Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2008

Средиземноморска петниста треска
(Марсилска треска)

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Н. Попиванова, д-р И. Балтаджиев



Средиземноморската петниста треска, наричана още марсилска треска, е остра кърлежова рикетсиоза, разпространена в много страни по света и особено често - по Средиземноморието. Протича с подчертан токсиинфекциозен синдром, с характерен папулозен обрив и патогномоничен белег - tache noire на мястото на ухапването от кърлежа.  
 
Рикетсиите са Грам (-) кокобацили със задължителен интрацелуларен паразитизъм. Техният жизнен цикъл, включва гръбначни и безгръбначни гостоприемници, изпълняващи функцията едновременно на първични резервоари и на вектори. Вътреклетъчният жизнен стил на рикетсиите с основен прицел микроваскуларния ендотел, предизвиква системни заболявания при човека. Ендотелната увреда води до твърде променливи клинични манифестации, сред които мозъчният и белодробният оток са главните причини за тежко протичане и леталитет. В основата на тази статия са над 1000 налбюдавани, изследвани и лекувани от авторите пациенти.  
 
Етиология  
Причинителят Rickettsia conorii е дребен (около 1 μm.) микроорганизъм. Той е представител на групата рикетсии, предизвикващи Кърлежовите петнисти трески (КПТ). R. conorii притежава външномембранни специфични протеинни антигени (rickettsial оuter membran proteins). rOmpA е повърхностно разположен лиганд. Насочените срещу него моноклонални антитела инхибират свързването на всички рикетсии от КПТ с клетките на гостоприемника. rOmpB е структурен компонент на актинов слой, който обкръжава рикетсията в цитоплазмата на инфектираната клетка. R. conorii, подобно на другите рикетсии от КПТ, полимеризира актина, изработвайки дълги нишки, с помощта на които се придвижва в клетката, навлиза в ядрото, а също така - от клетка в клетка. Рикетсията се култивира на клетъчни култури и кокоши ембриони. Слабо устойчива е във външната среда и на дезинфекционни разтвори[20].  
 
Епидемиология  
Марсилската треска (МТ) е една зооноза, която не е ограничена само по Средиземноморието, а е разпространена в целия Древен Свят, до най-далечния Ориент, в Африка и в Австралия. Вектори са главно кърлежите Rhipicephalus sanguineus, но могат да бъдат и други кърлежи. Кучешкият кърлеж Rh.sanguineus е едновременно преносител и резервоар, тъй като предава рикетсията трансовариално на поколенията си. Кучето е посредник между кърлежа и човека. То търпи инапарентна инфекция с ранна сероконверсия. Възможни са и други резервоари в природата - лалугери, полски мишки и др. По този начин се формират природни огнища. Човек, вмъкнал се във веригата «кърлеж-куче-кърлеж-човек» е крайно звено в нея и не може да разпространява болестта. Заразяването става по трансмисивен път - ухапване от кърлежа и инокулиране на рикетсиите в раничката. Възможно е това да стане и през конюнктивата. Възприемчивостта не е висока. Сезонността е лятна, с връх през юли и август.  
 
В България заболяването е описано за първи път от проф. И. Вапцаров през 1948 г. при една малка епидемия в Пловдивско[3]. От 1973 г. до 1992 г. нови случаи не са били съобщавани. В средата на 90-те години на ХХ век у нас се появи нова вълнà от марсилска треска след почти 20 годишно отсъствие. Във връзка с настъпилите социално-икономически условия и многото домашни, но и бездомни кучета в градовете, новата вълнà се разпространи интензивно и сред градското население. Заболяването обхвана ендемичните региони по поречието на река Марица и крайбрежието на Черно море (Пазарджик, Пловдив, Хасково, Ст. Загора, Ямбол, Бургас, Варна и др.)[1,2,4,5,10,14]. Боледуват всички възрасти, с превес на по-възрастното население[1,4,5].  
 
