Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2008

Epstein-Barr вирусна инфекциозна мононуклеоза

виж като PDF
Текст A
д-р Найден Петров



Инфекциозната мононуклеоза е клиничен синдром. Тя представлява имунопатологична експресия, възникваща при специфично съчетание от обстоятелства и в отговор на определени инфекции.  
 
Още в началото на XIX век инфекциозната мононуклеоза е позната като клиничен синдром, изразяващ се с висока температура, тонзилофарингит, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, отпадналост и абдоминален дискомфорт. Тогава е наричан "жлезна треска".  
 
За пръв път през 1920 г. Sprunt използва термина "инфекциозна мононуклеоза" за случай на спонтанно оздравяла остра левкемия, асоциирана с бластоподобни клетки в периферната кръв.  
През 1923 г. Downey описва лимфоцитната морфология, а през 1932 г. Pawl и Bunnel откриват хетерофилните антитела, което довежда до подобряване на диагностичната точност.  
 
Съществуват много етиологични фактори за инфекциозната мононуклеоза. При повече от 90% тя е следствие на ЕBV-инфекция, затова и в частност ще разглеждаме нея. Други инфекциозни причинители са:  
-   Аденовируси;  
-   Цитомегаловируси (най-често след ЕBV);  
-   Бетахемолитичен стрептокок, група А;  
-   Хепатит А, В, С;  
-   Човешки херпесни вируси (предимно НHV6);  
-   HIV;  
-   Toxoplasma gondii;  
-   Рубеола.  
 
Дълги години търсенето на инфекциозния причинител е било неуспешно поради факта, че инфекциите много често са асимптоматични и повечето възрастни са серопозитивни.  
 
През 1964 г. Epstein oписва първия човешки туморен вирус, откривайки негови частици в лимфом на Burkitt. Henle открива взаимовръзката между инфекциозната мононуклеоза и ЕBV през 1968 г., което довежда до голямо проспективно проучване в Йейлския университет и доказва ЕBV като причинител на инфекциозната мононуклеоза.  
 
Етиология и патофизиология  
ЕBV е от семейство Herpesviridae (съдържат двойноспирална ДНК, икосаедричен капсид и глюкопротеинова обвивка). Неустойчиви са извън гостоприемник.  
 
ЕBV е убиквитерен. 90% от възрастните имат серологични доказателства за предшестваща ЕBV инфекция, но много малка част от инфектираните развиват инфекциозна мононуклеоза.  
 
ЕBV в развитите страни засяга предимно юноши и млади хора (15-25 години) - "болест на колежанската целувка", а в останалите страни засяга предимно детската възраст.  
 
В Африка вирусът се асоциира с ендемичния лимфом на Burkitt. ЕBV епизоми се откриват в недиференцирания или нискодиференцирания назофаренгиален карцином при мъжете в Южен Китай, северноамериканските инуити и белите в Северна Африка.  
 
Съществуват два щама на вируса ЕBV-1 и ЕBV-2 (тип А и тип В). Между двата щама има различия в експресираните гени по време на латентната инфекция, но при острата инфекция не съществува явна разлика между тях. В световен мащаб и двата са разпространени и могат да инфектират едновременно един и същ пациент. Най-честият механизъм на предаване на ЕBV е чрез слюнка на асимптоматични носители в резултат на целувка (kissing disease). Вирусът инфектира епитела на орофаринкса и слюнчените жлези, а оттам или директно чрез тонзиларните крипти инфектира В-лимфоцитите, чрез СD2 рецептора.  
 
По нататък следва инфектиране на лимфоретикуларната система, включително слезката, черния дроб и В-лимфоцитите в периферната кръв. Имунният отговор на гостоприемника води до активация и пролиферация на СD8+Т-лимфоцити, които всъщност са атипичните лимфоцити (клетките на Downey). На тях се дължи повишеният абсолютен брой лимфоцити в периферната кръв. Също така те са отговорни за характерната хиперплазия с клиничното изявяване на тонзилит и лимфаденопатия, а фарингитът се причинява от пролиферирането на инфектирани В-лимфоцити.  
 
