Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2008

Безопасност на 18-месечното лечение с levocetirizine
при малки деца с атопия

виж като PDF
Текст A
д-р Слави Филчев



Mного медикаменти, между които и антихистамините, са смятани за традиционно безопасни. Те биват прилагани в клиничната практика за лечение както на широк спектър от патологии, така и за продължителен период от време - месеци и дори години. Изненадваща се оказва в тези случаи липсата на публикувана в научната литература информация за тяхната дългосрочна безопасност, което важи особено за детската възраст[1]. Такива проучвания биха били изключително полезни, тъй като поради особеностите на развиващия се детски организъм абсорбцията, метаболизмът, елиминацията, както и действието на медикаментите, се различават значително от тези при възрастните[2].  
 
Въпреки че H1 антихистамините са повече от четиридесет, само малка част от тях са били проучвани проспективно при продължителен ежедневен прием за повече от една година[3]. Техните потенциални странични ефекти не се дължат само на стимулиране на Н1 рецепторите в централната нервна система (ЦНС), но и на въвличането на мускариновите, алфа адренергичните и серотониновите рецептори, както и за някои антихистамини на йонните канали на миокарда[4]. Антихистамините от т.нар. „първа генерация” проникват през кръвно-ликворната бариера, намаляват нивото на определени невротрансмисери в ЦНС с резултат прояви на централна функционална депресия, седация и влошени когнитивни и психомоторни способности. При някои кърмачета и малки деца се наблюдава парадоксална ЦНС стимулация и възбуда. На антихистамините от първа генерация се приписва дори участие в патогенезата на SIDS (синдрома на внезапната смърт при кърмачетата), макар и не докрай доказана[3]. Описани са странични ефекти като ксеростомия, уринарна ретенция, синусова тахикардия, зачервяване на лицето, а при високи дози – респираторна депресия, хипотензия и дори летален изход[3,4,5,6]. Антихистамините от първа генерация са предлагани като средства за стимулиране на апетита[7] или дори като „социални медикаменти” за контрол на поведението на хиперактивни деца[8].  
 
Антихистамините от втора генерация са значително по-безопасни от техните предшественици[3-6,8], независимо, че проспективните дългосрочни проучвания при кърмачета[8] и малки деца са малко. От тази група астемизолът и терфенадинът се оказаха блокери на IKr йонните канали на миокарда с потенциал да причиняват удължен QT интервал и тахиаритмия.  
 
Чернодробните ензими достигат ниво на зрялост между 6 мес. и 11-годишна възраст[9]. Антихистамините, които се метаболизират в черния дроб, водят до увеличен риск от токсичност и имат нисък профил на безопасност. В случая е важно да се подчертае, че на чернодробен метаболизъм подлежат освен всички антихистамини от първо поколение и повечето антихистамини от второ поколение: Loratadine, Desloratadine, Ebastine. Освен риск за кумулиране при тези медикаменти има реален риск за междулекарствени взаимодействия. За разлика от тях Levocetirizine, Cetirizine и Fexofenadine не се метаболизират в черния дроб.  
 
Левоцетиризинът (levocetirizine) е медикамент с висока селективност за човешките хистаминови H1 рецептори и свързващият му афинитет към тях е два пъти по-голям от този на неговия предшественик цетиризина. Той се елиминира непроменен предимно чрез гломерулна филтрация през бъбреците, като клирънсът му е значително по-висок при малките деца, което и налага дневната доза в ранната детска възраст да бъде разделена на два приема.  
 
Статията „Безопасност на 18-месечното лечение с levocetirizine при малки деца с атопия”, посветена на безопасността на levocetirizine, е публикувана в Pediatric Allergy and Immunology през 2007 година с автор уважаваната педиатърка Estelle Simons и представя част от резултатите от проучването EPAAC (Early Prevention of Asthma in Atopic Children, Ранна превенция на астмата при атопични деца). То е проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и мултицентрово – проведено в изследователски центрове в 10 европейски страни, Австралия и Южна Африка.  
 
В проучването вземат участие 510 деца на възраст от 12 до 24 месеца, фамилно обременени с алергични заболявания и самите те страдащи от атопичен дерматит. Атопичният терен е потвърден на базата на наличие на специфични серумни IgE антитела към домашен прах или тревен полен.  
 
В продължение на 18 месеца 255 от децата получават на капки изпитвания медикамент - levocetirizine в доза от 0.125 mg/kg два пъти дневно, а останалите 255 деца – плацебо два пъти дневно. Безопасността на медикамента е оценявана на базата на следните критерии: поява на нежелани събития, показатели за психомоторно развитие, хематологични и биохимични маркери, антропометрични показатели.  
 
По дефиниция на добрата клинична практика “нежелано събитие” означава спонтанна информация от страна на родителите на детето в отговор на следния въпрос: “Забелязахте ли нещо необичайно в здравното състояние на детето от последната визита?” “Сериозно нежелано събитие” е дефинирано като неблагоприятно явление от медицинско естество, потенциално опасно за заболяване, хоспитализация или дори летален изход. Под “свръхдоза” се разбира еднократното поемане на изследвания медикамент в количество от 0.5 мmg/kg тегло и повече. Нежеланите събития са обикновено леки и се проявяват с еднаква честота при двете групи деца (levocetirizine и с плацебо). Честотата на сериозните нежелани събития също е съпоставима – 12.2% в групата с levocetirizine и 14.5% в групата на плацебо.  
 
Психомоторното развитие е оценявано на базата на показателите за зрялост на грубите и фини моторни движения, както и на речевите умения. Levocetirizine няма каквито и да е било отрицателни ефекти върху психомоторното развитие на децата, тъй като различия между двете групи не са установени (Табл. 1).  
 