Патогенезата на КПТ-рикетсиите визира верига от събития:  
Трансмисия, навлизане в организма и начално разпространение. При ухапването от кърлежа в убодната раничка се инокулират рикетсии, които по лимфен и кръвен път се внедряват в ендотелните клетки на околните капиляри и венули. Около инфектираните съдове се развива локален възпалителен процес с ексудация и клетъчна инфилтрация. В центъра му се образува разязвяване, което се покрива с черна коричка. По такъв начин се формира първичният афект, патогномоничен за марсилската треска и наречен tache noire (черно петно) или есхар (Фиг. 1). От него чрез биопсия е възможно да се изолира патогенът. Към края на инкубационния период R. conorii преодолява местната бариера и тази на регионалните лимфни възли и навлиза в кръвта - “интраендотелноклетъчна рикетсемия”[20]. С кръвното русло тя достига до всички органи и системи, инвазирайки ендотела на капиляри, прекапиляри, венули и артериоли.  
Адхеренция и инвазия на таргетните клетки. Микроваскуларните ендотелни клетки са главният рикетсиен прицел. Рецептор на R. conorii е мултифункционален протеин в еукариотните клетки, присъстващ в ядрото, цитоплазмата и микродомени на плазмената мембрана. Интернализацията на рикетсиите е активен процес както от страна на патогена, така и от страна на таргетната клетка. Потенциални адхезини за КПТ-рикетсиите се считат rOmpA и rOmpB. Рикетсиите навлизат в ендотелните клетки чрез индуцирана фагоцитоза, при което под мястото на прикачване настъпва огнищно пренареждане на актиновия цитоскелет[20,23].  
Избягване защитата на гостоприемника, преживяване, адаптация и мултипликация. За осъществяването на добра адаптация са отговорни специални гени. Веднъж навлезли в цитоплазмата, рикетсиите не рискуват да бъдат разрушени от леталните лизозомални ензими и човешкият организъм трябва да използва други механизми за елиминирането им[8]. Рикетсиите придобиват необходимите им за преживяване в интрацелуларната среда хранителни ресурси от човешката клетка. Много от гените, необходими за синтез на някои метаболитни продукти са заменени от гени, кодиращи транспортни системи, като ATP/ADP транслокази. Рикетсийният метаболизъм включва още глутаминови транспортери и повечето от нужните аминокиселини са взети от цитоплазмата на човешките клетки чрез транспортери. В резултат на полимеризиране на мономерни актинови филаменти в клетъчната цитоплазма се осъществява пенетрация на рикетсиите през клетъчните мембрани в съседните клетки. Това позволява на патогена да уврежда къси сегменти от микроваскулатурата чрез инвазиране на съседни ендотелни клетки без експозиция в интраваскуларното пространство. Въпреки обогатяването на познанията за метаболитните възможности на рикетсиите и потенциалните им вирулентни фактори, изследователите са единодушни, че много още има да се проучва, за да се разбере как тези организми са преживели в природата и как предизвикват заболяване у човека[18,19,20, 23].  
Механизъм на увреждане на човешките ендотелни клетки. Рикетсиите са едни от твърде специалните човешки патогени, които се прицелват изключително в микроваскуларния ендотел, изпълняващ централна роля в регулацията на възпалителните процеси. Регулирани от инфламаторни сигнали, ендотелните адхезионни молекули медиират привличане на левкоцити към съдовете[6,18]. Лизирането на ендотелните клетки се осъществява под влияние на прекисното окисление на липидите и образуване на свободни радикали, както и на продължаващата протеазна и фосфолипазна активност. С оголването на силно тромбогенния субендотелен слой, настъпва състояние на хиперкоагулация - образуват се пристенни репариращи или обтуриращи тромби, консумират се тромбоцити и други формени елементи и фибриноген. Въпреки, че до ДИК се стига сравнително рядко, резултатът е наличието на повишен микроваскуларен пермеабилитет във всички органи и системи[8,20,23].  
Множеството механизми, чрез които рикетсиите индуцират повишен микроваскуларен пермеабилитет включват:  
1. Ендотелна денудация.  
2. Директен ефект като резултат на рикетсийна ендотелна инфекция.  
3. Паракринна и автокринна модулация чрез цитокини, простагландини и продукти на коагулационно/фибринолитичната каскада. Установено е, че IL-1β, TNF-α, INF-γ играят важна роля в повишаване на съдовия пермеабилитет[21]. Едно от най-пълните проучвания на цитокините IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α, INF-γ и на остро-фазните протеини при болни в различен стадий на МТ е направено от нас[4,13,15].  
Последствия от увреждане на човешките ендотелни клетки. Най-главното последствие е излизане на микроваскуларна течност в интерстициалното пространство, водещо до отоци. Такива промени във витално-важни органи като белите дробове и мозъка са отговорни за морбидитета и смъртността при човека, дължащи се на белодробен оток и мозъчен оток. Регулацията на пермеабилитета настъпва най-вече в прекапилярните артериоли, капилярите и посткапилярните венули, които заедно съставляват микроваскулатурата, прицелна за рикетсийната инфекция. Разбиране патогенезата на повишения микроваскуларен пермеабилитет при рикетсиините инфекции би могло да доведе до нови насоки в лечението, за да се превантират животозастрашаващи усложнения.  
 
