Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2008

Ролята на Бета-катенина и Цитокератин 20 за диагнозата на колоректалния карцином
Диференциално диагностично значение при метастази в перитонеума

виж като PDF
Текст A
Д-р Е. Порязова, доц. д-р З. Запрянов



Колоректалният карцином (КРК) е най-честият рак на органите на храносмилателния тракт и заема трето място сред малигнените тумори като причина за смърт в индустриално развитите страни.  
 
Доказани са генетични фактори, определящи предразположението към тази неоплазма.  
Бета-катенинът играе ключова роля във всички стадии на развитие на КРК. Ядрената му експресия е рядка или липсва при други Цитокератин 20 положителни аденокарциноми.  
 
Метастази в перитонеума от аденокарциноми с неизвестно първично огнище са често срещан проблем в клиничната практика. Изследването на бета-катенин и Цитокератин 20 при първични и метастатични КРК ще помогне за подобряване на биопсичната диагностика, както и за определяне на диференциално-диагностичните различия с други хистологично подобни тумори (яйчникови и ендометриални), често метастазиращи сред перитонеума.  
 
Колоректалният карцином е честа мишена на онкологичен скрининг. Последователността от генетични изменения в еволюцията на КРК е добре изучена и документирана[1]. Отбелязана е и разгърната във времето стадийност на малигнената трансформация с различна експресия на специфични туморни маркери.  
В хистологично отношение повече от 80% от КРК са аденокарциноми[2], високо, умерено и ниско диференцирани. Други хистологични форми според TNM класификацията са: муцинозен аденокарцином, аденосквамозен карцином, пръстеновидноклетъчен карцином, медуларен карцином, плоскоклетъчен карцином, дребноклетъчен карцином и други подвидове (карциноидни тумори, стромални тумори и малигнени лимфоми).  
 
Адхезионните молекули и тяхната роля при КРК  
През последните години в онкологията се развива стратегия за оценка на прогнозата при пациенти с КРК според изследване на генетичните маркери на прогресията и клетъчните протеини в туморните клетки[3].  
Клетъчните контакти имат ключова роля в метастазирането на тумора. Адхезионните връзки между туморните клетки, взаимодействието им с нормалните клетки на организма, както и с ендотела на съдовете при формиране на метастази, зависят от молекулите на клетъчната адхезия[3,4]. В тази група се включват лектини, гликозилтрансферази, интегрини и неинтегринови молекули, както и гликолипиди. Отделянето на туморните клетки от първичното огнище се свързва със загуба на междуклетъчните връзки, в който процес кадхерин-катениновият комплекс играе ключова роля. Кадхерините имат функционално значение за свързването на туморните клетки с околните тъкани[4]. Те се свързват с катенините в цитозолен комплекс.  
 
•   Бета-катенинът и КРК  
Кадхерин-катениновият комплекс в литературата се свързва с клетъчната адхезия, стабилността на тъканната архитектоника и диференциация[8]. Изследването на този тъканен комплекс в малигнени тумори е във връзка с прогнозата, туморната инвазия и метастазирането[9]. При КРК бета-катенинът има освен прогностична и диагностична стойност, особено при метастази сред перитонеума[10,11].  
Бета-катенинът (БК) е мултифункционален белтък, който е бил идентифициран с Е-кадхерина към мембранносвързания адхезивен комплекс[5]. В клетката съществува в три различни субклетъчни форми: мембранносвързан (свързан с Е-кадхерина), цитозолен и ядрен[6,7]. Ролята на бета-катенина е свързана с клетъчната адхезия и WNT трансдукционния сигнален път[8]. Преминаването на бета-катенин в ядрото на клетката и взаимодействието му с факторите на транскрипцията води до пролиферация на тумора и апоптоза[9]. Различната локализация на бета-катенина е свързана с онкогенния му ефект.  
 
