Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2008

Докъде сме стигнали в разбирането на Лангерхансовата хистиоцитоза – обзор

виж като PDF
Текст A
Д-р К. Орешков, д-р Н. Стоева



Лангерхансовата хистиоцитоза (ЛХ) е рядко заболяване с неясна етиология, засягащо предимно детската възраст и млади възрастни пушачи между 20 и 50 г. Белодробното засягане при ЛХ обичайно се проявява като едносистемна болест и се характеризира с наличието на Лангерхансово-клетъчни грануломи (ЛКГ), инфилтриращи и разрушаващи дисталните бронхиоли. Високоразделителната компютърна томография на торакса има основно значение за диагнозата, показваща комбинация от нодуларни промени, кавитиращи нодули, както и тънкостенни или дебелостенни кистични лезии. Наличието на повишено количество макрофаги в БАЛ е честа находка, която демонстрира експозицията на цигарен дим. Окончателната диагноза се основава на установяването с белодробни биопсии на ЛКГ на селектирани от КАТ участъци. За момента не разполагаме с ефективно лечение и подобреното разбиране на механизмитея yчaстващи в патогенезата на заболяването, ще помогнат в разработването на ефективни терапевтични стратегии за лечението му.  
 
Ключови думи: Лангерхансова хистиоцитоза, Лангерхансова клетка, дифузни болести на белия дроб, цитокини, високоразделителен скенер, бронхоалвеоларен лаваж.  
 
Дефиниция  
Терминът Лангерхансова хистиоцитоза замества понастоящем стария термин хистиоцитоза Х на Лихтенщайн от 1953 г. Лангерхансовата хистиоцитоза е рядко заболяване, свързано с клонална пролиферация и тъканнa инфилтрация на CD1a + клетки, имащи фенотипни и ултраструктурни характеристики на Лангерхансови, активирани на нивото на различини органи с вариабилно биологично и клинично поведение[1,2,13].  
 
Исторически синдроми  
Eoзинофилен гранулом (израз на моноорганно засягане): изолирана литична лезия на костта или мекотъканна маса, може да се резорбира или прогресира.  
 
Болест на Hand-Schuller-Christian (израз на мултиорганно засягане): обичайно се проявява между 3- и 6-годишна възраст с черепни лезии, eкзофталм и инсипиден диабет (1893) обикновено фатална без лечение.  
 
Болест на Letterer-Siwe (израз на мултисистемно засягане): себореен “раш”, хепатоспленомегалия, белодробно засягане – при деца, рядко след 18 месеца (1924), рядка при възрастни също фатална без лечение.  
 
Болестта на Hashimoto-Pritzker – предимно кожно засягане по капилициума-най-бенигнената форма, спонтанна инволюция.  
Тези описания са относително ригидни и често пациентите се представят с припокриване на формите на клинична изява[6,7,12,13,14] (Табл. 1).  

ЛХ - Деца

Възрастни

Всички лезии са клонални

Някои лезии не са клонални

ЛК са по-незрели: CD86-

ЛК са по-зрели: CD86+

IL-10 сe експресира от макрофагите

Няма експресия на IL-10 от макрофагите

 
 
Неясна етиология  
Заболяването остава с неясна етиология. Моноклоалната клетъчна пролиферация и съществуването на фамилни казуси особено при хомозиготни близнаци говорят за генетична предиспозиция. Съществуването на рецидиви на болестта след белодробна трансплантация говори още веднъж за генетичния характер на заболяването. Освен тютюнопушенето, влошаващо хода на болестта, никакъв друг рисков фактор не е установен с яснота. ЛК се асоциират с “Хистиоцитоза X” през 1973 г. (Nezelof et al). Лангерхансова клетка (ЛК) - 15 мм в диаметър описани от Paul Langerhans (студент по медицина) - 1868 г. Онтогенезата на Лангерхансовата клетка (ЛК) е основна за разбиране на болестта. Тя принадлежи на клетките на моноцитно-макрофагеалната система, които водят началото си от 1 плурипотентна стволова клетка. Тези клетки напускат костния мозък, за да циркулират като моноцити в съдовете и да довършат тяхното узряване в тъканите. Те взимат името хистиоцити в съединителната тъкан и се дефинират 2 клетъчни линии: тази на моноцитите-макрофаги с основна функция фагоцитозата и линията на дендритните клетки, от които някои се диференцират като Лангерхансови и ще играят основна роля в антигенното представяне на Т лимфоцитите. Първоначално описани в епидермиса, те се намират също в лигавичния епител и в белите дробове (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1.  
 