Имуногенеза  
Човешкият организъм отговаря с образуване на антитела. В началото нараства титърът на IgM, а впоследствие нарастват IgG антителата, които се задържат с години. Повторни заболявания не настъпват. Ролята на КМИ при МТ се проучва усилено[7,19,22].  
 
Хистоморфологията отразява директната рикетсийна инвазия на малките кръвоносни съдове в много органи и системи. В определени участъци на капилярите, прекапилярите и венулите рикетсиите предизвикват некроза на ендотелните клетки. Клетъчните отломки изпадат в лумена на съда. В местата на увредите се образуват тромбоцитно-фибринни тромби, които предизвикват частична и по-рядко - цялостна оклузия на лумена. Тромбозите са обратими - в оздравителната фаза лизират напълно. Тези изменения са придружени от периваскуларен възпалителен процес: в началото се струпват полиморфонуклеарни и моноцитни клетки, а впоследствие - лимфоцити, макрофаги и плазматични клетки. Васкулитът е защитен отговор срещу ендотелната рикетсийна инвазия и се формира след 5-ия ден от началото на болестните прояви. Той е дисеминиран и може да се открие в бъбреците, белите дробове, гастроинтестиналния тракт, черния дроб, панкреаса, сърцето, слезката, кожата, ЦНС. Тache noire представлява дермална и епидермална некроза и периваскуларен оток. Папулозният обрив е израз на рикетсийна инвазия в кожните съдове и се състои в локален едем вследствие повишена съдова пропускливост и перифокална клетъчна ексудация. От обривна папула е възможно да се изолира R.conorii[4,9]. В белия дроб и миокарда има интерстициален възпалителен процес; в бъбреците е описан мултифокален периваскуларен интерстициален нефрит; в черния дроб – кръглоклетъчна инфилтрация и фокални хепатоцелуларни некрози; в стомашно-чревния тракт - повърхностни ерозии на лигавицата до образуване на язви и хеморагии; В ЦНС - менингит и менингоенцефалит, тромбози и хеморагии[4,20].  
 
Клинична характеристика  
Инкубационният период - времето от кърлежовото ухапване до първите симптоми на болестта, продължава 4-7 дни. В това време постепенно се формира първичният афект. Тъй като ухапването е безболeзнено, хората не го усещат и рядко забелязват малък червен кожен инфилтрат. Някои пациенти отбелязват локално зачервяване с малко връхче или везикулка в центъра няколко дни преди повишаването на температурата. Еритемната зона постепенно се уплътнява, образува се неголям кръгловат инфилтрат с неравни краища, а в средата му се оформя некроза, която скоро се покрива с черна коричка. Описаният първичен афект е патогномоничен симптом на марсилската треска и е наречен tache noire de Pieri (Фиг. 1). Той може да бъде открит при внимателно търсене по нежните места на тялото - в аксилите, под гърдите, между бедрата, по корема и страничните части на гръдния кош, по половите органи, по крайниците и главата, включително в окосмената част. Ние сме го откривали на ушната мида, между глутеусите, на препуциума и др. По половите органи не винаги се образува некроза с типичната черна коричка, а може да се види само малка торпидна улцерация. Не при всички болни се открива tache noire. Той може да се намери при внимателно търсене в около 77% по наши проучвания[2,4]. Първичният афект понякога се придружава от леко болезнен регионален лимфаденит. По-рядко са възможни две и повече черни петна едновременно. В част от болните входната врата може да бъде конюнктивата (разтъркване на очите със замърсени пръсти, пръскане на частици от кърлежа при размачкване). В такъв случай се явява силна едностранна или двустранна инекция, екхимоза, клепачите са оточни, има регионален предушен лимфаденит. Наранявания по пръстите на ръцете или възпалителни процеси (панарициум) също могат да служат за входна врата при размачкване на кърлежи.  
 
