Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2008

Латентна туберкулозна инфекция - важен интердисциплинарен проблем

виж като PDF
Текст A
Д-р Анахид Торосян



Едно от най-удивителните качества на Mycobacterium Tuberculosis (МТ) е способността му да предизвиква латентна туберкулозна инфекция (ЛТИ). Дремещите форми на микроорганизма се адаптират към неблагоприятните условия, създадени от макроорганизма, забавят своя метаболизъм и спират да се репродуцират, като по този начин могат да преживеят десетки години, без да предизвикат активна туберкулоза в инфектирания организъм[1,2]. Най-често такива форми на МТ се намират във фиброзни огнища и калцификати, особено в белодробния паренхим и лимфните възли. Броят на микроорганизмите в тези участъци е малък, такива пациенти не могат да предават инфекцията и не представляват епидемиологична опасност. При наличието на разнообразни рискови фактори обаче, латентната инфекция може да премине в активно туберкулозно заболяване. Такива пациенти могат да станат бацилоотделители и да заразят контактните лица. Ето защо през последните години се обръща особено внимание на проблема ЛТИ. Нейното диагностициране и лечение при показани случаи може значително да подобри контрола на туберкулозната пандемия.  
 
Латентна туберкулозна инфекция означава наличие в организма на живи, дремещи (неделящи се) туберкулозни микобактерии, без изява на органна патология или заболяване. Самото определение показва, че симптоматика дължаща се на туберкулозна инфекция при тези индивиди липсва.  
 
По данни на СЗО приблизително една трета от населението на земята е с латентна туберкулозна инфекция[3]. Сред пациентите с ЛТИ, но без други рискове, изчислената вероятност за реактивация е само 0.1% на година.Чрез екстраполация е пресметнато, че само около 10% от тези индивиди ще развият в бъдеще активно заболяване. Това най-често става в първите пет години след контакта, но особено рискови са първите две[4]. При пациентите с ЛТИ и някои съпътстващи заболявания и рискови фактори процентът на развилите активна туберкулоза е значително по-голям. Ето защо от изключително голямо значение както за специалистите, така и за общопрактикуващите лекари е да се търсят активно факторите, които могат да доведат от една страна до инфектиране на организма, а от друга - до преминаване на латентната туберкулозна инфекция в активно заболяване.  
 
Рискови фактори за инфекция с МТ са:  
- Близък контакт с бацилоотделител, особено през последната година;  
- Голяма продължителност на контакта (кратките експозиции са с нисък риск);  
- Статусът на източника на зараза (наличието на каверна, продуктивна кашлица и ларингеална туберкулоза са изключително рискови);  
- Закъсняване с адекватно противотуберкулозно лечение на източника на инфекция (ефективната терапия бързо намалява риска от разпространение на заразата)[5,6].  
 
Рискови фактори за преминаване на латентната туберкулозна инфекция в активно туберкулозно заболяване са:  
- НІV инфекция;  
- Итравенозно приложение на наркотици;  
- Възраст под 5 години (особено кърмачета) и по-големите възрастови групи;  
- Недохранване и тегло с повече от 15% под идеалното;  
- Наличие на коморбидност (силикоза, захарен диабет, ХБН (особено с хемодиализа), гастректомия, йеюноилеален байпас, синдром на малабсорбция, органни трансплантации (бъбрек, сърце), карцином на главата и шията, лимфом, левкемия, белодробен карцином и др.);  
- Продължителна употреба на кортикостероиди - еквивалент на преднизолон повече от 15 мг дневно за 2-4 седмици;  
- Друго имуносупресивно лечение;  
- Алкохолизъм[5,6,7].  
 
Традиционният метод за откриване на латентната туберкулозна инфекция е туберкулиновата проба на Манту.  
Вътрекожното апликиране на пречистен протеинов дериват (ППД) е класически пример за забавен тип алергична реакция. Т-лимфоцитите, които са сенсибилизирани в резултат на предхождаща инфекция с МТ се насочват към мястото на апликацията и там освобождават лимфокини. Тези лимфокини предизвикват образуване на индурация поради локална вазодилатация, едем, отлагане на фибрин и привличане на други клетки на възпалението към този участък[8]. Реактивността спрямо ППД дава възможност за преценка на клетъчния имунен отговор на пациента.  
 