•   Имунохистохимична експресия на бета-катенин при пациенти с КРК  
Ядреният БК има значение за разрушаване на връзките между ендотелните и туморните клетки и прогресията на КРК[10]. БК има значение при всички стадии в развитието на КРК. Доказано е, че преместването на БК в ядрото и взаимодействието му с ДНК е ключов фактор в ранните стадии на канцерогенезата[11]. Изследвана е експресията на ядрен бета-катенин при пациенти с КРК, колоректални аденоми и колоректални полипи, за доказване на ролята му в карциногенезата и потенциалното му значение за диагнозата и прогнозата. Направен е подбор на групи със синхронно развиващи се аденоми, аденоми при карциноми и карциноми, при които е отчетено значително повишаване на ядрената експресия на бета-катенина[10]. Изследвана е ядрената експресия на бета-катенин при метастази от други СК20 позитивни аденокарциноми, която е била отрицателна, слаба или фокална[11].  
 
•   Значението на Бета-катенина и Цитокератин 20 за диференциална диагноза на метастази в перитонеума от колоректален, овариален и ендометриален аденокарциноми  
Диагностичните проблеми при метастатични аденокарциноми сред перитонеума са често срещани в клиничната практика. Доказването на първичното огнище има ключова роля за терапията и прогнозата при такива пациенти. В последното десетилетие редица имунохистохимични маркери с различна чувствителност и специфичност са изследвани за диференциална диагноза между първични аденокарциноми на яйчниците и метастази от тумори на колона и ректума[13,14]. Цитокератини 7 и 20 при тези групи тумори са с решаваща роля за диагнозата[15,16,17]. Имунохистохимичното изследване на клетъчни протеини като бета-катенин при КРК[14], експресията на който е следствие на генетични изменения, създаде интерес към използването на този протеин като специфичен маркер за диагнозата на КРК и неговите метастази[10,11].  
CK7 позитивен (CK20 негативен имунопрофил е типичен за първичните овариални аденокарциноми, докато CK7 негативен) CK20 позитивен – за метастатичните колоректални карциноми[22,23,24].  
 
Различия са отчетени в локализацията на експресията на бета-катенин при различни хистологични форми на овариални аденокарциноми. При серозните и муцинозни карциноми на яйчниците е по-честа мембранната експресия на бета-катенин, докато при ендометриоидните карциноми на яйчниците е по-честа ядрената експресия на бета-катенин, като тези тумори са Цитокератин 20 отрицателни. Част от муцинозните карциноми на яйчника са Цитокератин 20 положителни и бета-катенинът е диференциално-диагностичен маркер в такива случаи[18].  
 
Много от ендометриалните аденокарциноми, специално тези от ендометриоиден тип, екпресират естрогенови и прогестеронови рецептори и са отрицателни за СЕА-карциноембрионален антиген. Този типичен имунофенотип е често използван като стандарт при необходимост от диференциална диагноза[25]. Експресията на бета-катенин е свързана с хистологичния вид на тумора при ниско диференцираните карциноми на матката. Бета-катенинът по-често се експресира в мембраната на клетките, рядко в ядрото. Необходимо е подробно изследване на специфични имунохистохимични маркери при различните групи тумори за диференциална диагноза.  
 