Началото на заболяването съвпада с края на инкубационния период (с оформен вече tache noire) и се маркира с внезапна поява на студени тръпки, втрисане и бързо повишаване на температурата до 39-40°С. Много по-рядко може да има 1-2 дневни продроми от “разкършеност” и субфебрилитет. Началото е остро в мнозинството от случаите, температурата - хиперпиретична, а проявите на токсиинфекциозния синдром - разгърнати. Те са мъчителни болки в мускулите и ставите, скованост, отпадналост, безапетитие, главоболие, болки в очните ябълки. По-рядко се наблюдават диспептични прояви - гадене, повръщане. Температурата- continua или remittens, се задържа висока през целия предобривен стадий, който продължава 3-5 дни. Болните са значително интоксикирани, но в съзнание, рядко при малки деца може да има гърчове. Пациентите имат зачервено лице, инекция на конюнктивите и зачервено гърло, т.е. прояви на кранио-фарингеалния синдром (КФС), характерен за рикетсиозите (Фиг. 2).  
 
Обривът се появява на третия до петия ден, при висока температура и значителна интоксикация. Екзантемът при марсилската треска е много характерен - пъпчест, от където е и името на самата болест - Fièvre boutonneuse. Често той се появява най-напред около по-големите стави, после обхваща трупа и се генерализира (Фиг. 3). Елементите му са макуло-папулозни или папулозни, розово-червени или по-тъмно червени, но разположени самостоятелно сред непроменената кожа и не конфлуират помежду си (Фиг. 2). При възрастни хора и при по-тежки случаи обривните елементи могат да са хеморагични, особено разположените по долните крайници. Обривът не винаги е многоброен, но е пръснат с известна центрофугалност: рядко обхваща лицето, но почти винаги - крайниците, включително дланите и стъпалата (Фиг. 4). Може да бъде обилен и в окосмената част на главата, което особено добре личи при болни с алопеция (собствено наблюдение). Обривът не е едномоментен - възможни са няколко последователни еруптивни тласъка с къс интервал помежду им, което реализира една пъстровата ерупция от по-избледнели и по-свежи, по-плоски и по-изпъкнали обривни единици едновременно върху един и същи кожен участък. Температурата, обривът и tache noire формират инициалната триада при марсилската треска. Тази триада е много характерна - тя прави възможно поставянето на диагнозата по клинични данни.  
 
Развитието на заболяването много зависи от навреме започналото и адекватно лечение. При липсата му температура персистира две седмици или повече и завършва с постепенен или по-бърз лизис. Токсиинфекциозните симптоми се задържат 10 или повече дни и са съпроводени с редица органни прояви. Артралгиите могат да бъдат продължителни и много интензивни. Понякога болните съобщават за особена скованост на крайниците. Обривът е в разцвет 3-4 дни, след което бавно завяхва, приема кафеникав цвят и изчезва без залющване или следи. Тache noire има почти същото развитие и изчезва малко преди края на заболяването. При подходяща антибиотична терапия повлияването е много бързо: повишената температура спада за 1-2 дни и след кратък субфебрилитет изчезва напълно, токсиинфекциозните прояви отзвучават бързо, обривът и tache noire имат по-кратка еволюция. Описани са болни без обрив, вкл. от нас[4]. Понякога пулсът може да изостане в сравнение с температурата и да се установи релативна брадикардия. Артериалното кръвно налягане (АКН) се понижава умерено.  
 