Острата ЕBV инфекция се последва от латентна инфекция, което е харектерно за всички херпесни вируси. Латентно инфектираните лимфоцити и епителните клетки на орофарингса съдържат в ядрото си епизоми на вируса. Доказано е, че макар и рядко, епизомите могат да се интегрират в клетъчния геном, да се реплицират при клетъчното делене и да се предават в следващите клетъчни поколения. Сред популацията на латентно инфектираните може да възникне вирусна реактивация, като източник са епителните клетки, които на свой ред инфектират циркулиращите в орофаринкса В-лимфоцити. Между острата и латентната инфекция е литичната фаза, при която клетката-гостоприемник освобождава вируса. В-лимфоцитите с латентна инфекция претърпяват трансформация в плазмоцитоидни клетки. По време на латентната инфекция клетъчните протеини се експресират по един от трите възможни модела:  
Tип 1 латентност се асоциира с лимфома на Burkitt и се характеризира чрез експресия на т.нар. ЕBV ? първични региони (ЕВ early regions ? EBER) и Epstein-Barr нуклеарен антиген 1 (EBNA1).  
Tип 2 латентност се асоциира с назофарингеалния карцином и е характерна експресията на три латентни мембранни протеини LMP1, LMP2 и LMP6B плюс EBER и EBNA1.  
Тип 3 латентност е откривана и при здрави индивиди с латентна инфекция, тук освен експресията EBER и EBNA1 има такава и на EBNA2 и LMP.  
 
Клиника  
Инфекциозната мононуклеоза се манифестира с триадата: фарингит (със или без тонзилит), генерализирана лимфаденопатия и хепатоспленомегалия.  
 
Повечето пациенти с ЕBV са асимптоматични или с минимална симптоматика. Инкубационният период е около 1-2 месеца при юноши и възрастни. При децата е по-къс. Пациентите съобщават за 1-2 седмичен период на отпадналост. Възпаленото гърло е най-честият симптом, което е причина и за честото попадане на тези пациенти в кабинета по УНГ болести.  
 
Този симптом се влошава постепенно през първата седмица, като не е изключение пациентът да съобщава, че това е най-тежкото възпаление на гърлото, което е имал. Някои пациенти се оплакват от тежест в корема, но ако има данни за болка, особено в левия горен квадрант, това трябва да ни постави нащрек поради възможността от екстремно уголемяване на слезката.  
 
Обикновено е налице умерен фебрилитет около 38-39оС, но може да достигне и 40оС. Фарингитът е водещ симптом, често е ексудативен или с ясно проминиращи лимфни фоликули на задната фаренгиална стена. При повечето пациенти се виждат петехии на границата между твърдото и мекото небце. Отокът на увулата е рядък, но доста специфичен симптом на ЕBV инфекция, тъй като освен при нея се среща само при пациенти със С1q дефицит.  
 
Тонзилитът с бързонапредващ оток и бяло-сивкави или леко зеленикави налепи е трудно различим от стрептококова инфекция. Понякога налепите могат да наподобяват дифтерийни, но са на по-малка площ и лесно се свалят с тампон без да кървят. В други случаи тонзилитът наподобява пневмококова ангина с налепи, бързо напускащи границите на тонзилите. Уголемяването на тонзилите може понякога да бъде екстремно и да причини обструкция на дихателните пътища или да доведе до дехидратация поради невъзможност за гълтане.  
 
Лимфаденопатията е най-често изразена на задните цервикални лимфни възли, но могат да се засегнат и предните цервикални и субмандибуларни възли.  
 
Хепатомегалията често е налице, но рядко има жълтеница. Честа е перкуторната белезненост на черния дроб.  
 
Спленомегалията е честа, като слезката се палпира на 2-3 см под лявата ребрена дъга и може да е болезнена. Увеличаването на слезката става най-вече през първата седмица, като руптура може да настъпи спонтанно, дори при лека травма. Рядко, но може да се наблюдава морбилиформен папулоеритематозен обрив по горните крайници. В повечето от лекуваните с ампицилин и амоксицилин към 5-9-ти ден се появява макулоеритематозен обрив, като това се дължи на IgG и IgM антитела към тези антибиотици и не би трябвало да се бърка с алергична реакция. През първата седмица често се наблюдава и оток на клепачите (не периорбитален оток). Това е симптом на Hoagland.  
 