Пробата Манту е евтин и лесно изпълним тест, с него има дългогодишен опит и това все още е класическият метод за търсене на ЛТИ. Той обаче има и редица недостатъци. Неговата информативност е ниска при имунокомпрометирани пациенти и при по-напредналите възрастови групи, установява се и кръстосана положителна реакция при наличие на антигени на нетуберкулозни микобактерии. При тежка форма на заболяването фалшиво отрицателни резултати могат да се получат при повече от 50% от случаите[9]. Освен това неговата информативност се повлиява значително от предхождаща BCG ваксинация. Тъй като в имунизационния календар на България присъстват ваксинация и реваксинации за туберкулоза е важно да се знае, че:  
- 6-8 седмици след проведена BCG ваксинация Манту се позитивира;  
- Продължителността на сроковете, за които Манту се позитивира след проведена ваксинация са неизвестни;  
- Няма абсолютно точна корелация между диаметъра на инфилтрата при проба Манту и времето на провеждане на ваксинацията[10];  
- Няма сигурен начин да се разграничи реакцията, предизвикана от ваксинацията от тази, предизвикана от инфекция с МТ, макар че индурация ≥20 мм обичайно не се предизвиква от BCG[5].  
 
Засега няма общоприети критерии за отчитане на теста. Ръководствата в различните страни дават указания за интерпретация на Манту съобразно наличието или липсата на предхождаща ваксинация, рискови групи, възраст, коморбидност и др. Не трябва да се забравя, че критериите за позитивна реакция са условни, те трябва да се интерпретират в контекста на клиничната картина и че негативният тест не изключва туберкулоза[7].  
 
Важен момент в интерпретацията на Манту теста е, че неговата позитивна предиктивна стойност (Positive Predictive Value – PPV) зависи от честотата на инфекцията с МТ в съответния регион. По данни на Hauer и сътр.[11] в райони с честота на инфекцията 30%, РРV на теста е 85%, докато в райони с ниска честота на заболяването -1%, РРV е 16%. Ето защо в САЩ и Канада - страни, в които честотата на туберкулозната инфекция не е висока, се въвежда нова стратегия – т.нар. прицелно тестуване с туберкулин (Targeted Tuberculin testing) – ТТТ[5,6,21]. Целта на ТТТ програмите е да се идентифицират пациентите, които биха имали полза от провеждане на лечение на ЛТИ. За уточняване на този контингент е необходимо да се прави прицелно тестуване с туберкулин само на подбрани групи от пациенти. Това са лица с голяма вероятност от скорошно заразяване с МТ и такива, при които е налице значителен риск от прогресиране на латентната инфекция към активно туберкулозно заболяване. При пациенти, при които има малка вероятност да са инфектирани с МТ, тестуване с туберкулин не е удачно, тъй като PPV на пробата Манту в такава популация е много ниска.  
 
Новооткритите и въведени през последните години интерферон-гама тестове (ИГТ) QuantiFERON-TB Gold и Т-Spot TB улесниха значително диагностицирането на латентната туберкулозна инфекция.  
 
ИГТ се базират на факта, че специфичните антигени ЕSАТ-6 (Early secretory antigenic target) и СFР-10 (Culture filtrate protein) се наблюдават само в МТ и липсват във всички ваксинални щамове, както и при почти всички нетуберкулозни микобактерии. ИГТ използват тези антигени, за да стимулират Т-клетките в проба от венозна кръв на изследвания пациент. Ако са били изложени на предишно въздействие от страна на МТ, Т-клетките ще секретират цитокина интерферон-гама в плазмата, което показва наличието на туберкулозна инфекция[4,17].  
 
Предимствата на тези тестове са представени в Табл. 1.  
 
Кога е подходящо да се използват ИГТ?  
- При позитивно Манту, преди вземане на решение за лечение на ЛТИ;  
- При изследване на контактните (за изследване на ваксинирани контактни лица);  
- При имунокомпрометирани пациенти - НІV-позитивни: над 40 CD4-cells;  
- При пациенти на лечение с анти-ТNF-α-антитела.  
Кога не е подходящо да се използват ИГТ?  
- При първично изследване на контактните (не са икономически оправдани поради значително по-висока цена);  
- За отдиференциране на активна туберкулоза и латентна туберкулозна инфекция;  
- За контрол на терапията[20].  
 
При изследване на контактните лица ИГТ може да се използват в следния алгоритъм: започва се с проба Манту, при отрицателен резултат се приема, че липсва латентна туберкулозна инфекция. При тези с позитивен резултат, но без предхождащо ваксиниране с BCG се приема наличие на латентна туберкулоза. При тези с прехождаща ваксинация се осъществява интерферон-гама тест. При позитивен резултат се приема латентна туберкулозна инфекция. При негативен резултат се отхвърля наличието на такава[11].  
 
