Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2008

Невроендокринни тумори на панкреаса

виж като PDF
Текст A
Д-р Д. Любомирова, д-р М. Караиванов, доц. д-р Ив. Маринова



Невроендокринните тумори на панкреаса са известни в литературата още като: панкреасни ендокринни тумори, тумори на островните клетки на Лангерханс, АРUD-оми, инсулином, глюкагоном, випом, соматостатином, мултиплена ендокринна неоплазия (MEN), гастрином, синдром на Werner-Morrison, Zollinger- Ellison.  
До 90% от невроендокринните тумори на гастроинтестиналния тракт са локализирани в панкреаса.  
 
Честота  
Рядко срещани, независимо че в световен мащаб честотата им в последните години нараства, годишно се установява по 1 нов случай на 100 000 население. В САЩ съставляват по-малко от 2% от случаите с панкреасен карцином.  
 
Разпределение по пол и възраст  
С изключение на гастринома, почти всички ендокринни тумори на панкреаса се срещат малко по-често при жените в сравнение с мъжете. Не съществува сигнификантна полова предилекция. Панкреасните тумори на островните клетки възникват при пациенти от млада до средна възраст. Докладвани са няколко случая в двете възрастови крайности, включително новородени.  
 
Класификация  
•   Могат да се манифестират като спорадични тумори или като част от определени синдроми.  
•   Невроендокринните тумори на панкреаса могат да бъдат функциониращи, нефункциониращи или смесени.  
  •    Функциониращите тумори са хормонално активни, добре диференцирани и клиничните характеристики на синдрома зависят от типа на туморните клетки и ексцесивната продукция на определен хормон. Могат да секретират два и повече полипептидни хормони и като отговор на ексцесивната продукция на даден хормон може да се стигне до регулаторна хиперсекреция на други хормони. Обикновено са малки, бавно растящи, с малигнен потенциал, като АРUD клетките съдържат ензима неврон-специфична енолаза, който е универсален маркер за хиперплазия и неоплазия на такива клетки (Фиг. 1).  
     
     
    Фиг. 1: Аденомът на островните клетки в ляво контрастира с нормалния панкреас в дясно .  
     
  •    Нефункциониращите тумори (хормонално-неактивни тумори) (Фиг. 5) обикновено са по-големи, секретират биологично-неактивни пептиди или хормонални прекурсори без клиничен ефект. Те дават клинични прояви при нарастване поради тяхната големина или метастази (Solcia E. et al. Dayal Y. Endocrine pathology of gut and pancreas (1991).  
  •    Смесени хормонални тумори - при тях е налице едновременна секреция на няколко хормона и наличие на няколко популации клетки с различна степен на диференциация.  
    •   Съществува слаба корелация между големината на тумора, хормоналната продукция и степента на тежест на клиничните симптоми.  
    •   Имунохистохимичното оцветяване не винаги позволява диференциране между бенигнени и малигнени тумори (Фиг. 2).  
    •   Скорошни проучвания на CD44s показа обещаващи резултати. Ендокринните панкреасни тумори диференцирано експресират CD44s и изоформите на маркера. Imam et al. (2000) показаха, че експресията на 2 изоформи на CD44s ( v6 и v9) вероятно е свързана с доброкачествената форма на тумора и може да служи за предсказване на добра прогноза.  
    •   Теломеразната активност в панкреасните ендокринни тумори може да бъде полезна за различаване на бенигнени от малигнени тумори. Наличието на теломеразна активност предсказва злокачественост на туморите на островните клетки.  
                     
     
     
    Фиг. 2. Оцветяването с имунопероксидаза може да помогне за идентифициране на природата на клетките, представени в Лангерхансовите острови. В дясно е използвано антитяло срещу инсулин за идентифицирането на бета-клетките. В ляво, антитяло срещу глюкагон идентифицира алфа-клетките.  
     
    Клинични детайли  
    Клиничната симптоматика се определя от биологичния ефект на секретирания от тумора хормон или хормони. Почти всички спорадични ендокринни тумори на панкреаса дават симптоми поради тяхната биологично активна хормонална продукция. Повечето тумори продуцират предимно един тип хормон. Средният период от отключване на симптомите до диагнозата е 2.7 години.  
     
    Диагностика  
    Широката палитра от инструментални и хормонални изследвания е съобразена със спецификата на невроендокринния тумор. Главните туморни маркери като хромогранин А, панкреасен полипептид, серумна неврон-специфична енолаза и субединици на гликопротеионовите хормони са скрининг при пациенти с различни хормон-свързани симптоми.  
     
