Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2008

Нови възможности в лечението на острите бактериални екзацербации на ХОББ

виж като PDF
Текст A
Доцент Д-р Димитър Костадинов



Хроничната Обструктивна Белодробна Болест (ХОББ) е състояние на прогресираща обструкция на въздухоносните пътища, възникващо в хода и като резултат на заболяванията хроничен бронхит, емфизем или комбинацията от двете. Заболяването е с висока честота – по статистически данни в САЩ между 12 и 15 милиона души страдат от ХОББ[1]. Обострянето на хроничния бронхит пък е една от най-честите причини за болнично лечение в световен мащаб. Ако се използва симптом/събитие–базираната дефиниция, острата екзацербация се определя като внезапно настъпваща промяна в състоянието на пациента, надхвърляща обичайните вариации на хроничната диспнея, кашлица и експекторация, която налага промяна в лечението[2]. При симптом-базираната дефиниция се оценява динамиката на следните три „големи” симптомa:  
-   Влошаване на диспнеята;  
-   Повишаване на количеството на експекторацията;  
-   Гнойна експекторация.  
 
При наличие и на трите големи симптома екзацербацията на ХОББ се определя като тип 1 (Тежка); при два от трите - като тип 2 (Средна), а при изразен само един голям симптом – тип 3 (Лека)[3].  
 
Обострянията на ХОББ са важна причина за болестност и смъртност. Те са свързани с намаляване качеството на живота на пациентите и ускоряват влошаването на белодробната функция[4,5]. Причините за екзацербация могат да бъдат разделени в две големи групи – инфекциозни (80%) и неинфекциозни (20%). От инфекциозните фактори най-голям дял имат бактериалните патогени – в 50% от случаите, следвани от вирусите (30-40%) и атипичните причинители (5-10%). Най-често изолирани от бактериалните агенти са щамовете на Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis[6,7]. В групата на неинфекциозните причини се включват неблагоприятните фактори на околната среда, както и липсата на комплайънс от страна на пациента към провежданата поддържаща терапия[8].  
 
Въпреки че ролята на антибиотиците в лечението на ХОББ остава противоречива, те могат да бъдат от полза за пациентите чрез редуциране честотата на обострянията и намаляване на здравните разходи, свързани с евентуална хоспитализация[9,10]. По-новите клинични ръководства, публикувани от Canadian Thoracic Society, Canadian Infectious Disease Society и Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease, препоръчват антибиотично лечение само при пациентите с екзацербация на ХОББ тип 1 по Anthonisen[11,12].  
 
Азитромицин е азалиден антибиотик (от групата на Макролидите), успешно прилаган за лечение на инфекциите на долния респираторен тракт през последните 10 години[13,14]. Азитромицин се разпределя екстензивно в организма и постига по-високи концентрации в различни тъкани (напр. бял дроб, тонзили и синусна мукоза), тъканни течности (напр. синусна течност) и клетки (напр. фибробласти, макрофаги, мононуклеарни и сегментоядрени левкоцити), отколкото в серума. Концентрацията на азитромицин в моноцитите и неутрофилните левкоцити, осигуряващи транспорта и натрупването на антибиотика в огнището на инфекция е 300 и съответно 600 пъти по-висока спрямо серумната, като се запазва над 10 мкг/мл в продължение на минимум 5 дни[15,16]. Доказано е, че еднократна доза от 500 мг азитромицин постига концентрация в алеоларните макрофаги и бронхиалната мукоза, която надвишава минималната инхибираща концентрация (MIC) за най-честите бактериални агенти при респираторни инфекции и тази концентрация се поддържа за поне 4 дни[17]. Дългият полуживот на азитромицин (около 70 часа) и неговата уникална интрапулмонарна фармакокинетика обуславят възможността за прилагането му в еднократна висока доза[18].  
 
Лекарството Zmax® (azithromycin) е разрешен за употреба в нашата страна с решение N:20060293 на ИАЛ от 19.06.2006 г. При Zmax® чрез иновативна инженерна технология azithromycin под формата на кристали е включен в матрикса на специални микросфери. Микросферите осигуряват пълен курс на лечение с единствена висока доза от 2 грама при подобрена поносимост, тъй като започват да освобождават активната субстанция направо в тънките черва, без да дразнят мотилиновите рецептори при преминаване през стомаха. С тази лекарствена форма се постигат приблизително два пъти по-висока максимална плазмена концентрация (Cmax) и над три пъти по-висока бионаличност (AUC0-24) в сравнение с конвенционален азитромицин през първите 24 часа на лечението. Това от своя страна води и до трикратно нарастване на съотношението AUC0-24/MIC, основен фармакокинетично-фармакодинамичен параметър, определящ клиничната ефикасност на азалидите[19]. В преклинични модели на otitis media, pneumonia и septicemia е доказано, че приложението на еднократна висока доза азитромицин води до по-бърза бактериална ерадикация отколкото, ако същата доза се раздели в дву- или тридневен прием. Zmax® не е фармакокинетично биоеквивалентен на лекарствените форми азитромицин с незабавно освобождаване и не е взаимозаменяем с тях.  
 
