Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2008

Норовирусите – “новите” водещи диарийни патогени

виж като PDF
Текст A
Н. Корсун, З. Младенова



Инфекциозните гастроентерити са причина за висока глобална заболяемост, с която се свързва значителната смъртност в развиващите се страни и големите финансови разходи в индустриалните страни. Диарийните заболявания се предизвикват от около 25 типа патогени (бактерии, вируси, паразити), като вирусите са отговорни за повече от половината случаи. Сред вирусите най-честите етиологични агенти на инфекциозна диария са ротавирусите и норовирусите, на които се дължат общо около 60% от случаите на вирусни гастроентерити. Астровирусите и аденовирусите са по-редки причинители с изключение на имунокомпрометираните пациенти.  
 
Норовирусите са водещи причинители на остри небактериални гастроентерити (т.нар. стомашен грип) в развитите и в развиващите се страни, афектиращи всички възрастови групи. След въвеждане на съвременните молекулярни методи за диагностика се установи, че честотата и медицинската/социална тежест на норовирусните гастроентерити е много по-голяма, отколкото се предполагаше по-рано. Неотдавна извършен обзор на проучвания от последните години, проведени в различни страни с помощта на RT-PCR, показва, че норовирусите се доказват в 5-36% (средно 12%) от придобитите в обществото случаи на остра диария и в 3-31% (средно 11%) от тежките диарийни случаи, изискващи посещение в спешен център или хоспитализация. Изчислено е, че норовирусите са отговорни за около 900 000 епизода на гастроентерит, изискващи посещение при лекар и за около 64 000 хоспитализации при деца <5 години в индустриалните страни ежегодно. В развиващите се страни те причиняват всяка година над 1.1 млн. хоспитализации и 218 000 смъртни случаи в същата възрастова група[3]. Епидемиологични данни от различни страни демонстрират също, че норовирусите причиняват от 73% до 95% от небактериалните и около 50% от всички взривове от гастроентерити по света[2].  
 
Етиологичен агент  
Норовирусите (предишно наименование Norwalk-подобни вируси) са РНК-съдържащи вируси, обособени в род Norovirus от сем. Caliciviridae, които се отличават с изключително голямо антигенно и генетическо разнообразие. Прототипният щам на норовирусите – вирусът Norwalk, е идентифициран за първи път през 1972 г. по време на взрив от гастроентерити в начално училище в едноименния град в САЩ. Това е първият човешки вирус, за който се доказва, че е причинител на остър гастроентерит. Поради невъзможността за култивиране на норовирусите в рутинни клетъчни култури и други лабораторни модели и липсата на достъпни и чувствителни диагностични методи, дълго време тези вируси остават непроучени, с ограничени данни за тяхната епидемиология, патогенеза и особености на имунитета. Въвеждането и широкото използване на високочувствителните молекулярни методи, основани на RT-PCR, през последните 15 години позволи да се оцени истинската роля на норовирусите като водещи причинители на епидемични и спорадични случаи на гастроентерити.  
 
На основата на секвенционния анализ норовирусите днес се разделят на пет геногрупи (GI-GV), като геногрупите GI, GII и GIV включват 25 генотипа, инфектиращи човека. Особено голям епидемичен потенциал имат норовирусите от генотип GII.4, които са отговорни за няколко пандемии от средата на 90-те години до настоящия момент. През периода 1995-1996 г. щамът US95/96 от генотип GII.4 причини 55% от норовирусните взривове в САЩ и 85% от тези в Холандия. През периода 2000-2004 г. този щам беше заменен от два нови генетични варианта на GII.4: Farmington Hills, с който бяха свързани 80% от взривовете от норовирусни гастроентерити в САЩ и вариантът GII.4b, причинил вълна от епидемични взривове в Европа. През 2004 г. епидемично разпространение получи вариантът Hunter, доказван с висока честота в Австралия, Европа и Азия, а през 2006 г. доминиращо разпространение получиха два едновременно циркулиращи варианти: 2006а и 2006b. В основата на изключителната генетична хетерогенност на норовирусите и на тяхната бърза еволюция стои високата честота на мутации и рекомбинации, възникващи в техния геном. Подобно на грипните вируси важна роля за постоянната поява на нови епидемични щамове норовируси има генетичната изменчивост на вируса и колективният имунитет.  
 
