Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2008

Хепатоцелуларен рак – епидемиология и рискови фактори

виж като PDF
Текст A
Д-р Николай Войнов, МЦ „БУЛСТРАД ЗДРАВЕ” – гр.София



През последните 25 години хепатоцелуларният рак (ХЦР) придоби по-голяма медико-социална значимост заради увеличената честота на някои хронични чернодробни заболявания, с които е свързан етиопатогенетично. Понастоящем хроничните вирусни хепатити (тип В и С) се смятат за най-важните етиологични фактори за ХЦР в много страни. Първичният рак на черния дроб е шести в света по честота и трети по смъртност, доминиран в 85%-90% от ХЦР. Честотата му в различните географски зони на света е различна в зависимост от преобладаването на основните етиологични фактори – НВV и НСV-инфекции, алкохол и афлотоксин.  
 
Повече от 500 000 души умират годишно в света от ХЦР. През 2002 г. по данни на обединен за света раков регистър са отчетени 626 000 нови случаи с рак на черния дроб - 5.7% от всички ракови заболявания, като броят на починалите е приблизително същият – 598 000. Само тези данни са достатъчни за потвърждение на крайно лошата прогноза на чернодробния рак. В Източна Азия – Китай, Япония, Тайван, Сингапур, Корея, както и в някои страни на Африка – Зимбабве, Етиопия, Мозамбик, главна причина за смърт от рак е именно ХЦР, където той е най-разпространен - повече от 80% от случаите в света. В Северна и Южна Америка, Северна Европа и Океания се отчита ниска честота – 5.0/100 000, а най-ниска тя е в Канада - 3.2/100 000 за мъжете и 1.1/100 000 за жените. САЩ, Англия, Франция, Австралия, Испания, Италия и Гърция отчитат завишена честота на този рак през последните 15 години заради увеличената честота на НСV инфекциите - от 5.0 до 20.0/100 000. За страните от Южна Европа рискът от ХЦР е реално завишен. Някои епидемиологични данни сочат и за изключения – в една област на Тайланд заради разпространена паразитоза (Distomum hepaticum),интрахепаталният холангиокарцином е с много по-голяма честота от ХЦР. Има данни и с окуражаващи тенденции – намалена честота на ХЦР в Хонк Конг, Шанхай, Сингапур заради взети мерки срещу афлатоксин. Понастоящем се знае, че НВV и НСV-инфекциите са свързани биологично в 90% от случаите с ХЦР. Статистиките сочат, че в света има около 450 милиона хронични носители на НВV и повече от 200 милиона хронични носители на НСV-инфекции. При болни с НВV инфекции относителният риск за ХЦР е 25 до 35 пъти повече от здравите, а при болни с НВV и НСV инфекции – до 130 пъти повече. В Египет анти-НСV положителните достигат до 28%, може би във връзка с провежданата парентерална терапия за разпространената там шистозомиаза, докато в САЩ 1.8% са анти-НСV положителни. В Япония, след Втората световна война, основен етиологичен фактор за ХЦР остава НСV. Проучване в САЩ показва, че в 15% от случаите с ХЦР не се доказва някой от известните рискови фактори, което предполага да се търсят други причини. Като криптогенни фактори се смятат неалкохолният стеатозен хепатит, затлъстяването, захарната болест, оралните контрацептиви. Петгодишна преживяемост имат едва 5% от заболелите от ХЦР, а неоперабилните и неповлияващи се от лечение болни умират до 6 месеца. От 2 до 4 пъти повече боледуват мъжете, както и повече е засегната азиатската и африканска раса. През последните 10 години зачестява намирането на ХЦР в по-млада възраст – под 65 г.[1,2,3,4,5,6].  
 
Горните данни оправдават задълбочените проучвания, извършени досега по отношение на етиопатогенезата, както и търсенето на по-ефективни диагностични и терапевтични алгоритми за ХЦР. В Западна Европа, САЩ и Япония 30-40% от болните с ХЦР се диагностицират в ранен стадий, което предполага своевременно хирургично лечение – резекционни методи или хепатотрансплантация, както и прилагането на локорегионалните процедури (различните методи на аблация) с по-добър терапевтичен ефект, отколкото при напреднал рак. Настоящите проучвания за лечение с противотуморни лекарствени средства на чернодробния рак не дават обнадеждаващи резултати. При лечение със Sorafenib при авансирал ХЦР преживяемостта се увеличава само с три месеца[7].  
 