Органни прояви при марсилската треска
     
  1.    От страна на белите дробове: Интерстициалните периваскуларни инфилтрати правят  
    рентгеновия образ характерен: ивици изхождащи от хилусите подобно на ветрило или “четка на художник”. Клинически се проявяват с кашлица, хрипова находка, промени в перкуторния тон, по-рядко с плеврално съучастие. Диагностицират се като бронхити, перибронхити, бронхопневмонии, плевропневмонии, но всъщност се касае за интерстициален пневмонит, Rö-графски доказан при около 10% от наблюдаваните от нас пациенти с МТ[4].  
  2.    От страна на черния дроб: Хепато- или хепатоспленомегалията е често явление,  
    установено при над 60% от нашите пациенти и описано в други авторски серии[17]. Понякога настъпва рикетсиозен хепатит с жълтеница и повишаване на трансаминазната активност. Иктерът, с редки изключения, е с не много високи стойности на билирубина, а ALT и AST повишават активността си 2-3 пъти, а по-рядко - над 5 пъти при над 70% от болните със средно тежки форми на МТ. Еволюцията е благоприятна[4,12].  
  3.    От страна на бъбреците: Описан в литературата и наблюдаван от нас е мултифокален  
    периваскуларен интерстициален нефрит. При част от по-тежко болните серумните стойности на уреята и креатинина се завишават по екстраренални причини или при бъбречно засягане. Протеинурията е в умерени стойности. Може да се наблюдава олигурия и да се стигне до остра бъбречна недостатъчност предимно при тежките форми на заболяването[4].  
  4.    От страна на миокарда: Най-честите прояви са тахикардия или релативна брадикардия.  
    При част от по-тежко болните могат да се отчетат глуховати тонове или аритмия. Клинични и ЕКГ- данни за миокардит са наблюдавани както от нас, така и от други автори[4,17].  
  5.    От страна на гастро-интестиналната система може да има горнодиспептични  
    смущения, болка в корема, а също така и мелена или хематемеза от образувани суперфициални ерозии и язви по стомашната лигавица. Доказани фиброгастроскопски повърхностни ерозии и язви на стомашната лигавица при болни от марсилска треска, както и кръвоизливи от стомашно-чревния тракт сме наблюдавали и ние, а такива са описани и в литературата[4,11,17].  
  6.    Прояви от ЦНС: В разгара на токсиинфекциозния синдром болните са сомнолентни и  
    апатични. Някои автори съобщават за замъглено съзнание - т.нар. “тифозно състояние”. Ние също сме наблюдавали болни в сопор до кома в резултат на оточно-мозъчни явления при тежките форми на болестта и предимно при възрастни хора. Серозен менингит се развива в нередки случаи, а при единични болни - картина на менингоенцефалит. Такива болни имат смутено съзнания, нестихващо главоболие, менинго-радикулерен синдром, гърчови прояви, патологични рефлекси или отпадна симптоматика. Ликворът при рикетсийния менингит е бистър, изтича под повишено налягане, с невисока плеоцитоза от 150-200х106/l клетки. Ние сме наблюдавали смесена сегментоядрена и мононуклеарна плеоцитоза. Протеинорахията е в норма или леко увеличена - под 1 g/l, а ликворната захар може да бъде леко намалена или непроменена[4,17].
 
 
Параклинични показатели  
По наши данни в хемограмата най-често има нормоцитоза, но може да се установи и левкопения (11.47%) или невисока левкоцитоза от 10-15 х 109/L (17.48%). Налице е олевяване в белия кръвен ред при повече от половината пациенти. Умерена тромбоцитопения (<150 х 109/l) имат над 28% от болните, а по-изразена (<100 х 109/l) - около 30% от тях. При болни с малигнени форми тромбоцитопенията може да достигне много ниски стойности (<20 х 109/l). Обикновено тя е преходна и при благоприятен ход се преодолява бързо. Често се установява хипонатриемия поради повишен пермеабилитет на съдовете. Налице са смущения и в киселинно-алкалния метаболизъм[4,11,17].  
Клинични форми  
Тежестта на заболяването се определя от степента на токсиинфекциозния синдром, висотата на температурата, интензитета и характера на обрива и съпътствуващите органни прояви и усложнения, с присъщите им параклинични отклонения.
     
  1.    Леки форми: Фебрилитетът е до 38.5°С, токсиинфекциозните симптоми - слабо проявени.  
    и бързопреходни, обривът - макулозен и необилен. В миналото (50-60те години) в България тези форми са били преобладаващи[3].Днес ги наблюдаваме при 41.16% от нашите пациенти[4].  
  2.    Средно-тежки форми: Подобни на описаната в изложението, с неголеми параклинични  
    отклонения и единични органни прояви, но без неврологични такива. При съвременната марсилска треска в Пловдивския ендемичен регион те обхващат около 33% от заболелите.  
  3.    Тежки форми: Наблюдават се предимно при възрастни пациенти, при индивиди с имунен дефицит или такива с глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна недостатъчност. Протичат с хиперпирексия, обилен плосък обрив с хеморагичен характер по долните крайници или по цялото тяло, тежка интоксикация, тахикардия, сомнолентност до сопор. Разновидност на тежките са т. нар. “малигнени” форми, при които има мултивисцерална локализация, протичат мълниеносно с много тежък токсиинфекциозен, неврологичен и хеморагичен синдром и болните завършват летално за 4-5 дни. Тежките форми обемат 16.03% от нашите пациенти, а малигнените и летални форми -10.02%[4].
 