Норовирусите са изключително стабилни в околната среда. Те запазват инфекциозността си при рН 2.7 три часа на стайна температура; устойчиви са към обработка с етер, хлороформ и др. липоразтворители (издържат обработка с 20% етер в продължение на 18 часа при 40С); издържат инкубация при 600С 30 мин. Резистентни са към хлорни препарати в концентрации 3.75-6.25 mg/l (остатъчен хлор 0.5-1.0 mg/l) - концентрации, използвани при хлорирането на питейната вода. Способността им да запазват инфекциозността си при високи концентрации хлор и различна температура (от замразяване до 600С) улеснява разпространението им чрез питейната вода, напитки, водни басейни, миди и стриди.  
 
Норовирусите се класифицират в клас В биоагенти поради тяхната висока инфекциозност, устойчивост във външната среда, както и поради внезапното начало на взривовете и изтощителната природа на предизвикваните от тях заболявания.  
 
Епидемиологична характеристика  
Източник на инфекция при норовирусите са лицата с клинично проявена или асимптомна инфекция. Норовирусите се откриват във фецеса още преди началото на клиничните прояви, а ексрецията на вирусите продължава от няколко дни до 1-2 седмици. Норовирусите се съдържат във фецеса и в повръщаните маси в концентрация 106-108 инфекциозни частици/gram по време на острата фаза. Вирусният товар при лицата с асимптомна инфекция е сходен с този при лицата със симптоми на заболяване. По-висока концентрация на вирусите във фецеса и по-продължителна екскреция се наблюдава при малките деца и при лицата в старческа възраст.  
 
Основен механизъм на заразяване при норовирусите е фекално-оралният - чрез прием на контаминирана с фекалии храна/вода, чрез пряко предаване от човек на човек, или чрез контакт с контаминирани повърхности. Съществуват доказателства за разпространение на норовирусите чрез големи капчици или аерозоли, образувани по време на повръщането с последващо проникване на капчиците през устата. Важен източник на хранителни взривове са инфектираните лица, които участват в приготвяне на храната преди нейната консумация. Най-често инфекцията се предава чрез продуктите, които не се подлагат на достатъчна температурна обработка: салати, сандвичи, пресни продукти и др. Някои храни – сладолед, салати, дресинги, пресни или замразени плодове (малини, ягоди) и зеленчуци могат да бъдат инфектирани преди тяхната широка дистрибуция и да причинят големи епидемични взривове в различни географски региони. Мидите и стридите от замърсени с фекалии води могат да натрупват в тъканите си норовируси и да причинят заболявания. Източник на водни взривове са контаминирана с фекалии питейна вода, напитки, повърхностни и почвени води, минерална вода, басейни за къпане.  
 
Норовирусите са изключително контагиозни. Лекотата, с която се предават, ниската инфектираща доза (10-100 вирусни частици) и издръжливостта им в околната среда са причина за честото възникване на епидемични взривове.  
Норовирусите причиняват инфекция и заболяване във всички възрастови групи. При някои взривове с норовирусна етиология се установява, че 80% от възрастните лица заболяват. Във възрастовата група до 5 год. норовирусите са вторите по честота причинители на остри гастроентерити след ротавирусите.  
В страните с умерен климат норовирусните инфекции имат зимна сезонност, но тя не е така добре изразена, както при рота- и астровирусните инфекции. Атипични пикове в заболяемостта са регистрирани и през топлите месеци на годината.  
 
