първа линия при диабет тип 2 с протеинурия). За това има многобройни експериментални и клинични доказателства. Valsartan (Diovan®) e с най-високата селективност към АТ1 рецепторите и покрива всички изисквания за успешно лечение на АХ и СН.  
Статията се публикува със съдействието на Novartis Pharma.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Siragy HM, American J Hypert, Nov, 2002; 15: 1006-1014.  
2. Julius et al. Lancet 2004; 363: 2022?31.  
3. Pfeffer et al. NEJM 2003; 349: 1893?906.  
4. www.novartis.com.  
5. Cohn et al. NEJM 2001; 345:1667-75.  
6. Mochizuki et al. Lancet 2007; 369:1431-9.  
7. http://clinicaltrials.gov (NCT00149227).  
8. www.ontarget-micardis.com.  
9. Dahlof et al. Lancet 2002; 359: 955-1003.  
10. Dickstein et al. Lancet 2002; 360: 752-60.  
11. Pitt et al. Lancet 2000; 355: 1582-7.  
12. Brenner et al. NEJM 2001; 345: 861-9.  
13. http://clinicaltrials.gov (NCT00090259).  
14. www.atacand.com.  
15. Papademetriou et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1175?80.  
16. http://clinicaltrials.gov (NCT00120003).  
17. Ogihara J Hypertens 2006; 24 (Suppl. 4):S30.  
18. Carson et al. J Card Fail 2005; 11: 576?85.  
19. Lewis et al. NEJM 2001; 345: 851?60.  
20. http://clinicaltrials.gov (NCT00249795).  
21. http://clinicaltrials.gov (NCT00417222).  
22. Schrader et al. Stroke 2005; 36: 1218?26.  
23. Кратка характеристика на Diovan, одобрена.  
24. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Effects of valsartan compared with enalapril on blood pressure and cognitive function in elderly patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 2004; 59:863-8.  
25. Maggioni A et al. Am Heart J 2005;149: 548-57.  
26. Elliott W J, Meyer P M. Lancet 2007; 369: 201?07.  
27. Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672?8.  
28. Wogen J и сътр. J Managed Care Pharm 2003;9:424?9.  
29. Conlin P и сътр. Clin Ther 2001; 23:1999?2010.  
30. Poldermans et al. J Hypertens 2006; 24(Suppl 4):S20 (poster).  
31. Fogari et al. J Hum Hypertens 2007; 21: 220?4.