 
Усложнения  
Освен чисто рикетсийния пневмонит могат да се наблюдават усложнения от вторична бактериална инфекция: бронхопневмонии, отити, синуити и др. Поради тромбоваскуларните процеси могат да настъпят хеморагии и тромбози в ЦНС с последващи хемиплегии. Срещат се парализи на черепно-мозъчни нерви или полирадикулоневрити. Описани са явления на перивенозен демиелинизиращ процес в бялото мозъчно вещество, както и полиневропатия тип Guillain-Barre (наш случай)[16]. Вследствие на ретинит или тромбоза на a. centralis retinae са наблюдавани преходни визуални смущения. Описани са слухови и вестибуларни нарушения от тромбоваскуларно естество. Вече се спомена за хеморагии от стомашно-чревния тракт в резултат на изкървяване от новообразувани ерозии или язви.  
 
Прогноза  
Повечето автори в Европа ревизираха становището си за единствено доброкачествения ход на МТ и днес това заболяване се нарежда на второ място по тежест след причиняваната от R.rickettsii рикетсиоза в Америка. Леталитетът се отчита на 2-5%, а сред малигнените форми - може да достигне 50%. По наши данни за 1993-2003 г. леталитетът в Пловдивския ендемичен регион се е движил от 1.14% до 6.25% годишно, средно – 3.46%.  
 
Диагноза  
Предимно клинико-епидемиологична. Култивирането на рикетсията е трудоемък процес и не се прави в практиката. Диагнозата се основава на изследване титъра на антителата срещу R. conorii в две серумни проби с поне 14-21 дневен интервал между тях - в острия период и в реконвалесцентния стадий. Метод на избор е непряката имунофлуоресценция (иИФМ). Изследването трябва да се провежда в референтни лаборатории за избягване на кръстосани реакции с другите рикетсии от групата КПТ. Титър над 1:40 се счита за диагностичен, но най-добре е да се проследи динамичното му поне четирикратно нарастване[1]. Други серологични реакции (ELISA )също могат да се използват, но не са доказали предимства. За научни цели се разработват методи с моноклонални антитела или амплификационни такива: PCR, RFLP и др.  
 
Етиологично лечение  
Doxycyclin два пъти по 100 mg/24 h. per os е средство на избор. Курсът на лечение е от 5-7 до 10-дневен. Ефектът е много бърз: температурата спада за 2-3 дни. Токсиинфекциозните прояви намаляват и изчезват в кратък срок. Някои автори предлагат и по-кратки курсове на лечение, но най-добре е то да продължи до 3 последователни афебрилни дни.  
 
Алтернативни антибиотици са: Chlornitromycin 50 mg/кg/24 h. в 4 приема; Rifampicin (Tubocin)- 2x300mg/24h. Флуорираните хинолони: Ciprofloxacin, Levofloxacin и др. са показали добър ефект при R.conorii и се използват успешно. Приложени парентерално, те са средство на избор при тежките форми на болестта[4,11]. Макролидите: Macropen (Mydecamycin) 3x400mg/24 h.; Clarithromycin 2x250 mg./24h и др. показват известен ефект върху R.conorii, но поради пероралното им приложение и по-мек бактериостатичен ефект в посочените дозировки, те се препоръчват при леки форми на болестта, най-вече при деца и пациенти, при които тетрациклините са противопоказани. Необходимо е да се знае, че бета-лактамните антибиотици, както и аминогликозидите, нямат ефект при марсилската треска и могат да забавят оздравяването или да доведат до усложнения от неповлияване върху рикетсията.  
 
