Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2008

Преглед на съвременното лечение на екзацербациите при болни с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

виж като PDF
Текст A
Пламен Павлов*, Явор Иванов



Екзацербацията представлява промяна в естествения ход на ХОББ, характеризираща се с увеличаване на задуха, кашлицата и/или храчките. Тази промяна надхвърля обичайните вариации на болестта и изисква интензифициране на лечението. Екзацербациите ускоряват прогресивния ход на заболяването, влошават качеството на живот на болните, а при пациенти с хронична дихателна недостатъчност (ХДН) водят до преждевременна смърт. Така например проучване сред болни с ХОББ, лекувани заради екзацербация в интензивно отделение, е показало, че само 26% са били живи след 6 месеца.  
 
С по-голяма вероятност за развитие на екзацербации са по-възрастните болни, тези с по-изразена обструкция (ниски стойности на форсирания експираторен обем за 1 секунда – ФЕО1), по-голяма давност на ХОББ, лечение с антибиотици или системни стероиди предходната година, или хоспитализация в последната година.  
 
В съвременните условия характеризирането на епизодите с екзацербация се прави чрез измерване на маркерите на системно възпаление заедно с оценка на някои клинични и физиологични промени (напр. BODE-index). Сред най-използваните маркери на възпалението са: С реактивният протеин (CRP), копептин, прокалцитонин и някои интерлевкини: IL-6, IL-8, TNF-ά и др.  
 
Лечение на екзацербации на ХОББ (Фиг. 1)  
Бронходилататори
 
Бронходилататорите имат специална роля както за предпазване, така и за лечение на екзацербациите. Те са първото средство за овладяване на симптомите, подобряване на физиологичното състояние и предпазване от респираторна недостатъчност. За разлика от неинвазивната вентилация, приложението на бронходилататорите не може да удължи преживяемостта на болните. Няма разлика в резултатите при употребата на небулизация на бета-2-агонист с кратко действие (В2АГКД) – салбутамол, тербуталин и ипратропиум бромид при екзацербация. Комбинираната им употреба показва по-добра ефективност. Болните са склонни да приемат по време на остра екзацербация обикновено употребявания си инхалер (например салбутамол), без да е ясно дали няма развитие на толеранс към лекарството. Все още не е ясно как е по-ефективен В2АГКД (небулизация спрямо обичайно инхалиране) и кога да се добави бета-2-агонист с удължено действие (В2АГУД).  
 
Някои проучвания внушават, че В2АГ и антихолинергичните бронходилататори (ипратропиум и тиотропиум) могат да предотвратят екзацербациите. Тези проучвания доказват, че В2АГУД за разлика от В2АГКД са по-ефективни за редукцията на екзацербациите. Механизмът, по който това става, не е напълно разкрит. Вероятно, това става чрез подпомагане на физиологичния ефект на изпразване на дробовете и намаляването на динамичната хиперинфлация. Защо В2АГКД са по-малко ефективни, не е напълно изяснено, въпреки че може да се дължи на по-малко ефективната и флуктуираща бронходилатация на въздушните пътища, като следствие на по-бързото изчерпване на ефекта на медикамента. Ефектите извън бронходилатацията, като например антиинфламаторния ефект, също е вероятен за В2АГУД и възможен за тиотропиум.  
 