Eтиологични рискови фактори  
Афлатоксините
все още имат своето важно място като етиологичен токсичен фактор, особено в тропическите зони, но не само там, а и в страните с неконтролирана търговия. Тези токсични продукти на Aspergillus flavus и A. parasiticus се откриват като отровни замърсители в храни от житни култури, в царевица, ориз, фъстъци, сорго (тропическо житно растение) и други подобни в някои региони, особено от Африка. При експериментални проучвания на метаболизма на афлатоксините през черния дроб се установява, че афлатоксин В1 е мощен чернодробен канцероген (утвърдено от Internatinal Agency for Research on Cancer). Афлатоксин В1 се метаболизира в организма до един междинен агент, който уврежда ДНК на хепатоцита и спомага за образуване на мутация на р53-тумор-супресорен ген. Тази мутация се намира при 30-60% в туморната тъкан при болни с ХЦР в ендемични райони. Вече има методи за доказване на наличие на метаболити на афлатоксина в човешкия организъм в урината и кръвта, което улеснява и обществения контрол. Премахването на афлатоксините зависи изключително от мерките, които се вземат за правилното съхранение на упоменатите растителни видове в складовете и за унищожаване на замърсените храни. Като се има предвид, че в някои географски райони са налице и други рискови фактори – особено НВV инфекции, превантивните тактики на съответните държави са от голямо значение за намаляване честотата на ХЦР там.  
 
Винил хлоридът спада също към токсичните за черния дроб рискови фактори за рак. Работещи в токсична среда, могат да се разболеят от ангиосарком на черния дроб, но не и от ХЦР.  
 
Чернодробната цироза, независимо от етиологията, е най-честото рисково за ХЦР заболяване. Цирозата при идиопатичната хемохроматоза у хомозиготи (неуточнено за хетерозиготи) е с най-голям риск за рак на черния дроб, но самата хемохроматоза е по-рядко срещано заболяване. В едно проучване от Швеция при 1 800 болни с хередитарна хемохроматоза е установено,че 1.7 пъти повече получават ХЦР хомозиготи със С282Y мутации. Цирозата при болни с автоимунен хроничен хепатит, болестта на Wilson, алфа 1 антитрипсинов дефицит, първичната билиарна цироза, алкохолната цироза, при условие, че няма коекзистенция с НСV и/или НВV инфекция, носят до 200 пъти по-малък риск за ХЦР. Причините за тези големи разлики на риска не са много добре уточнени. Рядко, при млади хора – до 30 години, без полово доминиране, се среща и нециротичен вариант на ХЦР – фиброламерален чернодробен рак, който е с невроендокринна диференциация. При този тип рак не се открива чернодробна цироза, а хроничен вирусен хепатит, най-често от В вирус. Друг вид първичен чернодробен рак е холангиоцелуларният карцином, който произхожда от епитела на вътречернодробните жлъчни пътища. Среща се в 10% до 25% от случаите с първичен чернодробен рак, повече при жени. Етиологично се отдава значение на хепатолитиазата, Distomum hepaticum, но по-често причините остават неизвестни.  
 
Някои патогенетични фактори довеждат до едни и същи увреждания на черния дроб – цитолиза, хронична чернодробна недостатъчност с възпалителни промени, фиброза и цироза. При хроничен вирусен В хепатит за период от 10 и повече години НВV геномът може да се интегрира в хромозомите на хепатоцитите, да ги дестабилизира геномно (на ниво ДНК), а генни вирусни продукти, какъвто е НВх протеинът, да отключат малигнената трансформация на хепатоцитите. При някои типове на С вирус – тип 1b/ІІ/, който се среща повече в южна Франция и Италия, по-бързо се развиват цироза и рак[8]. НСV инфекцията при този тип протича тежко и не се влияе от интерферон. НСV се счита понастоящем за сериозен рисков фактор за ХЦР – 17 пъти повече при НСV положителните спрямо отрицателните. В Япония първи рисков фактор за ХЦР се явява НСV (80-90%). Голямата роля на НСV инфекциите за появата на чернодробния рак се отчита през последните години и в Испания (60-75%), Италия (44-66%) и Франция (27-58%).Очаква се пик на ХЦР около 2010 г. именно заради НСV инфекциите, появили се в Северна Америка, Южна и Централна Европа след 1960 г. В САЩ тази тенденция личи в статистическите данни – от 1.3/100 000 до 1980 г. честотата на ХЦР за периода 1999-2001 г. е нарастнала на 3.3/100 000 при средна възраст 65 години и значително повече засягане на мъже – 74%. По-голямата продължителност на НСV и НВV инфекциите е предпоставка за увеличаване честотата на чернодробния рак. При проучване върху 917 болни на възраст от 40 до 69 години с хронични чернодробни увреждания – цироза и хронични вирусни хепатити, за тригодишен период, с кумулативен риск за ХЦР са 12.5% от 240 болни с чернодробна цироза и 3.8% от 677 болни с хроничен хепатит. 60-годишните носят 6.5 пъти по-голям риск за ХЦР от 40-годишните. Липсват категорични данни дали пушачи с хронични чернодробни заболявания боледуват повече от подобна група непушачи. Няма и доказана фамилна обремененост. Хемотрансфузии, посттрансфузионни хепатити, хирургични интервенции са рядка първоночална причина за ХЦР през последните 15 години, защото след 1990 г. е въведен тест скрининг при хемотрансфузиите. Алкохолът се счита за рисков фактор, но за появата на чернодробна цироза, а тя е рисков фактор за рак[8]. Експериментални данни с диетилнитрозамин, въведен парентерaлно на мишки показват, че всички мъжки развиват чернодробен рак, докато при женските – само 30%. Кастрацията на мъжките и инжектирането им с естрогени намалява значително честотата на чернодробен рак[2,8].  
 