Клинико-лабораторни изследвания  
При ЕBV инфекциозна мононуклеоза можем да разделим изследванията на специфични и неспецифични.  
Има класически критерии за лабораторно потвърждение на диагнозата и те са:  
1. Лимфоцитоза;  
2. Поне 10% атипични лимфоцити;  
3. Позитивни серологични изследвания за ЕBV.  
 
Неспецифичните изследвания са, както знаем, пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене (ДКК), СУЕ и чернодробните функционални тестове. ПКК е по-ценна за отхвърляне на другите заболявания, имитиращи инфекциозна мононуклеоза, отколкото осигуряването на специфична диагностична информация.  
 
Левкоцитозата е налице при 50-70% от пациентите. Приблизително 80-90% от тях имат лимфоцитоза с повече от 50% относителен лимфоцитен брой и обикновено поне 20% са атипични лимфоцити, но има и пациенти, при които атипичните лимфоцити са под 10%, като това са основно СD8 цитотоксични и по-малко CD4 хелперни T-лимфоцити и CD11 (natural killers) клетки. При около една четвърт от пациентите се появява лека и бързопреходна тромбоцитопения. CУE се повишава бързо и това ни позволява да разграничим острата мононуклеоза от стрептококовия фарингит, при който СУЕ или не се променя или малко нараства.     
 
Чернодробните функционални тестове се повишават при почти всички пациенти. Алкалната фосфатаза (АР) и аспартат-аминотрансферазата (АST) се повишават още в началото на заболяването. Гамаглутамилтрансферазата (GGT) достига максимум от първата до третата седмица и понякога може да остане леко завишена месеци наред. Лактатдехидротенозата (LDH) върви успоредно с GGT, но по-бързо се нормализира.  
 
Специфичните изследвания са както следва:  
-   Изследване на хетерофилни антитела.  
-   Още Paul и Bunnel откриват, че серуми на пациенти с инфекциозна мононуклеоза аглутинират овчи еритроцити, като това се дължи на хетерофилни антитела. По-късно се открива, че тези хетерофилни антитела са от клас IgM. Титърът на тези антитела се определя посредством прогресивно разреждане и се счита за позитивен тест при титър 1:40 или повече. Още по-късно се разработват Monospot ? тестове, при които се използват конски или говежди еритроцити и са по-високо чувствителни. В момента вече се използват и тестове от типа ELISA за директно откриване на хетерофилни антитела. Тестовете, основаващи се на изследването на хетерофилни антитела, макар и рядко, могат да дадат фалшиво положителни резултати, особено при болни с цитомегаловирусна инфекция, рубеола, токсоплазмоза, системен LE, ревматоиден артрит, лимфоми и левкози. Фалшивоотрицателни резултати са възможни особено при по-малки деца. Само петдесет процента от децата, под четири годишна възраст, образуват хетерофилни антитела. Поради тези и други причини в момента се използва ЕBV серология.  
-   ЕBV серология.  
Това е възможно, тъй като тази инфекция се характеризира с образуване на антитела спрямо антигенните вирусни компоненти, които се експресират в различните стадии.     
 
Вирусният капсиден антиген (VCA) представлява вирусния структурен протеин. Антителата спрямо VCA са:  
   - IgМ - анти VCA антитела се откриват в началото на симптомите и персистират около 3 месеца;  
   - IgG - анти VCA антитела също се появяват рано (последват или с бавно нарастване съпровождат IgМ) и до шестия месец спадат.  
 
Ранните антигени (early antigens) ЕА се експресират по време на литичния цикъл на инфекцията. Антителата срещу тези антигени са:  
- анти EA-D (дифузни) антитела, които са разпръснати в цитоплазмата и ядрото на инфектираните клетки и имат отношение и към назофарингеалния карцином.  
- анти EA-R (локализирани) антитела са ограничени само в цитоплазмата на клетките-гостоприемник и имат отношение към Бъркитовия лимфом.  
 