    Хромогранин А (Фиг. 3)  
    •   Част от водно-разтворим кисел гликопротеин, складиран в секреторните гранули на карциноидните туморни клетки;  
    •   Може да бъде прекурсор на биологично активни пептиди и се освобождава в системната циркулация заедно с други биоактивни фактори;  
    •   Хромогранин А се оказва особено чувствителен и специфичен маркер за различни невроендокринни тумори;  
    •   В момента хромогранин А е считан за най-добрия серумен или плазмен маркер от значение за диагнозата и оценяване на ефекта от терапията.  
            
     
    Фиг. 3. Имунохистохимично оцветяване за хромогранин А  
     
    Инсулином  
    Инсулиномът е най-честият и добре познат невроендокринен тумор, секретиращ инсулин от В-клетките на островната тъкан на панкреаса.Описан за първи път от Wilder през 1927 г. При инсулинома важи правилото на деветките, а именно, че при 90% от пациентите те са: спорадични, единични, бенигнени, по-малки от 5 см, интрапанкреасни (Фиг. 4).  
    Не съществува предилекционно място в панкреаса за появата им.  
    Класическият клиничен белег на инсулинома е триадата на Whipple:  
  •    Хипогликемия на гладно;  
  •    Стойности на кръвната глюкоза под 2.2 ммол/л (<50 мг/ дл);  
  •    Бързо повлияване от интравенозно приложение на декстроза.  
    Превалирането на високи нива на инсулиновата секреция води до разнообразие от симптоми, обобщени в: хипогликемичен синдром и симптоми от страна на ЦНС. Продължителната хипогликемия може да резултира в необратими мозъчни увреди без отговор на аплицираната глюкоза.  
  • Диагноза  
    •   Хормонални тестове;  
    •   Изобразителни методи - сцинтиграфия с белязан Octreotide-Somatostatin.  
     
  • Лечение
  •  
    •   Хирургично;  
    •   Антисекреторно;  
    •   Симптоматично.  
     
    Гастрином  
    •   Произлиза от не-бета островните клетки на панкреаса. За първи път е описан през 1955 г. от Zollinger и Ellison, а Gregory и сътр. през 1960 г. екстрахират гастрин от туморната тъкан. Втори по честота от невроендокринните тумори на панкреаса. Годишно се открива 1 нов случай на 500 000 население. Приблизително 65-70% от пациентите са мъже;  
    •   Гастриномите често са малигнени и мултиплени, с метастази при диагностицирането. При 80-90% туморът е локализиран в главата на панкреаса, а в останалите случаи е възможна извънпанкреасна локализация.  
    •   Пациенти, които изявяват триадата от:  
  •    Пептична язва;  
  •    Стомашна хиперсекреция;  
  •    Гастрин-продуциращ не-бета островно-клетъчен тумор на панкреаса се отнасят към синдрома на Zollinger-Ellison.  
    Клиничната характеристика е пряко свързана със следните симптоми: резистентни на лечение множествени язви на дуоденум и след стомашна резекция; диария със стеаторея; абдоминална болка с повръщане; хематемеза и мелена.  
    Понастоящем разполагаме с достатъчно тестове за потвърждаване на диагнозата.  
     
    Лечение  
    Терапевтичното поведение е в зависимост от локализацията на тумора.  
  •    Хирургично.  
  •    Антисекреторно.  
     
    Випом (синдром на Verner-Morrison)  
    Произхожда от делта-клетките на панкреасните островни клетки, разположени предимно в тялото и опашката. Описан е за първи път от Verner и Morrison през 1958 год. 2/3 от случаите са при жени. Средна възраст 47 год. (19-67 г.). Годишно се открива по 1 нов случай на 10 000 000 население.  
     
    Клинично се изявява с WDHA-синдром:  
  •    Профузна водниста диария;  
  •    Хипокалиемия;  
  •    Ахлорхидрия.  
     
    Диарията е свързана с освобождаването на вазоактивен интестинален пептид (VIP) и пептида хистидин-валин (РНV). Обемът на изпражненията варира от 6-8 л. (12 л) дневно, което може да имитира холера (от тук и терминът - панкреасна холера).  
     
    Диагноза  
    •   Клинико-лабораторна;  
    •   Хормонална диагностика;  
    •   Изобразителни методи.  
     
    Лечение  
    •   Хирургично;  
    •   Антисекреторно - метод на избор, Sandostatin;  
    •   Кортикостероиди.  
     