Профилактика  
Няма специфична. Обезкърлежаване на кучета и зелени площи. Предпазни ръкавици и очила при пипане на кърлежи. Репеленти.  
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   Александров Е, Б. Камаринчев, Д. Александрова, А. Митов, Н. Богданов, С. Мартинов, Н. Попиванова и кол. Марсилската треска в България - състояние и проблеми. Инфектология 2001; 4:16-23.  
2.   Балтаджиев И., Н. Попиванова и съавт. Марсилска треска в Пловдивския ендемичен регион десет години по-късно. Кърлежопреносими инфекциозни болести, 2006: 128-138.  
3.   Вапцаров И. Наблюдения върху една малка епидемия от Fievre boutonneus (Марсилска треска) в Пловдивско. Здравно дело 1948;33;1:43-48.  
4.   Попиванова Н. Средиземноморска петниста треска (Марсилска треска). Монография, 2006. Изд.ВАП, Пловдив  
5.   Сербезов В, Т. Кантарджиев. Предавани с кърлежи инфекции при човека в България. София, изд. “Изток-Запад”, 2003; 78-92.  
6.   Barnett CC, Moore EE, Moore FA et al. Soluble intracellular adhesion molecule-1 provokes polimorphonuclear leukocyte elastase release by CD18. Surgery 1996; 120:395-402.  
7.   Feng, H.M., V.L.Popov, G.Yuoh, D.H.Walker. Role of T lymphocyte subsets in immunity to spotted fever group rickettsiae. J.Immunol.1997; 158:5314-5320.  
8.   Feng H-M, Walker D.H. Mechanisms of Intracellular Killing of Rickettsia conorii in Infected Human Endothelial Cells, Hepatocytes and Macrophages.Infect.Immun., 2000; 68 (12):6729-36.  
9.   Herrero H J.I, Ruiz Beltran R, Perez A. Immunohistochemical diagnosis of Mediterranean spotted fever: detection of rickettsial antigens in the initial skin lesions. Enferm Infecc Microbiol Clin.1990; 8(6):344-9.  
10.   Popivanova N, I. Baltadzhiev, Z. Zaprianov. Mediterranean spotted fever in the Plovdiv region of Bulgaria. In: Contemporary state of the rickettsioses in the world and in Bulgaria. E. Alexandrov, J. Kazar, K. Hechemy, T. Kantardjiev – edd. Prof. Marin Drinov Academic Publishing House, Sofia 2007:116-130.  
11.   Popivanova N., I.Stoilova, P.Vassileva. Clinical peculiarities and antibacterial strategies in the treatment of Mediterranean Spotted Fever in Bulgaria. Spanish Journal of Hemotherapy, 2000; 13, (Sup.2):48.  
12.   Popivanova N.I., Z.Zaprianov, M.Murdjeva. Rickettsia induced liver injury: histopathologic findings and cytokine profile. Journal of Hepathology, 2001;34(S1):217-218.  
13.   Popivanova N., M.Murdjeva, I. Haydushka. Cytokine profile in Mediterranean spotted fever. Clin Microb. Infect. 2005; 11(2) P1856: 613-14.  
14.   Popivanova N., I.Baltadzhiev, Z. Zaprianov. Mediterranean spotted fever (MSF) – An Emerging Disease in Bulgaria. International Journal of Infectious Diseases 2006, 10 (S1):195.  
15.   Popivanova N., I.Baltadzhiev, I. Sirakova. Acute-Phase Proteins in Mediterranean spotted fever (MSF) Patients. International Journal of Infectious Diseases 2006, 10 (S1):248.  
16.   Popivanova N, Hristova D, Hadjipetrova E. Guillain-Barre polyneuropathy associated with mediterranean spotted fever: case report. Clin Infect Dis. 1998; 27(6):1549.  
17.   Raoult D., Weiller PJ, Chagnon A, Chaudet H, Gallais H, Casanova P. Mediterranean spotted fever: clinical, laboratory and epidemiological features of 199 cases. Am J Trop Med Hyg. 1986; 35(4):845-50.  
18.   Rydkina E, Sahni A, Silverman D, Sahni S. Comparative analysis of host-cell signalling mechanisms activated in response to infection with R.conorii and R. typhi. J Med Microbiol 2007;56:896-906;  
19.   Valbuena G, H. M. Feng, D.H. Walker. Mechanisms of immunity against rickettsiae. New perspectives and opportunities offered by unusual intracellular parasites. Microbes and Infection 2002; 4:625-633.  
20.   Walker DH. Endothelial-target rickettsial infection.Lab Anim Sci. 1997;47(5):483-5.  
21.   Walker D.H., P.A.Crocquet-Valdes, and H.-M.Feng. Intracellular antirickettsial mechanisms of chemokine- and cytokine-activated human macrophages and hepatocytes. In:Rickettsiae and Rickettsial Diseases at the Turn of the Third Millennium. D. Rault and Ph.Brouqui edd., Elsevier, 1999:189-194.  
22.   Walker DH, Olano JP, Feng HM. Critical role of cytotoxic T lymphocytes in immune clearance of rickettsial infection.Infect Immun.2001; 69(3):1841-6.  
23.   Walker DH, Gustavo A., Valbuena GA, Olano JP. Pathogenic mechanisms of diseases caused by Rickettsia. Ann N Y Acad Sci. 2003; 990:1-11.