Разпределени като сентинелни клетки в граничните зони с външната среда, те представят на своята повърхност определен брой фенотипни маркери, от които най-важните са антигенът CD1a и молекулите на главния комплекс на тъканна съвместимост (HLA от клас I и II)[2,3,8,9,12,13].  
 
Епидемиология  
•   Засяга всички възрасти.  
•   Честота 3-4 (на милион) при деца, при възрастни – 0.7–2.7 (на милион); (160/година в Япония, 60/година във Франция).  
•   Среден възрастов дебют при децата – 1.8 г., възрастов пик при възрастни между 20 и 50 г.  
•   По-честа при мъжете в Европа (1.3:1), но при жените в САЩ <5% от биопсиите при болни с дифузна белодробна патология са “+” за ЛХ.  
Основна епидемиологична характеристика на белодробната ЛХ е появата ексклузивно (90-100%) при пушачи и то на > 20 ц./дн.  
•   Описани са наблюдения на Белодробна ЛХ в хода еволюцията на Лимфомите и то предимно при М. Ходжкин[2,12,13].  
 
Патогенеза  
Клетките на ЛХ произвеждат някои цитокини: IL-1, TNF-a, IL-3, IL-4, IL-8 и най-вече GM-CSF, което играе роля при генезата на ЛХ. Сред тях GM-CSF играе ключова роля в преживяемостта, набирането, пролиферацията, узряването и активацията на ЛК.  
В периферията циркулиращия моноцит е също една високомодулабилна клетка, която е възможен друг мултипотентен прекурсор на Лангерхансовата клетка (ЛК) под въздействието на цитокини като GM-CSF, l’IL-4 и най-вече TGF-b1 синтезиран в големи количества в епидермиса от кератиноцитите. Така прекурсорите на ЛК са стволовите клетки (CD34), а на периферно - циркулиращите моноцити. ЛК в епидермиса след експозиция на антигена са способни да го интернализират и представят, след което напускат епидермиса по лимфен път (веламентозни клетки), за да заселят Т зоните на дрениращите ганглии (дендритни интердигитатни клетки), където представят антигена на Т клетките и експресират мембранни ко-активационни молекули (CD40, CD80). Противно на нормалните ЛК, клетките на ЛХ могат да инфилтрират всички органи: черен дроб, слезка, храносмилателен тракт, ЦНС, кости и др. Експресията на специфични адхезионни молекули и тяхната модулация от ЛК е може би причината за тези особени локализации и дисеминация (E-cadhérine, a47-intégrine). Туморният или реакционният пролиферативен произход на ЛК е все още обект на неразрешен дебат. Доказана е клоналната пролиферация при ЛХ, но клоналност не е синоним на малигненост. Неконтролираното производство на някои цитокини играе роля при генезата на ЛХ. Сред тях GM-CSF играе ключова роля в преживяемостта, набирането, пролиферацията, узряването и активацията на ЛК. Клетките на ЛХ произвеждат някои простагландини и цитокини: IL-1, TNF-a, IL-3, IL-4, IL-8 и най-вече GM-CSF. Усановено е при деца болни от ЛХ по-високи нива на GM-CSF от контролната популация. Всички тези данни говорят за една автокринна/паракринна стимулация от страна на GM-CSF върху ЛК. Вирусната етиология (CMV, HHV-6, HHV-8, EBV, VIH) (CMV, HHV-6, HHV-8, EBV, VIH) никога не е била доказана[2,5,6,8,13].  
 
Патоанатомия и хистология при ЛХ и БЛХ  
Хистологично БЛХ се характеризира с наличието на клетъчни интерстициални инфилтрати съставени от ЛК, лимфоцити, макрофаги, еозинофили, плазматични клетки и фибробласти. ЛК не показват дисплазия или атипия (белези на малигнените клетки). Най-важните й характеристики са наличие на антигена CD1a, CD 207 (Langerin), CD 68, молекулите на главния комплекс на тъканна съвместимост (MHC от клас II), S-100 антигена, CAM-1+, както и гранулите на Birbeck (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2.  
 