Резултатите от проведено наскоро международно, мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване показаха, че еднократната доза Zmax® от 2 грама е поне толкова ефективна колкото 7-дневен курс на лечение с левофлоксацин, даван по 500 мг на ден. Честота на клинично излекуване по време на визитата за оценка на лечението (14-21-ви ден) е била съответно 93.6% за Zmax® и 92.7% за левофлоксацин. При проследяващата визита (28-35-ти ден) честотата на клиничните рецидиви е била ниска и за двете изследвани групи – 1.5% за Zmax® и 1.6% за левофлоксацин. Бактериологичната ерадикация е без сигнификантна разлика за двете форми на терапия – 91.9% за Zmax® и 94.4% за левофлоксацин. Еднократната доза Zmax® е постигнала честота на ерадикация при таргентните патогени Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, сравнима с тази при 7-дневен курс на лечение с левофлоксацин. В това проучване и Zmax® и левофлоксацин са добре понасяни от пациентите – не са докладани сериозни нежелани събития, свързани с терапията. Най-често съобщаваните са били диария, главоболие, замайване, гадене, коремна болка и повръщане. Диарията е по-честа при пациентите, лекувани със Zmax®, но е била лека по тежест и бързопреходна (до 1 ден). В сравнение с други публикувани проучвания върху острата бактериална екзацербация на ХОББ, при това проучване средната възраст на изследваните пациенти е по-висока, подлежащата белодробна патология – по-тежка (над 50% от включените пациенти са имали FEV1 <60% от очаквания) и всички участници в проучването са с екзацербация тип 1 по Anthonisen[20,21]. Много данни от предходни публикации показват, че пациентите с бактериална екзацербация на ХОББ имат съществена полза от проведена навреме антибиотична терапия – избягва се нуждата от хоспитализация и се спестяват средствата, необходими за болнично лечение.  
 
Zmax® микросфери осигурява пълен курс на лечение с единствена доза, което гарантира 100% комплайънс за пациентите. Така се избягват рисковете, свързани с неправилния прием на антибиотици – клиничен неуспех, развитие на резистентност вследствие субоптимални дози, оскъпяване на лечението[22]. Друга полза, свързана с комплайънса на пациента, е възможността чрез азитромицин в микросфери да се осъществява директен контрол на цялата терапия – достатъчно е Zmax® да се приеме пред лекаря, назначил лечението. Това би било от особена полза в спешните отделения, а също и при пациенти, на които предстои дехоспитализация.  
 
Натрупват се доказателства, че широката употреба на респираторните флуорхинолони води до нарастване на резистентността към тях сред обичайните бактериални патогени[23,24]. В наскоро публикуваните ръководства от Canadian Thoracic Society и Canadian Infectious Diseases Society се препоръчват втора генерация макролиди, трета генерация цефалоспорини, амоксицилин, доксицилин и триметоприм/сулфаметоксазол за лечение на бактериални екзацербации при неусложнените форми на ХОББ, докато флуорхинолоните трябва да бъдат предписвани само при по-тежки и усложнени случаи.  
 
В заключение може да се обобщи, че еднодозовият режим на Zmax® осигурява 100% комплайънс и висока ефективност в лечението на пациентите с леки до умерено тежки форми на ХОББ и бактериална екзацербация.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.1995; 152:S78-S120.  
2.   Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2007.  
3.   Anthonisen, N. et al. Ann Intern Med.1987; 107:305-9.  
4.   Burrows B, Earle RH. Course and prognosis of chronic obstructive lung disease: a prospective study of 200 patients. N Engl J Med.1999; 280:397-404.  
5.   Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Care Med.1998; 157:1418-1422.  
6.   Lode H. Respiratory tract infections: when is antibiotic therapy indicated? Clin Ther.1991; 13:149-156.  
7.   Soler N, Torres A, Ewig S, et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med.1998; 157:1498-1505.  
8.   Sethi et al. Chest. 2000; 117:380-385.  
9.   Adams SG, Anzueto A. Antibiotic therapy in acute exacerbation of chronic bronchitis. Semin Respir Infect. 2000; 15:234-247.  
10.   Wilson R, Grossman R. Introduction: the role of bacterial infection in chronic bronchitis. Semin Respir Infect.2000; 15:1-6.  
11.   Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106:196-204.  
12.   Gomez FP, Rodriguez-Roisin R. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelines for chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med.2002; 8:81-86.  
13.   Amsden GW, Baird IM, Simon S, et al. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest.2003; 123:772-777.  
14.   Hoepelman IM, Mollers MJ, van Schie MH, et al. A short (3 day) course of azithromycin tablets versus a 10 day course of amoxicillin-clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of adults with lower respiratory tract infections and effects on long-term outcome. Int J Antimicrob Agents.1998; 9:141-146.  
15.   Mandell GL. Delivery of antibiotics by phagocytes. Clin Infect Dis.1994; 19:922-925.  
16.   Schentag JJ, Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics. Am J Med.1991; 91(Suppl 3A):5S-11S  
17.   Baldwin DR, Wise R, Andrews JM, et al. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary infection. Eur Respir J.1990; 3:886-890.  
18.   Rapp RP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann Pharmacother.1998; 32:785-793.  
19.   Craig WA. Postantibiotic effects and the dosing of macrolides, azalides and streptogramins. In: Zinner SH, Young LS, Acar JF, Neu HC, eds. Expanding Indications for the New Macrolides, Azalides and Streptogramins. New York: Marcel Dekker; 1997:27-38.  
20.   Davies BI, Maesen FP. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with in-vitro activity. J Antimicrob Chemother.1999; 43(suppl C):83-90.  
21.   Weiss LR. Open-label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin and cefuroxime axetil I the treatment of adults with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther.2002; 24:1414-1425.  
22.   FDA. Labelling Requirements for Systemic Antibacterial Drug Products Intended for Human Use. Available at: www.fda.gov/oc/opacom/hottopics/anti_resist.html. accessed June 28, 2004.  
23.   Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med.1999; 341:233-239.  
24.   Zervos MJ, Hershberger E, Nikolau DP, et al. Relationship between fluoroquinolone use and changes in susceptibility to fluoroquinolones of selected pathogens in 10 United States teaching hospitals, 1991-2000. Clin Infect Dis.2003; 37:1643-1648.