Кортикостероиди (КС). Системни КС  
Възпалението при ХОББ е с по-голяма резистентност на лечение с КС. Това може би се дължи на редукцията на ензима хистон деацетилаза (HDAC-2), която е необходима на КС, за да бъдат изключени инфламаторните гени. Системните КС намаляват едновременно системното и локалното възпаление в дихателните пътища. Преднизолон (30 мг за 2 седмици) намалява шесткратно броя на еозинофилите в храчките на пациенти с тежък ХОББ, без да се намалява значимо броя на другите възпалителни клетки. Подобно лечение намалява плазменното ниво на CRP с >60% при пациенти с ХОББ. Много високите дози на преднизон 50-75 мг, намаляват плазменото ниво на CRP с 80% по време на острата екзацербация за 24 часа от започването на терапията и този ефект се запазва за седмица. Оралните КС имат не по-малък целебен ефект при лечение на острите екзацербации. В едно проучване, преднизолон 30 мг за 2 седмици, съкращава средния болничен престой с 2 дни (29% в сравнение с плацебо), подобрява ФЕО1 с 60 мл на ден (7%) и ускорява възстановяването. В друго проучване, системните КС подобряват оксигенацията и диспнеята по време на екзацербация. Лечението със системни КС за две седмици водят до повишение на ФЕО1 и намаляване неуспеха от проведеното лечение през следващите 6 месеца след дехоспитализацията, сравнено с плацебо. Терапията за 8 седмици с КС няма предимство пред 2-седмичните курсове. Тези данни са на базата на наблюдението, че 60-80% от пациентите с ХОББ се възстановяват от екзацербация за около 15 дни. При повечето пациенти само 2 седмици орални стероиди са достатъчни; при малко болни с тежки екзацербации може да се препоръча по-продължителен курс.  
 
Системните КС са също полезни за превенция на хоспитализацията и рехоспитализацията при болните, които са имали посещение в спешното отделение във връзка с възобновяване на симптомите. Преднизон 40 мг за 10 дни намалява повторните визити (при лекаря или спешното отделение) с 37% и риска от хоспитализация с 47%. Накратко, има убедителни доказателства, че СКС подобряват здравното състояние при болните по време на остри екзацербации на ХОББ. Те се употребяват за да подобрят състоянието на болния, редуцират диспнеята, ускорят подобрението на белодробната функция, скъсяват болничния престой, предпазват от рехоспитализация, което е много характерно за болните със средно и тежък ХОББ.  
Инхалаторни кортикостероиди (ИКС)  
В големите съвременни проучвания се оценява ролята на ИКС за превенция и забавяне на прогреса на симптомите при ХОББ. В едно проучване с небулизация на будезонид (4х2 мг/дн.) е имало подобен клиничен ефект, както с орален преднизон (30 мг/дн.) при лечението на повечето остри екзацербации. В момента няма доказателства за забавяне на прогреса на заболяването. Екзацербациите са намалели с 12-25% в зависимост от тежестта и употребяваните дефиниции за екзацербация. Тези резултати утвърждават предимството на фиксираните комбинации ИКС/В2АГУД. Двата препарата fluticasone/salmeterol и budesonide/formoterol редуцират честотата на екзацербациите в по-голяма степен, отколкото употребата на всеки един от компонентите по отделно. В големи ретроспективни проучвания, се внушава за вероятния ефект на ИКС да редуцират смъртността при всички случаи на ХОББ, косвено чрез известния им ефект да редуцират екзацербациите. Това даде идея за провеждане на проспективни проучвания за ефекта на ИКС и комбинираните препарати върху смъртността и преживяемостта при ХОББ. Предварителителните резултати показват 17.5% редукция на смъртността за 3-годишен период при пациенти приемащи fluticasonе/salmeterol, сравнено с плацебо (p=0.52). Лекуваните с инхалаторен флутиказон самостоятелно не показват подобна редукция на смъртността. В същото проучване с 25% са намалели средно тежките и тежките екзацербации, лекувани с fluticasonе/salmeterol в сравнение с плацебо. Интересен факт е, че са съобщени повече пневмонии при лекуваните с ИКС. Тези находки заслужават бъдещи анализи за установяване на естеството на тези зависимости.  
 