Норовирусните инфекции протичат като спорадични случаи и като епидемични взривове с различен обхват: от неголеми семейства до засягане на стотици хиляди лица. Норовирусните взривове представляват голям проблем за общественото здравеопазване, тъй като често имат експлозивен характер - голям брой хора заболяват за кратко време (24-48 часа) и са трудни за контрол. Взривовете най-често обхващат полузатворени колективи от хора: детски и здравни заведения, университети, армейски подразделения, старчески домове, ресторанти, почивни домове, туристически кораби, пътнически самолети и др. Подобно на грипа големи епидемии от норовирусни инфекции възникват периодично, като повечето хора могат да прекарат няколко норовирусни инфекции през живота си. С норовирусните взривове се свързват високи медицински и общи разходи. Голяма е тяхната тежест за икономиката и бизнеса поради затваряне на хотели, ресторанти и др. заведения. Някои от норовирусните взривове предизвикват паника сред населението и повишен интерес от страна на медиите. Норовирусите са чести причинители на вътреболнични инфекции и на т.нар. диария на пътуващите. При проучване в 6 големи западноевропейски страни е установено, че норовирусите са отговорни за 17-46% от случаите на нозокомиално-придобита диария сред педиатричната популация.  
 
Клинично протичане  
Инкубационният период при норовирусния гастроентерит е най-често 24-48 часа (диапазон 4-77 часа). Началото на заболяването е остро, дори внезапно. Преобладаващи клинични симптоми са гадене, повръщане, водниста диария, коремни болки или крампи. По-рядко се наблюдава повишена температура, втрисане, миалгия, болно гърло, главоболие, обща слабост. Повръщането е водеща клинична изява на болестта, поради която норовирусният гастроентерит в миналото е бил известен като “болест на зимното повръщане”. При малките деца повръщането е по-чест симптом в сравнение с диарията, а при възрастните – обратно. Невисок фебрилитет се наблюдава при 1/3–1/2 от заболелите за по-малко от 24 часа. Продължителността на заболяването е най-често 1-3 дни. При някои проучвания се установява, че продължителността на норовирусните гастроентерити корелира с възрастта на заболелите: при деца на възраст <1 год. тя е най-голяма – средно 6 дни; при децата на възраст 1-4 год. е средно 5 дни; при деца на възраст 5-11 год. е 4 дни, а при пациенти ≥12 год. е 3 дни[6].  
 
В повечето случаи норовирусите предизвикват нетежки, самоограничаващи се заболявания, които рядко изискват медицинска намеса и обикновено завършват с пълно оздравяване. По-тежко протичане с развитие на дехидратация се наблюдава при малките деца, при лица в старческа възраст, както и при пациенти със съпътстващи хронични заболявания или с имунен дефицит. Норовирусите се разглеждат като втория най-чест причинител на тежки гастроентерити при деца на възраст под 5 год. след ротавирусите. Въпреки че норовирусните гастроентерити са по-леки в сравнение с ротавирусните, при хоспитализираните деца тези заболявания имат сходна тежест. Във Великобритания е изчислено, че ежегодно около 80 пациента на възраст ≥65 години умират в резултат на норовирусно заболяване[4].  
 
Симптомите на норовирусните гастроентерити са твърде неспецифични, което прави тяхната диагностика невъзможна въз основа само на клиничните прояви. За характеризиране на епидемичен взрив като вероятно причинен от норовируси се използват някои клинични и епидемиологични критерии, предложени през 1982 г. от Kaplan и по-късно леко модифицирани:  
1. Случаите на заболяване са свързани по време и място.  
2. Висока честота на случаите с повръщане (при ≥50% от заболелите).  
3. Средна продължителност на симптомите 12-60 часа.  
4. Кратък инкубационен период (15-77 часа).  
5. Ако се тестват, фекалните проби са негативни за бактериални патогени[2].  
 
Лечение  
Норовирусните гастроентерити са самоограничаващи се заболявания и в много от случаите не се налага лечение. При пациенти с дехидратация е необходимо включване на рехидратационна терапия с цел заместване на изгубените количества течности и корекция на електролитния дисбаланс. При възрастни пациенти оралното прилагане на препарати на бисмут значително редуцира тежестта и продължителността на гастроинтестиналните симптоми.  
 
Вирусологична диагностика  
Въпреки че при вирусните гастроентерити липсва специфично лечение, идентификацията на етиологичния агент, особено по време на взрив, е важна от гледна точка прилагането на определени противоепидемични мерки, имащи за цел предотвратяването по-нататъшното разпространение на инфекцията. Важно е също така вирусният агент да бъде раграничен от бактериални или паразитни агенти, спрямо които има препарати за етиотропно лечение.  
 