БЛХ прилича повече на бронхиолит отколкото на дифузна интерстициална болест.  
Прогресирането на болестта се характеризира с пови-шен брой нодуларни лезии, кавитиращи грануломи и богати на фибробласти, звездовидни цикатрикси.  
В крайните стадии болестта се характеризира с широки области на преустройка тип “пчелна пита” и параци-катрициален тракционен емфизем предимно в горните белодробни дялове.  
Прогресирането на БАХ е белег за късен стадий на болестта, въпреки че тя първично не засяга съдовете.  
Белодробната ЛХ (БЛХ) при възрастни се проявява предимно като едносистемно заболяване, по-рядко като белодробно засягане при многосистемна болест, като ЛК грануломи инфилтрират и разрушават преди всичко дисталните бронхиоли[2,3,4,5,9,12,13].  
 
Лангерхансова хистиоцитоза: клинични признаци  
Костното засягане
представлява около 50% от всички локализации на ЛХ. 4 до 20% от болните с БЛХ изявяват кистични костни лезии. Обикновено се касае за единична лезия, която засяга най-вече костите на черепа, на таза, на ребрата, на прешлените, на клавикулата и на мандибулата. Клинично те са или асимптоматични или отговорни за болка с или без оток на прилежащите меки тъкани. Може да има изява на патологична фрактура или по-рядко на усложнения като eкзофталм, компресия на оптичен нерв, oтомастоидит, гръбначно-мозъчна компресия. Освен върху литичния характер на костните лезии, без периферна кондензация, върху КАТ или ЯМР, диагнозата на ЛХ почива предимно върху хирургичната биопсия.  
Кожното засягане е полиморфно. Касае се за малки пурпурни папули, инфилтрирани и покрити с кафеникава коричка, засягащи предимно тялото, шията, лицето, капилициума, гънките (aксиларни, ингвинални, перианални), скротума и пъпа, като заболяването може да се представи като петехиална пурпура. Тази картина неправилно може да ориентира към себорейна екзема или атопичен дерматит. На нивото на лигавиците на устата, гениталиите и други периорифициални зони лезиите имат улцеро-грануломатозен характер.  
Хематологичното засягане – анемия и/или тромбоцитопении, картина на хиперспленизъм или на полиаденопатия.  
УНГ засягането – хроничен отит или отомастоидит, откривани с ЯМР.  
Стоматологичното засягане – алвеололиза.  
Засягането на черния дроб – хепатомегалия с цитолиза и понякога хепатоцелуларна инсуфициенция. Хроничното засягане се изразява в един склерозиращ холангит, който може да доведе до необратима билиарна цироза.  
Хипофизарното засягане – на анте или пост-хипофизата. Най-честият признак е инсипидният диабет (в 5%), но е възможно засягането и на други хормонални линии (растежен хормон и/или тиреостимулин).  
Неврологичното засягане – предполага наличието на паренхиматозни инфилтрати или на мозъчни тумори. Най-честа е малкомозъчната локализация, но са възможни и хемисферни такива. То се изразява в белези на повишено вътречерепно налягане, атаксия или огнищна неврологична симптоматика.  
Засягането на храносмилателния тракт – рядко, често подценявано поради рядка симптоматичност или прояви на ексудативна ентеропатия (диарии, малабсорбция).  
Възможни са и други органни ангажименти като: слезка, подкожие срещу прилежаща костна лезия, урологична, oфталмологична (увеит).  
Белодробно засягане  
Повечето възрастни с ЛХ имат белодробна ЛХ. Повечето са пушачи. Интервалът между началото на клиничната симптоматика и диагнозата е около 6 месеца. В 25% - асимптомност. Диагноза се подозира върху случайна рентгенография. Най-често (75%) - симптоми: суха кашлица, по-рядко диспнея при усилие, гръдни болки, както и астения, температура, нощни изпотявания, загуба на тегло. Спонтанни пневмоторакси в 20% от случаите.  
 