С въвеждането на интерферонгама тестовете бе направена значителна стъпка напред в диагностиката на латентната туберкулозна инфекция. Те обаче не могат да разрешат въпроса дали в случаите на позитивен резултат се касае за ЛТИ или за активно туберкулозно заболяване. Тъй като преди започване на терапия на ЛТИ е необходимо задължително отхвърляне на активен туберкулозен процес, останалите методи, с които обичайно се диагностицира заболяването също трябва да бъдат използвани - рентгенови и други методи за образна диагностика, микробиологични изследвания, търсене на извънбелодробна туберкулоза с други допълнителни методи и др.  
 
Основната цел на лечението при пациентите с ЛТИ е да се предотврати нейното развитие в активна туберкулоза. По отношение на терминологията, касаеща лечението, все още няма единно становище. Някои автори и ръководства използват термина “профилактично лечение”, когато целта е да се предпазят контактните от инфекция, а “превантивно лечение”, когато целта е да се предотврати развитието на латентната инфекция към активна туберкулоза[9,16]. В други случаи се предпочита терминът „лечение на латентната туберкулозна инфекция”. По този начин се подчертава, че пациентът е инфектиран с живи туберкулозни микобактерии, които могат да предизвикат заболяване в бъдеще и че е налице възможност за ефективно лечение на тази инфекция[2,5,6,19].  
 
Вземането на решение за лечението на ЛТИ е сложен процес. Основните въпроси, на които трябва да се отговори преди то да започне са:  
- Каква е вероятността пациентът да бъде инфициран?  
- Ако приемем наличие на инфекция - каква е вероятността да се развие активна туберкулоза?  
- Какви са рисковете от евентуално провеждане на лечение на ЛТИ?  
- До каква степен се очаква сътрудничестно от страна на пациента[5]?  
Лечението на ЛТИ не трябва да се започва докато не се изключи активна туберкулоза. Пациенти, при които се подозира туберкулозно заболяване трябва да получават препоръчаните от СЗО лекарствени комбинации до момента на отхвърляне на тази диагноза[2,12].  
 
Важно е да се оцени и наличието на остро или хронично заболяване на черния дроб, което също е противопоказание за лечение на латентната туберкулоза[5].  
 
Ситуациите, при които се изисква повишено внимание са:  
- Възраст над 35 години;  
- Други лекарства, с които противотуберкулозните медикаменти (особено рифампицин) могат да си взаимодействат (напр.контрацептиви, дигиталис, антиконвулсанти, кетоконазол, антидиабетни перорални медикаменти, глюкокортикоиди, теофилин, антиретровирусни лекарства и др.);  
- Алкохолизъм;  
- Липса на сътрудничество от страна на пациента;  
- Трудности с клиничния и параклиничния контрол;  
- Периферна невропатия или рискови фактори за нейната поява;  
- Бременност[5].  
 
По отношение на мониторирането и изследванията, които се осъществяват преди и по време на лечението на ЛТИ, препоръките не са абсолютно еднозначни.  
 
Обикновено преди започване на лечението се изисква изследване на чернодробната функция. При подозрение за бъбречна недостатъчност - креатинин, урея и електролити.  
 
По време на лечението изследване на чернодробната функция се налага при възрастни - 4 седмици след започване на лечението (това не е необходимо при деца) и при всеки пациент, който развива симптоми на хепатит. Тъй като интервалът между започване на лечението с Isoniazid (H) и появата на хепатит варира в широки граници не може да се предвиди моментът на повторно биохимично изследване. Ето защо е необходимо регулярно клинично мониториране, особено при пациенти над 35 години. Това трябва да става поне един път месечно за пациенти, получаващи H и Rifampicin (R). При всяка среща с пациента внимателно трябва да се разпитва за симптомите на хепатит и да се инструктира пациентът за спиране на терапията и търсене на незабавна консултация в случай на тяхната поява[5].  
 
Преди започване на лечение е необходимо също да се оценят рисковете за НІV инфекция, тъй като НІV позитивните се нуждаят от по-дълги срокове на лечение и по-стриктно мониториране отколкото НІV негативните.  
 
В случаите, когато се подозира недобро сътрудничество от страна на пациента е уместно да се проведе Directly Observed Therapy (DOT) на латентната туберкулоза или да се избере по-кратък режим. Това означава, че пациентът трябва да приема назначената терапия в присъствието на медицинско или друго оторизирано лице. DOT е задължителна когато се избира интермитентно приложение на лекарствата. Ако се знае източникът на заразяване, е уместно да се потърси информация за чувствителността на щама и да се съобрази схемата с тези данни[12].  
 