В миналото единствен диагностичен метод за доказване на норовирусите е бил електронната микроскопия. Тази техника не е достатъчно чувствителна и достъпна. В настоящия момент най-чувствителни и специфични диагностични методи са молекулярно-генетичните: RT-PCR, RealTime PCR и геномното секвениране. Методът RT-PCR днес се използва широко за откриване на норовируси в клинични проби (фецес, повърнати маси) или в контаминирани храни/води и обекти на околната среда. Той се разглежда като референтен стандарт в диагностиката на тези инфекции като позволява доказване на минимум 102 вирусни частички/ml проба. През последните години бяха разработени и ELISA китове за откриване на норовирусен антиген в клинични проби. Прагът на чувствителност при антиген-откриващите тестове е 104-106 вирусни частички/ml проба. Антигенното и генетично разнообразие на циркулиращите норовирусни щамове и липсата на достатъчна кръстосана реактивност между щамовете намалява значително чувствителността на този тип тестове. ELISA тестовете не могат да откриват всички генотипове норовируси. Тези тестове са подходящи за предварително скриниране при взривове, но взривове с негативни резултати по ELISA трябва да бъдат изследвани и чрез RT-PCR[1].  
 
Имунитет  
След прекарана норовирусна инфекция се формира кратковременен имунитет (спрямо инфектиращия щам, но не срещу хетероложни щамове) с продължителност от 6-14 седмици. Някои индивиди имат генетично обусловена резистентност към норовирусно заболяване[1].  
 
Превенция и контрол  
Превенцията на норовирусните гастроентерити е насочена към осигуряване на безопасна храна/вода; недопускане на инфектирани лица да участват в приготвянето на храни/напитки (преболедувалите се връщат на работа не по-ранно от 24-72 часа след края на симптомите); практикуване на добра хигиена на ръцете (често миене на ръцете с топла вода и сапун, използване на алкохол-съдържащи гелове за ръце със съдържание на етанол ≥62%) и др. Агресивните мерки на инфекциозен контрол при епидемичен взрив включват затваряне на ресторанти и др. заведения за хранене; изолация и кохортиране на заболелите лица в здравните заведения; затваряне на афектираните болнични отделения за нови приеми и трансфери; обслужване на болните лица от отделен персонал, който не обслужва неафектирани лица; използване на отделни тоалетни от болните лица; дезинфекция на контаминираните повърхности. Норовирусите са резистентни към алкохол- или NН4-съдържащи дезинфектанти. Дезинфектант на избора при обработка на твърди непорести повърхности е натриевият хипохлорид (концентрация 1000-5000 ppm - разреждане 1:50–1:10 на домашна белина във вода, 5.25%). Могат да се използват детергенти/дезинфектанти, съдържащи амониев хлорид, водороден прекис или фенол. Фенол-съдържащите дезинфектанти трябва да имат 2-4 пъти по-висока концентрация в сравнение с тази, която е указана от производителя за рутинно използване. Ако не може да се използва химическа дезинфекция, се извършва топлинна дезинфекция (>600С)[5].  
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Корсун Н. Вирусни чревни инфекции. Изд. Любомъдрие, София, 2007. ISBN: 978-954-8334-83-9.  
2. Atmar R.L., M.K.Estes. The Epidemiologic and Clinical Importance of Norovirus Infection. Gastroenterol. Clin N Am., 2006, 35, 275-290.  
3. Patel M.M., M-A.Widdowson, R.Glass et al. Systematic Literature Review of Role of Human Noroviruses in Sporadic Gastroenteritis Cases. Emerg. Infect Dis., 2008, 14, 8, 1224-1231.  
4. Harris J.P., W. J.Edmunds, R.Pebody et al. Deaths from Norovirus among the Elderly, England and Wales. Emerg.Infect Dis., 2008 (in press).  
5. Norovirus Activity - United States, 2006-2007. CDC. MMWR Weekly, 2007, 56, 33, 842-846.  
6. Rockx B., M. de Wit, H.Vennema et al. Natural History of Human Calicivirus Infection: A Prospective Cohort Study. Clin. Infect. Dis., 2002, 35, 246-253.