    Глюкагоном  
    Рядък тумор, произхождащ от α-клетките на панкреаса. Описан през 1966 г. от Mc Gravan. Годишно се открива по 1 нов случай на 20 000 000 население. Най-често е единичен тумор, с големина над 4 см в диаметър (от 2.5 до 25 см), локализиран в тялото и опашката на панкреаса. Приблизително 75% от глюкагономите са малигнени, с най-често метастазиране в черния дроб.  
    Клиничната картина се определя от повишената секреция на глюкагон и други хормони: диабет, диария, малабсорбция, анемия, загуба на тегло, некролитична еритема мигранс, глосит, вулвовагинит, тромбоемболични усложнения.  
     
    Диагноза  
    Поставя се чрез изследване на нивото на глюкагона.  
     
    Лечение  
  •    Оперативно.  
  •    Somatostatin.  
     
    Соматостатином  
    Невроендокринен тумор, произхождащ от Д-клетките на панкреасните острови и чревния тракт. Описан от Unger през 1977 г. Секретира предимно соматостатин. В около 70% е малигнен, с метастазиране в черния дроб. Не се съчетава с МЕН-1.  
     
    Класическата клинична триада е:  
    •   Диабет;  
    •   Стеаторея;  
    •   Холелитиаза.  
     
    Лечение  
    Оперативно.  
     
    Редки ендокринни тумори на панкреаса  
    •   Панкреасен полипептидом (РР-ом);  
    •   Карциноиден тумор на панкреаса;  
    •   Панкреасен кортикотропином;  
    •   Панкреасен паратиреоидом;  
    •   Хормонално неактивни тумори.  
     
    В заключение  
    Дългосрочната преживяемост при пациентите с невроендокринни тумори на панкреаса е пряко свързана със своевременно поставена диагноза, дефинитивна хирургическа резекция на първичния тумор, липсата на чернодробни метастази, както и провеждане на агресивна терапия при развили се вече метастази в черния дроб.  
     
     
    Фиг. 4. Макроскопски вид на инсулином.  
     
     
    Фиг. 5. Макроскопски вид на нефункциониращ злокачествен невроендокринен тумор на панкреаса.  
     
     
    КНИГОПИС:
     
     
    1.   Bahra M. et al, Gastroenerology hepatol. 2007 Jun; 22(6): 930-5. Epub. 2007 Apr. 19.  
    2.   Buetow PC, Parrino TV, Buck JL. Islet cell tumors of the pancreas: pathologic-imaging correlation among size, necrosis and cysts, calcification, malignant behavior, and functional status. AJR Am J Roentgenol. Nov 1995; 165(5):1175-9. [Medline].  
    3.   Catalano C, Pavone P, Laghi A. Localization of pancreatic insulinomas with MR imaging at 0.5 T. Acta Radiol. Nov 1999; 40(6):644-8. [Medline].  
    4.   Imam H, Eriksson B, Oberg K. Expression of CD44 variant isoforms and association to the benign form of endocrine pancreatic tumours. Ann Oncol. Mar 2000; 11(3):295-300. [Medline].  
    5.   Kent RB, van Heerden JA, Weiland LH. Nonfunctioning islet cell tumors. Ann Surg. Feb 1981; 193(2):185-90. [Medline].  
    6.   Lam KY, Lo CY, Fan ST. Telomerase activity in pancreatic endocrine tumours: a potential marker for malignancy. Mol Pathol. Jun 2000; 53(3):133-6. [Medline].  
    7.   Mahesh Kumar Neelala Anandq, MBBSq DNB, Jan. 24 2007, e Medicine.  
    8.   Moosa AR, Stabile BE. The pancreas. In: Cuschieri A, Giles GR, Moossa AR, eds. Essential Surgical Practice. 3rd ed. Butterworth-Heinemann Medical; 1995: 1238-77.  
    9.   Prinz RA, Dorsch TR, Lawrence AM. Clinical aspects of glucagon-producing islet cell tumors. Am J Gastroenterol. Aug 1981; 76(2):125-31. [Medline].  
    10.   Quyen et al, Annals of Surgical Oncology 9: 855-862(2002).  
    11.   Sato T, Konishi K, Kimura H. Strategy for pancreatic endocrine tumors. Hepatogastroenterology. Mar-Apr 2000; 47(32):537-9. [Medline].  
    12.   Solcia E, Sessa F, Rindl G, et al. Pancreatic endocrine tumors: non-functioning tumors and tumors with uncommon function. In: Dayal Y, ed. Endocrine Pathology of Gut and Pancreas. Boca Raton, Fla:. CRC;1991: 105-31.  
    13.   Thoeni RF, Mueller-Lisse UG, Chan R. Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. Radiology. Feb 2000; 214(2):483-90. [Medline].