Белодробна ЛХ  
Функционално изследване
 
За разлика от повечето други интерстициални заболявания с изключение на лимфангио-лейомиоматозата, при БЛХ белодробните обеми са нормални или повишени при 10-15% от пациентите. Най-честата функционална аномалия е намаленият дифузионен капацитет при 70-90% от пациентите.  
Grosso-modo степента на нарушенията върху високоразделителния КАТ корелират с нарушения дифузионен капацитет.  
N.B. Обструктивен ФИД при пациент с дифузни белодробни инфилтрати трябва да ни накара да мислим и за БЛХ. Белодробната ЛХ (БЛХ) при възрастни се проявява предимно като едносистемно заболяване, по-рядко като белодробно засягане при многосистемна болест, като ЛК грануломи, инфилтрират и разрушават преди всичко дисталните бронхиоли[1,2,5,9,10,12,13,14,15] (Фиг. 3).  
 
     
 
Фиг. 3  
 
Лангерхансова хистиоцитоза  
Диагностични критерии
 
N.B. Нодуларна или кистична преустройка на горните ½ на белите дробове от КАТ, при млад, асимптоматичен пушач, чийто БАЛ е богат на макрофаги, позволява приемането на диагнозата БЛХ.  
- Предполагаема диагноза:  
Светлинно-микроскопска морфология.  
- Окончателна диагноза:  
Светлинно-микроскопска морфология + Гранули на Birbeck и CD1a оцветяване.  
- Диференциална диагноза:  
- Микобактериални и др. инфекции;  
- Септични емболи;  
- Кавитиращa P. carinii пневмония;  
- Саркоидоза;  
- Грануломатоза на Вегенер;  
- Кавитиращи белодробни метастази;  
- Бронхиолоалвеоларен Са;  
- При жени – лимфангиолейомиоматоза.  
 
Класификация  
Най-старата класификация е тази на Осбанд. Тя се базира върху 3 променлви: възрастта (< 2 години – да/не), броят на засегнатите органи (< от 4 – да/не) и дисфункцията на съответния орган (да/не).  
 
Дружеството по Хистиоцитоза предлага още по-опростен вариант на класификация, базиран само върху 1 променлива - броя на засегнатите органи: 1 или 2 локализирани форми, 3 и повече от 3 дисеминирани форми[2,8,13,14].  
 
Tерапевтични възможности  
Локално инжектиране на кортикоиди.  
Нестероидни противовъзпалителни средства - l’indométacine.  
Chlorméthine – локално като воден разтвор от 0,02%, много ефикасен при кожните форми.  
Системна кортикотерапия. В тежките форми, самостоятелно или в съчетание с химиотерапия. Нейното имуносупресивно действие е комплексно и минава в частност през увеличаване производството на IL-10, инхибиране продукцията на някои цитокини (GM-CSF, IFN-g), както и матурацията на дендритните клетки. Дозата при възрастни е 40 mg/m2 eднократно/дн.  
 
Aнтимитотици:  
Понастоящем най-използвана е комбинацията vinblastine - кортикостероиди. Препоръчваната доза на vinblastine e 6 mg/m2/седмично IVD като индукция, след което 6 mg/m2 на всеки 3 седмици като поддържащо лечение.  
2’-chlorodésoxy-adénosine - постигат се значителен процент пълни и частични ремисии, като интерес представлява и асоциацията му с aracytine.  
2’-désoxycoformycine е използван също с успех при малки серии на рефрактерна на лечение ЛХ .  
cicloporine A е опитван с променлив успех предимно като съчетано лечение.  
 
Interféron в дозови режими от 1 до 3 millions d’UI/m2 е използван с променлив успех. Трансретиноевата киселина (ATRA), способна да вкара ЛК в апоптоза е в изпитание. Тhalidomide показва ефективност при кожно-лигавичните форми.  
 
Антителата anti-CD1a са дали обещаващи резултати. В изпитание са и моноклонолни антитела, куплирани с имунотоксин.  
 
Костно-мозъчната трансплантация е терапевтичен метод при рефрактерните форми (мултивисцерални, химиорезистентни) ЛХ, на стандартните режими химиотерапия. Тя се основава на факта, че ЛК произлиза от стволовите клетки и че мощната кондиционираща терапия преди инфузията на HLA-идентични стволови клетки би могло да ерадикира пула на патологичните ЛК. В едно френско проучване 4 от 6 пациенти са живи в ремисия (1 от тях отхвърля присадката, но е в пълна ремисия), 1 е с автотрансплантация (със CD1a + деплетирана присадка), с което е вкаран в частична ремисия, след което и в пълна с допълнителна следтрансплантационна химиотерапия. Двама пациенти са починали от прогресия на заболяването.  
 