Заключение  
Ядрената експресия на бета-катенин е констатирана в 100% от първичните и метастатични КРК. Тя е изключително рядка или липсва в други СК20 положителни аденокарциноми[7,9,11]. Проучвания през последните години отбелязват ролята на бета-катенин като диференциално диагностичен маркер при пациенти с колоректален карцином[10].  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 1988; 9:525-532.  
2. Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol 2001; 2:533-543.  
3. Okegawa T , Pong R C et al. The role of cell adhesion molecule in cancer progression and its application in cancer therapy. Acta Biochim Pol 2004: 51(2);445-457.  
4. Haier J, Nasralla M, Nicolson G L. Cell surface molecules and their prognostic values in assessing colorectal carcinomas. Annals of Surgery 2000: 231(1);11-24.  
5. Ben-Ze'ev A. The dual role of cytoskeletal anchor proteins in cell adhesion and signal transduction. Ann N Y Acad Sci 1999; 886: 37-47.  
6. Morin PJ. β-catenin signaling and cancer. Bioessays 1999; 2:1021-1030.  
7. Kikuchi A. Regulation of beta-catenin signaling in the Wnt pathway. Biochem Biophys Res Commun 2000; 2:243-248.  
8. Behrens J & Birchmeier W. Cell-cell adhesion in invasion and metastasis of carcinomas. Cancer Treat Res 1994; 71:251-266.  
9. Ramburan A., Govender D. Cadherins and catenins in pathology, Current Diagn Pathol 2002: 8(5); 305-317.  
10. Wong S C C, Lo E S F, Chan A K C et al. Nuclear β-catenin as a potential prognostic and diagnostic marker in patients with colorectal cancer from Hong Kong. J Clin Pathol: Mol Pathol 2003; 56;347-352.  
11. Wong S C C, Lo E S F, Lee K C et al. Prognostic and diagnostic significance of β-catenin nuclear immunostaining in colorectal cancer. Clin Cancer Research 2004: 10; 1401-1408.  
12. Nishizuka S , Chen S T, Fuad G et al. Diagnostic Markers That Distinguish Colon and Ovarian Adenocarcinomas: Identification by Genomic, Proteomic, and Tissue Array Profiling. Cancer Research 2003; 63, 5243-5250.  
13. Logani S, Oliva E , Arnell P M et al.Use of novel immunohistochemical markers expressed in colonic adenocarcinoma to distinguish primary ovarian tumors from metastatic colorectal carcinoma. Modern Pathology 2005; 18:19-25.  
14. Hugh TJ, Dillon SA, O’Dowd G, et al. Beta-catenin expression in primary and metastatic colorectal carcinoma. Int J Cancer 1999; 82:504-511.  
15. Berezowski K, Stastny JF, Kornstein MJ. Cytokeratins 7 and 20 and carcinoembryonic antigen in ovarian and colonic carcinoma. Mod Pathol 1996; 9:426-429.  
16. Loy TS, Calaluce RD, Keeney GL. Cytokeratin immunostaining in differentiating primary ovarian carcinoma from metastatic colonic adenocarcinoma. Mod Pathol 1996; 9:1040-1044.  
17. Lagendijk JH, Mullink H, Van Diest PJ, et al. Tracing the origin of adenocarcinomas with unknown primary using immunohistochemistry: differential diagnosis between colonic and ovarian carcinomas as primary sites. Hum Pathol 1998; 29:491-497.  
18. Chou YY, Jeng YM, Kao HL, et al. Differentiation of ovarian mucinous carcinoma and metastatic colorectal adenocarcinoma by immunostaining with beta-catenin. Histopathology 2003; 43:151-156.  
19. Seidman JD, Kurman RJ, Ronnett BM. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas in the ovaries: incidence in routine practice with a new approach to improve intraoperative diagnosis. Am J Surg Pathol 2003; 27:985-993.  
20. Ji H, Isacson C, Seidman J, et al. Cytokeratins 7 and 20, Dpc4, and MUC5AC in the distinction of metastatic mucinous carcinomas in the ovary from primary ovarian mucinous tumors: Dpc4 assists in identifying metastatic pancreatic carcinomas. Int J Gynecol Pathol 2002; 21:391-400.  
21. Lee KR, Young RH. The distinction between primary and metastatic mucinous carcinomas of the ovary: gross and histologic findings in 50 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27:281-292.  
22. Berezowski K, Stastny JK, Kornstein MJ. Cytokeratins 7 and 20 and carcinoembryonic antigen in colonic and ovarian carcinoma. Mod Pathol 1996; 9:426-429.  
23. Wauters CCAP, Smedts F, Gerrits LGM, et al. Keratins 7 and 20 as diagnostic markers of carcinomas metastatic to the ovary. Hum Pathol 1995; 26:852-855.  
24. Dabbs DJ, Sturtz K, Zaino RJ. The immunohistochemical discrimination of endometrioid carcinomas. Hum Pathol 1996; 27:172-177.  
25. Reid-Nicholson M et al. Immunophenotypic diversity of endometrial adenocarcinomas: implications for differential diagnosis. Mod Pathol 2006; 19(8):1091-100.