Антибиотици  
Отговорът за или против предписването на АБ се дава от микробиологичните проучвания при ХОББ по време и между екзацербациите и чрез проучвания на лечение с АБ със сериозен плацебо контрол. Резултатите от тези проучвания не са еднопосочни и те продължават да са несигурни в това отношение. Наличните данни подкрепят изписването на АБ при наличието на гнойни храчки, съгласно класическите правила на Anthonisen и сътр. Някои проучвания предлагат антибактериалните средства от първи ред да включват: amoxicillin, ampicillin, trimethoprim/sulfamethoxazole и doxycycline. Антибиотиците от втори ред включват: amoxicillin/clavulanic киселина, макролиди, цефалоспорини II/III генерации и хинолони. Новите антибактериални средства трябва да отговарят на специални изисквания, като се съобразяват с различните бактериални изолати при болните с различна белодробна функция. В последно време се установи важната роля на прокалцитониновия тест, повишен при бактериално, но не и при автоимунно или вирусно възпаление, което може да даде бърза информация за прилагането на антибиотично лечение. Водещите принципи за употребата на АБ се основават на доказателства, както това се прави от ATS, ERS и GOLD.  
 
Механична вентилация  
Неинвазивната и инвазивна механична вентилация са форми на поддръжка на живота, докато се стабилизират жизнените показатели и стане възможно преминаването към медикаментозно лечение. Неинвазивната механична вентилация показа, че е един ефективен начин на лечение на респираторната недостатъчност по време на остра екзацербация на ХОББ. През първата година смъртността е по-ниска при пациенти, лекувани с неинвазивна механична вентилация по повод на остра екзацербация на ХОББ, сравнено с конвенционалната механична вентилация (МВ) и оптималната медикаментозна терапия поотделно. Мястото на МВ идва, когато са използвани консервативните възможности и при наличието на следните показания:  
1. Средно тежка към тежка диспнея с употребата на допълнителни дихателни мускули и абдоминален парадокс.  
2. Средно тежка към тежка ацидоза рН<7.36 и хиперкапния РаСО2>6-8 кРа и  
3. Респираторна честота над 24 за минута.  
 
В сравнение с ИМВ, неинвазивната вентилация е свързана с по-малко инфекциозни усложнения и редукция на болничния престой, водещо до намаляване на разходите. Още не е изяснено, дали употребата на неинвазивната вентилация в домашни условия, може да предотврати екзацербациите.  
 
Бъдещи терапии  
Настоящата фармакотерапия има скромен ефект за лечението и превенцията на екзацербациите. Екзацербациите поддържат и водят до прогрес на възпалителния процес и в този смисъл най-ефективното антиинфламаторно лечение може не само да лекува, но и да предотврати екзацербациите, което е икономически ефективно. Новите антиинфламаторни средства са в етап на клинично развитие[24]. Все още има малко натрупана информация за тяхното превантивно действие върху екзацербациите. В напреднал стадий на проучване са новите селективни фосфодиестеразни инхибитори (PDE4). Те имат широк антиинфламаторен спектър и са уместни за използване при ХОББ. При животински модели водят до редукция на емфизема. В терапевтична доза водят до по-малко странични ефекти като гадене, повръщане и диария, като не само подобряват белодробната функция, но и редуцират честотата на екзацербациите при ХОББ. За пример PDE4, (roflumilast 500 mg/дневно), сигнификантно намалява честотата на екзацербациите с 34% за 6 м. Този ефект се засилва в резултат на редукциите на малките екзацербации, дефинирани като увеличаване на приема на В2АГКД >2 дни, без да се променя останалата медикация, като добавяне на СКС, АБ или се налага хоспитализация. Друго проучване с PDE4 (cilomilast 15 mg/дневно), показа значимо повишение на процента на пациентите без екзацербации за 6 м (74%), сравнено с плацебо(62%).  
 
Повишението в храчките на неутрофилите по време на екзацербация внушава, че някои от лекарствата, които инхибират привличането и активирането на неутрофилите, могат да доведат до клинично подобрение. Хемотаксичните фактори за неутрофилите са левкотриен В4 (LTB-4) и интерлевкин 8 (IL-8), като и двата се намират повишени по време на екзацербация. Специфични инхибитори на LTB-4 и антитела срещу IL-8, могат да редуцират неутрофилния хемотаксис в храчките на болните със стабилен ХОББ. Антагонисти на LTB-4 антагонисти могат също да се използват за предпазване и лечение на екзацербациите, но няма докладвани клинични проучвания.  
 