Levocetirizine

Placebo

Моторно развитие

Седи само

6 (6-7)

6 (6-8)

Пълзи

8 (7-10)

8 (7-10)

Стои изправено само

10 (9-12)

10 (9-12)

Върви само

12 (11-14)

12 (11-14)

Изкачва стълби с подкрепа

14 (12-16)

14 (13-17)

Изкачва стълби без подкрепа

17 (14-20)

18 (15-20)

Тича

16 (14-18)

16 (14-19)

Фино моторно развитие

Хваща с 2 пръста

10 (8-13)

11 (7-14)

Хваща с 3 пръста

17 (12-21)

18 (12-21)

Подрежда кубчета

18 (14-20)

18 (14-20)

Показва предпочитание
с ръка

17 (12-23)

18 (12-22)

Развитие на говора и езика

Произнася първите 5 думи

14 (12-18)

15 (12-18)

Назовава много обекти

18 (15-22)

18 (16-22)

Произнася къси изречения

22 (19-25)

23 (20-25)

 
Табл. 1. Средна възраст в месеци, когато детето за първи път осъществява това действие  
 
Както и трябва да се очаква, антропометричните показатели (ръст и тегло) на децата нарастват съобразно с възрастта както при лекуваните с levocetirizine, така и при тези с плацебо, без сигнификантни разлики между тях (Фиг. 1 а, б).  
 
 
 
Фиг. 1. Линеарните графики показват: (а) средна височина в см за 18 месеца лечение с Levocetirizine (n=255) или placebo (n=255); (b) средно тегло в кг за 18 месеца  
 
Направени и анализирани са 941 хематологични и биохимични изследвания: 476 от групата, третирана с levocetirizine и 465 от тези с плацебо в началото и края на 18-месечния период на проучването. Резултатите показват свързаните с развитието и матурацията промени в органните функции, еднакви и за двете групи, което демонстрира отличния профил на безопасност на levocetirizine (Табл. 2).  
 

Levocetirizine

Placebo

Хематологични тестове

Хемоглобин (g/L)

4.0 (2.5; 5.0)

5.0 (3.5; 6.0)

Хематокрит (fraction of 1)

0.0055 (0.0025; 0.0100)

0.013 (0.0090; 0.0170)

Еритроцити (10¹²/L)

-0.04 (-0.085; 0.000)

0.01 (-0.035; 0.050)

Тромбоцити (109/L)

-20 (-34.0; -6.0)

- 15.5 (-29.5; -0.5)

Левкоцити** (109/L)

-1.15 (-1.60; -0.75)

-1.15 (-1.65; -0.60)

Биохимични тестове

ASAT (U/L)

-5.5 (-6.5; -5.0)

-6 (-7.0; -5.0)

ALAT (U/L)

-4.5 (-5.5; -3.5)

-5 (-6.0; -4.0)

Креатинин (µmol/L)

9 (8.0; 10.0)

9.5 (8.5; 10.5)

Билирубин, общ (µmol/L)

0.75 (0.40; 1.10)

0.65 (0.30; 1.05)

Белтък, общ (g/L)

2 (1.30; 2.50)

2.9 (2.20; 3.60)

C реактивен протеин (mg/L)

0 (-1.5; 2.0)

0 (-1.5; 2.0)

 
 
Табл. 2. Лабораторни тестове: средна промяна от изходното ниво  
 
Това проучване е едно от най-големите проспективни, рандомизирани, двойно-слепи и плацебо-контролирани по отношение на безопасността на антихистамин, провеждани до този момент, в която и да било възрастова група. То може да бъде сравнено единствено с 18-месечното пручване на подобна популация атопични малки деца и доказващо безопасността и ефективността на цетиризина (Zyrtec), (ETAC study)[10]. В детската популация, в която атопичните болести често изискват продължително лечение поради хроничния им или рекурентен ход, безопасността на един толкова ефикасен антихистамин какъвто е levocetirizine, е от особено значение. Проучването категорично потвърждава безопасността на Н1 антихистамина levocetirizine (Xyzal®) за лечение на малки (1-2-годишни) атопични деца.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   Steinbrook R. Testing medications in children. N Engl J Med 2002: 347: 1462–70.  
2.   Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology – drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003: 349: 1157–67.  
3.   Simons FER. Advances in H1 antihistamines. N Engl JMed 2004: 351: 2203–17.  
4.   Simons FER. H1-antihistamines in children. In: Simons FER, ed. Histamine and H1-Antihistamines in AllergicDisease, 2nd edn. New York, N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 2002: 437–64.  
5.   Wyngaarden JB, Seevers MH. The toxic effects of antihistaminic drugs. JAMA 1951: 145: 277–82.  
6.   Baker AM, Johnson DG, Levisky JA, et al. Fatal diphenhydramine intoxication in infants. J Forensic Sci 2003: 48: 425–8.  
7.   Daviss WB, Scott J. A chart review of cyproheptadine for stimulant-induced weight loss. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004: 14: 65–73.  
8.   Allotey P, Reidpath DD, Elisha D. 'Social medication' and the control of children: a qualitative study of over-the-counter medication among Australian children. Pediatrics 2004: 114: e378–83.  
9.   Benedetti, M. S. et E. L. Baltes. Drug metabolism and disposition in children. – Fundamental Clin. Pharmacol., 2003, N 17, 281-299.  
10.   Simons FER, on behalf of the ETAC Study Group. Prospective, long-term safety evaluation of the H1-receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999: 104: 433–40.