Следователно изглежда, че КМ трансплантация е способна да излекува пациенти, които показват рефрактерен рецидив на конвенционалните лечения.  
 
Проследяване  
Необходимо е проследяването на ПКК и чернодробните ензими, рентгенографии на целия скелет и торакса, абдоминална ехография, функционални изследвания на белите дробове, БАЛ, ЕхоКг и понякога ендоскопии на храносмилателния апарат.  
В случаите на мултивисцерално засягане и според първоначалните локализации на заболяването, се препоръчват и други изследвания като: миелограма с търсене на CD1a+ клетки, КАТ на гръдния кош и ЯМР на мозъка при хипофизарно засягане[1,2,4,8,13].  
 
Еволюция  
ЛХ е рядка болест, хетерогенна в своята клинична презентация и често с капризен ход на своята еволюция. При около 50% от болните спонтанно или с КС се постига благоприятна еволюция по отношение на симптоматиката и образните аномалии, с изключение на кистичните, при които не се постига кореспондираща благоприятна функционална еволюция. 10-20% от пациентите имат неблагоприятен ход с рецидивиращи пневмоторакси и прогресираща ДН и ХБС. При тези болни е нужно по-продължително наблюдение, тъй като дори след години на “спокойно“ протичане, белодробната функция може да се влошава, като появата на нови нодули показва активнорецидивния характер на заболяването. Тежестта на засягането при мултивисцералните форми с изявена органна дисфункция налага използването на нови медикаменти, в рамките на проспективни, рандомизирани мултицентрични проучвания. Ниският брой пациенти налага и един хомогенен интернационален унифициран подход на оценка и адаптирано към тях лечение.  
 
Неблагоприятни прогностични фактори  
Развитие на болестта през много ранната или много късната възраст;  
Продължително присъствие на “В-лайк” симптоматика;  
Рецидивиращи пневмоторакси;  
Присъствие на екстраторакални локализации (без костната локализация);  
Дифузен кистичен образен аспект;  
Тежки нарушения на дихателната функция (ФЕО1, Тифно и дифузионния капацитет);  
Лоша прогноза при лош първичен отговор на лечение (в първите 3 месеца, още по-показателно първите 6 седмици).  
 
Прогноза  
Понастоящем редовното наблюдение позволява относителна предвидимост на хода на болестта. Дисеминираните форми са винаги с резервирана прогноза: смъртност от около 48%. Присъствието на хипофизарно засягане се явява като протектиращ фактор за преживяемостта.  
Засягането на поне 3 органа и белезите на органна дисфункция (хематологична, белодробна или чернодробна) са неблагоприятни прогностични фактори:  
Хематологично засягане: на 1 или повече линии;  
Белодробно засягане: интерстициален радиологичен синдром, диспнея и/или цианоза, установения при ФИД рестриктивен синдром или на понижение на DLCO и/или пневмоторакс;  
Чернодробно засягане: хепатомегалия с холестаза над 2N и/или цитолиза и/или хипоалбуминемия под 25 g/l;  
Повишен риск от развитие на съчетани злокачествени тумори : първични белодробни и други солидни тумори, лимфоми и остри левкози.  
 
Първоначалният отговор на лечението е най-силният дискриминиращ прогностичен фактор. Пацентите със засягане на рисков орган, които не отговорят след 12-седмично лечение имат риск от смъртен изход в 75% от случаите. Средната преживяемост от момента на диагнозата е 13 години[2,4,8,9,10,13,17,18,19].  
 
Предизвикателства  
1.
По-добро разбиране на хистиоцитната биология=  
Разликите между нормалните ЛК и клетките на ЛХ;  
Разликите между локализираната и системната ЛХ;  
Разликите между “детската” и “възрастната” ЛХ.  
2. По-добро разбиране на епидемиологията на ЛХ.  
Генетични и обкръжаващи фактори;  
Търсене на нови още по-категорични маркери за хистологична диагноза, с цел намаляване на дуализма и субективизма;  
Търсене на нови прогностични фактори на еволюция и трансформация с цел да намерят обобщено обяснение многообразните еволютивни профили на това заболяване – от спонтанното излекуване до пълната терапевтична резистентност, от изолираното засягане на един орган до генерализираното такова;  
3. Необходимост от нови генерации лечение както за новодиагностицираните, така и за рецидивиращите пациенти: По-ефективни, с по-малко странични ефекти, “въоръжена таргетна” терапия - (CD1a-антитяло, натоварено с радиоизотоп) и др.  
 