Оксидативният стрес се засилва по време на екзацербация на ХОББ и действа като допълнителено усилващ механизъм на възпалението. Това дава основание за използването на антиоксиданти за превенцията и лечението на екзацербациите. Въпреки че клиничните метаанализи с N-acetylcystein, използван като антиоксидант, показаха редукция на екзацербациите с 25%, продължителните проспективни, плацебо-контролирани клинични проучвания не показаха някаква значима редукция на екзацербациите. Това се отнася особено за пациенти, при които не се е прилагало ИКС.  
 
Други съвременни препарати, в момент на изпитване, са инхибиторите на NF-kB (IKK2 инхибитори) и р38 МАРК инхибитори; и двете кинази могат да медиират засилването на възпалението по време на екзацербация, следователно техните инхибитори забавят този процес.  
 
Заключение  
Екзацербациите на ХОББ са важен фактор за дефиниране, превенция и лечение по време на естественото развитие на болестта. Този обзор разгледа последните проучвания и доказателства, които подкрепят употребата на фармакологични и нефармакологични средства за лечение на екзацербациите, както и резултатите от научния опит на много екипи по света.  
 
 
КНИГОПИС:
     
     
1. McCrory DC, Brown CD. Anti-cholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD003900.  
2. Rennard SI. Treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 791-802.  
3. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115: 957-965.  
4. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 317-326.  
5. Johnson M, Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting B-adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120: 258-270.  
6. Buhling F, Lieder N, Reisenauer A, Welte T. Anti-inflammatory effect of tiotropium mediated by suppression  
7. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 356: 1480-1485.  
8. Sin DD, Lacy P, York E, Man SF. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 760-765.  
9. Dentener MA, Creutzberg EC, Schols AM, et al. Systemic anti-inflammatory mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations. Thorax 2001; 56: 721-726.  
10. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-460.  
11. Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, Unsal I. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest 2001; 119: 726-730.  
12. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340: 1941-1947.  
13. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 348: 2618-2625.  
14. Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 698-703.  
15. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.  
16. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.  
17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-789.  
18. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 957-960.  
19. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204.  
20. Allegra L, Blasi F, de Bernardi B, Cosentini R, Tarsia P. Antibiotic treatment and baseline severity of disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a re-evaluation of previously published data of a placebo-controlled randomized study. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 149-155.  
21. Martinez FJ, Grossman RF, Zadeikis N, et al. Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750 mg. Eur Respir J 2005; 25: 1001-1010.  
22. Evans TW. International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: non-invasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Organised jointly by the American Thoracic Society, the European Respiratory Society, the European Society of Intensive Care Medicine, and the Societe de Reanimation de Langue Francaise, and approved by the ATS Board of Directors, December 2000. Intensive Care Med 2001; 27: 166-178.  
23. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of non-invasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 1931-1935.  
24. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 985-996.  
25. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167-175.  
26. Beeh KM, Kommann O, Buhl R, Culpitt SV, Giembycz MA, Barnes PJ. Neutrophil chemotactic activity of sputum from patients with COPD: role of interleukin 8 and leukotriene B4. Chest 2003; 123: 1240-1247.  
27. Widdowson KL, Elliott JD, Veber DF, et al. Evaluation of potent and selective small-molecule antagonists for the CXCR2 chemokine receptor. J Med Chem 2004; 47: 1319-1321.  
28. Bourbeau J, Ford G, Zackon H, Pinsky N, Lee J, Ruberto G. Impact on patients’ health status following early identification of a COPD exacerbation. Eur Respir J 2007; 30:907–913.  
29. Celli BR. Update on the Management of COPD. Chest. 2008; 133:1451-1462.  
30. MacNee W. Update in Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2007. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 820–829, 2008.
 
 
*Адрес за кореспонденция: д-р Пламен Павлов, Клиника по пневмология и фтизиатрия, ул.”Владимир Вазов” 81, Плевен 5800; e-mail: plpavlov@abv.bg  
 
Фиг. 1 Лечение на екзацербация на ХОББ (по Celli)