Криптогенни етиологични фактори  
По данни от САЩ в 15% от случаите с ХЦР не се откриват посочените по-горе етиологични фактори. Заслужават внимание проучванията върху някои “набедени” или евентуални, засега криптогенни рискови фактори като неалкохолна стеатоза или неалкохолен стеатозен хепатит, обезитас, захарна болест, орални контрацептиви. Самостоятелното значение на някои от тези фактори не е уточнено, а съчетанието им с утвърдени вече такива, затруднява преценката поотделно. Проучване върху голяма популация от 900 000 души в САЩ за 16-годишен период показва 5 пъти по-голяма честота на ХЦР при затлъстели (с увеличен body mass index).При криптогенни цирози с доказан ХЦР, ако има и обезитас, захарна болест, предимно у жени, честотата на рака е по-голяма, отколкото ако има само цироза. При мъже с етиологично уточнени цирози (алкохолни и/или вирусни), наличието на ХЦР е вече обяснимо. Настоящите задълбочени проучвания при затлъстяване и неалкохолна чернодробна стеатоза в САЩ, където затлъстяването е национален проблем, показват, че самата чернодробна стеатоза е среда за сформиране на фиброза с предшестваща некровъзпалителна активност в черния дроб и развитие на сериозни метаболитни нарушения с инсулинова резистентност. Понастощем се смята, че има зависимост между неинсулинозависимия диабет и ХЦР, но няма още окончателни доказателства. Оралните контрацептиви се смятат за несъществени рискови фактори за първичен чернодробен рак. Експериментално е доказано, че естроген и прогестерон (компоненти на оралните контрацептиви) повишават риска за чернодробни тумори, а за човека рискът е за доброкачествените аденоми на черния дроб и нодуларната хиперплазия. От значение е и по-дългата употреба на контрацептивите. Не е уточнена ролята на някои диетични фактори, кафе, никотин. Няма съществени проучвания и върху генетичните фактори, както е при болестта на Alzheimer и рака на млечната жлеза – заболявания с установени рискови генетични фактори[6,8,9,10,11].  
 
Медико-социалното значение на ХЦР ще нараства през идните години, заради кумулираната вече значителна заболеваемост в света на хроничните вирусни хепатити с В и С вируси, както и заради персистиране, а в някои случаи и увеличаване честотата и на другите, упоменати по-горе етиологични фактори. Затова, основните усилия са насочени към първичната профилактика на ХЦР. Ваксините срещу главните хепатитни вируси са решаващият терапевтичен фактор в превенцията на ХЦР. Един драматичен пример за това са резултатите от една масова акция в Тайван по програма от 1984 г. за ваксиниране на новородени с универсална антивирусна ваксина за НВV[12]. Докато заболеваемостта при децата на възраст от 6 до 14 години до 1981 г. е била 0.70/100 000, в периода след ваксирането – между 1990 и 1994 г., се отчита почти двойно намаление на заболеваемостта с ХЦР – 0.36/100 000.  
 