Кандидати за лечение на ЛТИ според последната ревизия на CDC от 2007 г.[12], са:  
Пациенти от следните високорискови групи с Манту ≥5 мм (изключена активна туберкулоза):  
1. НІV позитивен статус.  
2. Близък контакт с туберкулозно болен.  
3. Паценти с фиброзни изменения на рентгенографията, които могат да се свържат с прекарана в миналото туберкулоза и при липса на предхождащо противотуберкулозно лечение.  
4. Скорошна трансплантация.  
5. Имуносупресирани поради различни други причини (напр. лечение с преднизолон повече от 15 мг за повече от един месец, лечение с анти-ТNF-α-антитела и др.).  
 
Пациентите от посочените по-долу рискови групи също трябва да бъдат обсъдени за лечение на ЛТИ при Манту ≥10 мм (изключена активна туберкулоза):  
1. Наскоро емигрирали от страни, в които заболеваемостта от туберкулоза е висока.  
2. Интравенозни наркомани.  
3. Пребиваващи или работещи във високорискови социални заведения (напр. затвори, домове за стари хора, приюти, болници и др.).  
4. Лаборанти в микобактериологични лаборатории.  
5. Пациенти с високорискова коморбидност.  
6. Деца под 4-годишна възраст.  
7. Деца и юноши, контактни на възрастни от високо-рисковите категории.  
 
Лица без рискови фактори за туберкулоза могат да бъдат обсъдени за лечение на ЛТИ, ако реакцията при Манту тест е ≥15 мм[12].  
 
В режимите, които се представят в различните ръководства също има известни различия, но най-често се препоръчва лечението с Іsoniazid за 6-9 месеца[1,2,3,5,6,22].  
Дозировката за възрастни е 5 мг/кг, за деца - 10-20 мг/кг (максимум 300 мг дневно) при ежедневен прием.  
При интермитентно (два пъти седмично) лечение дозата е 15 мг/кг за възрастни, 20-40 мг/кг за деца (максимум 900 мг дневно)[2].  
 
В Табл. 2 са представени лечебните режими, препоръчани от CDC (последна ревизия от 2007 г.)  
 
ATS/CDC препоръчват на първо място режим с Н за 9 месеца. Шестмесечно ежедневно приемане на Н е добра втора опция. Интермитентно двукратно седмично приемане на Н може да се използва, но в условията на DOT.  
 
Друга алтернатива е 4-месечен прием на R в доза 10 мг/кг за възрастни и 10-20 мг/кг за деца (максимум 600 мг дневно). Все още няма достатъчно опит с този режим. Той основно се препоръчва при контактни на пациенти с резистентна към Н туберкулоза или в случаите когато има непоносимост към Н. Комбинацията от R и Z за 2 месеца, която се включваше като опция в предишното издание на препоръките на ATS/CDC[2] вече не трябва да се използва за лечение на ЛТИ поради регистрирани тежки странични ефекти (чернодробно увреждане и смърт). Тази комбинация от лекарства трябва да продължава да се използва обаче в режимите за лечение на активна туберкулоза[3,8,12].  
 
The Royal College of Physicians препоръчва основно 6 месечен курс с Н или три месеца с Н и R. Има доказателства, че този режим е равен по ефективност на шест месеца с Н, но се установява по-добро сътрудничество от страна на пациента поради по-краткия курс на лечение[19].  
 
В случаите когато се подозира инфектиране с мултирезистентни щамове или с екстензивно резистентна туберкулоза повечето ръководства не препоръчват лечение на ЛТИ[6,12,16,19].  
 
 
Мнение на експерт с опит в областта на лечението на ЛТИ се изисква и при някои други специални ситуации: бременност и кърмене, НІV инфектирани, пациенти с остатъчни изменения от прекарана туберкулоза и др.[2]. Проучванията в насока на това какви режими да се използват при тези специални групи продължават и поради това все още няма единно становище, прието от водещите респираторни общества.  
 