Заключение  
1.
   Все още не е категорично изяснено дали ЛХ е неопластично, реактивно или заболяване на имунната регулация.  
2. Многообразните еволютивни профили на това заболяване – от спонтанното излекуване до пълната терапевтична резистентност, от изолираното засягане на един орган до генерализираното такова говори в полза на припокриване на участващите в нейната патогенеза патологични механизми.  
3.   ЛХ е рядка болест, хетерогенна в своята клинична презентация и често с непредвидима еволюция, възможно съчетание и/или трансформация в малигнено заболяване, което определя крайната прогноза  
4.   Тежестта на засягането на мултивисцералните форми с изявена органна дисфункция налага използването на нови медикаменти, както и на проспективни, рандомизирани мултицентрични проучвания. Ниският брой пациенти налага и един хомогенен интернационален подход в тяхното организиране.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1. LCH – III - Société d’Hématologie Immunologie Pédiatrique Groupe d’Etude des Histiocytoses, Société Histiocytaire, CCPPRB du CHU de Nantes : 02/10/2001  
2. SERIES ‘‘RARE INTERSTITIAL LUNG DISEASES’’Edited by C. Vogelmeier and U. Costabel,Number 2, Eur Respir J 2006; 27: 1272–1285,  
3. Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis, Emerging Concepts in Pathobiology, Radiology, and Clinical Evolution of Disease , Krishna M. Sundar, MD; Marc V. Gosselin, MD; Hannah L. Chung, MD and Barbara C. Cahill, MD, Chest.2003; 123:1673-1683.  
4. Obstructing Tracheal Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis, Zvi G. Fridlender, Mendel Glazer, Gail Amir and Neville Berkman, Chest 2005;128;1057-1058, DOI 10.1378/chest.128.2.105  
5. Eosinophilic granuloma: the enigmatic bone lesion Orthopaedic Grand Rounds, January 17, 2007, Dr. Ghert, Dr. Venkateswaran  
6. Histiocytic Diseases, Barbara E. Kitchell, DVM, Ph.D., DACVIM, Michigan State University  
7. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987; 1: 208–209.  
8. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, Hartman T, Limper AH.,Pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis. N Engl J Med 2000; 342: 1969–1978.  
9. Sundar KM, Gosselin MV, Chung HL, Cahill BC., Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of  
disease. Chest 2003; 123: 1673–1683.  
10. Gaensler E, Carrington C. Open biopsy for chronic diffuse infiltrative lung disease: clinical, roentgenographic, and physiological correlations in 502 patients. Ann Thorac Surg 1980; 30: 411–426.  
11. Thomeer M, Demedts M, Vandeurzen K. Registration of interstitial lung diseases by 20 centres of respiratory medicine in Flanders. Acta Clin Belg 2001; 56: 163–172.  
12. Watanabe R, Tatsumi K, Hashimoto S, Tamakoshi A, Kuriyama T. Clinico epidemiological features of pulmonary histiocytosis X. Intern Med 2001; 40: 998–1003.  
13. Arico M, Haupt R, Russotto VS, et al. Langerhans cell histiocytosis in two generations: a new family and review of the literature. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 314–316.  
14. Friedman PJ, Liebow AA, Sokoloff J. Eosinophilic granuloma of lung. Clinical aspects of primary histiocytosis in the adult. Medicine (Baltimore) 1981; 60: 385–396.  
15. Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, et al. Pulmonary histiocytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 426–435.  
16. Delobbe A, Durieu J, Duhamel A, Wallaert B, the Groupe d’Etude en Pathologie Interstitielle de la Socie´te´ de Pathologie Thoracique du Nord. Determinants of survival  
in pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis (histiocytosis X). Eur Respir J 1996; 9: 2002–2006.  
17. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002; 346: 484–490.  
18. Egeler RM, Neglia JP, Puccetti DM, Brennan CA, Nesbit ME. Association of Langerhans cell histiocytosis with malignant neoplasms. Cancer 1993; 71: 865–873.  
19. Unger J, England D, Collins J. Miliary nodules, Hodgkin’s disease, and eosinophilic granuloma. J Thorac Imaging 1994; 9: 71–73.