Независимо от оскъдните епидемиологични данни за ХЦР в нашата страна, данните за различните хронични чернодробни заболявания, особено за НСV и НВV инфекциите и чернодробната цироза, показват увеличаване на честотата им през последните 20 години. Може би пикът на ХЦР у нас ще бъде по-късно, не както в Западна Европа и САЩ към 2010 г., заради „закъснялата” по-голяма разпространеност в нашата страна на НСV и НВV-инфекциите. Националният раков регистър отчита 548 болни под рубриката „Черен дроб и вътречернодробни жлъчни пътища” за 2004 г. (361 мъже, 187 жени), което прави 7.0/100 000 заболеваемост спрямо всички отчетени ракови заболявания у нас[13]. На различни национални и регионални форуми за раковите заболявания в нашата страна се констатира тяхното увеличаване през последните години. Повишената смъртност от рак е поради закъснялата и частично проведена профилактика, липса на ранна диагностика, неподготвеност – финансова и кадрова за своевременно и адекватно лечение на раковите заболявания, организационни проблеми и несъгласуваност на различни нива в здравната политика, неизпълнение на приетите вече консенсуси, програми и наредби, липса на контрол. Същевременно рисковите фактори за всички ракови заболявания у нас, включително и за ХЦР са във флориден стадий на изразеност. Тютюнопушенето (особено завишено при жените), алкохолизмът, наркоманията (предимно с венозни наркотици), промискуитетното поведение още от ранна възраст, контаминирането с хепатитни вируси при инвазивни лекарски процедури (диагностични и лечебни), при стоматологични манипулации, татуировки, пиърсинг, козметични процедури - операции и неколкократни сеанси с инжектиране на различни лекарствени средства (Воtох – неразрешен официално у нас), засилените имиграционни процеси, неправилното хранене, водещо до затлъстяване, стресът (остър и хроничен) - това са все рискови фактори за няколко ракови заболявания, вкл. и за ХЦР. Много реклами и някои предавания по различни телевизионни канали, по интернет, могат да се считат като ”помощници” на някои рискови фактори. Липсата на ваксина срещу НСV понастоящем, увеличаващият се брой на непоказаните за антивирусно лечение – болните с хронична употреба на алкохол и/или наркотици, неуточненият контингент с НСV инфекция, поради безсимптомното протичане или прикриване на оплакванията, ограничените възможности за съвременна и прецизна диагностика на вирусологичния статус, при упоменатите вече етиологични фактори - това са причините за увеличаване у нас на заболеваемостта от НСV инфекциите, което ще доведе след години до увеличаване на заболеваемостта и от ХЦР. По подобен начин на привеждане на факти може да се обясни завишената честота на НВV инфекциите и на чернодробната цироза, респективно на чернодробния рак. При този песимистичен фон на заболеваемост и на ХЦР – сега и в бъдеще у нас, освен меморандуми за национални програми, консенсуси, наредби, са необходими адекватно финансиране и контрол за изпълнение на една рационална национална програма, съобразена с настоящото състояние на разпространеност на раковите заболявания в нашата страна.  
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   Wands JR. Prevention of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 351, 2004; 15:1567-1570.  
2.   Wands JR. Hepatocellular carcinoma and sex. N Engl J Med 357, 2007; 19:1974-1976.  
3.   Ince N, JR Wands. The increasing incidence of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 340, 1999; 10:798-799.  
4.   El-Serad HB, AC Mason. Rising incidence of hepatocellular capcinoma in the United States. N Engl J Med 340, 1999; 10:745-750.  
5.   Max PD, F Bray, J Ferlay, P Pisani. Global cancer statistics 2002. Cancer J Clin 2005, 55:74-108.  
6.   Llovet JM, S Ricci, Vincenzo M et al. Sorafenib in advansed hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359, 2008; 4:378-390.  
7.   Ryder SD. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. Gut 2003; 52:1-19.  
8.   El-Serad HB, KL Rudolph. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 132, 2007; 7:2557-2576.  
9.   Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 346, 2002; 16:1221-1331.  
10.   Tsukuma H, T Hiyama, S Tanaka et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328, 1993; 25:1797-1801.  
11.   Parkin DM, H Ohshima, P Srivatanakul, V Vatanasapt. Cholangiocarcinoma: epidemiology, mecanisme of carcinogenese and prevention. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2, 1993; 6:533-544.  
12.   Chang MH, CJ Chen, MS Lai et al. Universal hepatitis B vaccinanation in Taivan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med, 336, 1997; 26:1855-1859.  
13.   Danon Sh, Zdr Valerianova, Tzv Ivanova. Cancer incidence in Bulgaria 2004. Bulgarian Publ. House, vol.XV, 2007; 80.