Латентната туберкулозна инфекция е сериозен интердисциплинарен проблем, който изисква наличието на познания в тази област от страна на всички специалисти и общопрактикуващи лекари. Едновременно със зачестяването на пациентите с имунокомпрометиращи заболявания и имуносупресиращо лечение рискът за преминаване на латентната туберкулозна инфекция в активна става все по-голям. Нерядко разграничаването на латентна туберкулоза от активна туберкулозна инфекция също е съпътствано с големи затруднения. Ето защо е необходима тясна колаборация между лекарите от различните специалности и общопрактикуващите лекари със специалиста фтизиатър. Терапевтичните мерки обаче трябва да бъдат базирани на една добре организирана и финансирана национална програма за борба с туберкулозата, което на свой ред изисква професионализъм на държавните институции и отговорност на обществото като цяло.  
 
 
Таблица 1. Предимства на интерферон-гама тестовете[18]  

 

Манту

ИГТ

Сензитивност

75-90%

80-95%

Специфичност

70-95%

95-100%

Кръстосана реактивност към BCG

Да

Не

Кръстосана реактивност към нетуберкулозните микобактерии

Да

Не

 
 
Таблица 2. Медикаментозни режими за лечение на ЛТИ[12]  

Медикамент

Продължителност
(месеци)

Начин на приемане

Мин.
брой дози

Isoniazid

9

Ежедневно

270

Два пъти седмично

76

Isoniazid

6

Ежедневно

180

Два пъти седмично

52

Rifampin

4

Ежедневно

120

Rifampin и Pyrazinamide

Обикновено не се препоръчва за лечение на ЛТИ (8)

 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   American Thoracic Society. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161:1376-1395.  
2.   ATS/CDC. Targeted tuberculin testing and treatment of Latent Tuberculosis Infection. MMWR 2000; 49 (RR-6): 1-54.  
3.   ATS/CDC. Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 49( RR-11):1-53.  
4.   Barnes P. Diagnosing Latent Tuberculosis Infection-Turning Glitter to gold. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 5-6.  
5.   Calder L. Guidelines for Tuberculosis control in New Zealand, Chapter 3: Latent Tuberculosis Infection (LTBI). 2003; 1-40.  
6.   Canadian Lung Association. Canadian tuberculosis standards 5th ed. Ottawa: Health Canada. 2000  
7.   Cardona P, Ruiz-Manzano J. On the nature of Mycobacterium tuberculosis-latent bacilli. Eur Respir J 2004; 24:1044-1051.  
8.   CDC. Update: Adverse event data and revised ATS/CDC recommendations against the use of Rifampin and Pyrazinamide for treatment of latent infection-United States, 2003. MMWR 2003; 52(31): 735-9.  
9.   Corrigan D.L., Paton J. Tuberculosis in children, Breathe; 2007; 4: 351-363.  
10.   Daniel T. The immunology of tuberculosis Clin Ches Med 1980;1:189-201.  
11.   Diel R. et al. Interferon-γ tests, where to use in contacts. Respiratory Research 2006, 7: 77.  
12.   Division of Tuberculosis Elimination. National center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD and TB. Treatment of Latent Tuberculosis Infection (LTBI) Updated: July 2007.  
13.   Grange JM. Immunophysiology and immunopathology of tuberculosis. In: Davies P. ed. Clinical tuberculosis. London, Chapman Hall 1998; 129-152.  
14.   Ferebee SH, Mount FW, Murray FJ, et al. A controlled trial of Isoniazid prophylaxis in mental institutions. Am Rev respire Dis 1963; 88: 161-75.  
15.   Hauer B. et al. Description and assessment of a new tool in the diagnosis of tuberculosis, Pneumologie 2006; 1: 29-44.  
16.   International Union against Tuberculosis and Lung Disease. Interventions for tuberculosis control and elimination, 2002.  
17.   Kobashi Y et al. Clinical evaluation of QuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J 2007; 30:945-950.  
18.   Nahiud P., M. Pal, P. Hopewell. Advances in the diagnosis and treatment of TB, Proc. Am. Thorax Soc 2006;3: 103-110.  
19.   National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Clinical diagnosis and management of Tuberculosis and measures for its prevention and control. London, Royal College of Physicians. 2006; 1-215.  
20.   Schaberg T. Latent tuberculosis in the nonimmunocompromised host. Clinical Highlights on tuberculosis, ERS School Postgraduate Course, ERS Annual Congress, 2006, Sep 2-6, Munich, 7-36.  
21.   Schwartzman K. Latent tuberculosis infection: old problem, new priorities. CMAJ 2002; 166(6): 759-761.  
22.   Smieja M. et al. Isoniazid for preventing tuberculosis in non-HIV infected persons. The Cochrane Library 1999; 11.  
23.   World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO report 2001 (WHO/CDC/TB/2001.287) Geneva, World Health Organization, 2001.