Epstein-Barr нуклеарният антиген (EBNA) e къснофазов и се експресира в латентно инфектираните клетки.  
Като обобщение констелациите в серологията могат да бъдат изведени в следната таблица:  
 
Табл. 1  

Анти-VCA

Анти-EA

Анти- EBNA

IgM Хетерофилни

IgM

IgG

Дифузни EA

Локализирани EA

Остра ЕBV мононуклеоза

+

+

+

+

-
(могат да бъдат ?+? при деца под 4 години)

-

Минала ЕBV инфекция

-

-

+

-

-

+

Хронична активна ЕBV инфекция

-

-

+ + +

+
(по-често)

+
( по-рядко)

+

Лимфом на Burkitt

-

-

+ + +

+/-

+

+

Назофарингиален карцином

-

-

+ + +

+

+/-

+

 
 
Освен в табличен вид серологията може да се представи и графично по следния начин:  
 
 
Табл. 2  
 
Лечение и усложнения  
При липса на усложнения, лечението е поддържащо и се състои от покой, аналгетици и антипиретици. Внимава се при абдоминалната палпация и се дават препоръки. По-особено лечение се налага при усложненията:  
-   Обструкция на въздохоносните пътища от възпалението и отока на лимфоидния гърлен пръстен, налагащо спешна хоспитализация;  
-   Руптура на слезката е рядко, но сериозно усложнение с хирургично лечение;  
-   Усложнения от страна на ЦНС са редки и възникват рано. Това са: менингит, енцефалит, припадъци, парализи на нерви (особено на N. facialis), церебеларни синдроми, кома, транзверзален миелит и синдром на Guillian-Barre;  
-   Хематологични усложнения. Едно от най-честите усложнения при около 2% от болните с остра инфекциозна мононуклеоза е хемолитичната анемия. Останалите са панцитопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, аплазия на еритроцитите и хемолитично-уремичен синдром;  
-   Хепатит. Рядко е тежък, но има случаи на фулминантно чернодробно засягане;  
-   Други усложнения. Конюнктивит, еписклерит, увеит, психоза, гломерулонефрит, булозен мирингит, орхит, паротит, артрит, миокардит, пневмония и др.  
 
Медикаменти  
-   Кортикостероиди - използването им рутинно при неусложнената инфекция трябва да бъде избягвано, тъй като те могат да засегнат клетъчномедиирания имунитет и следователно да увеличат риска от бактериална суперинфекция.  
-   Антибиотици - прилагат се само при добавена бактериална инфекция и са предимно от групите на цефалоспорините и макролидите.  
-   В някои случаи при по-тежко протичащи ЕBV инфекции се прилагат инозин-съдържащи препарати като имуномодулатори.  
-   Противовирусни средства. Проучено е действието само на Acyclovir. Използването му, обаче, при неусложнени инфекции не е оправдано, поради ниската му активност към ЕBV.  
-   Имуноглобулини. Прилагат се за модулиране на имунната функция при наличието на автоантитела, най-вече при хематологичните усложнения.  
 
Заключение  
- При имунокомпетентни индивиди, инфекциозната мононуклеоза е самоизлекуващо се заболяване и ако не нас¬тъ¬пят усложнения, оздравяването настъпва за 3-4 седмици, с пълно възстановяване до няколко месеца.  
-   На пациентите с инфекциозна мононуклеоза трябва да бъдат дадени обяснения за очакване на прогноза и развитие на заболяването във времето.  
-   Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват участие в контактни спортове и да се въздържат от усилени физически упражнения поне месец, поради опасност от руптура на слезката.  
-   Рутинно проследяване на симптоматиката и наблюдение за настъпване на евентуални усложнения. След преминаване на острата фаза последващите 2-3 месеца е желателно извършване на пълна кръвна картина с диференциално броене, чернодробни ензими и по възможност серология. След няколко месеца евентуално повтаряне на същите изследвания.  
-   Пациентите трябва задължително да бъдат посъветвани, да избягват близки контакти с други хора тъй като ЕBV остава жизнеспособен няколко месеца, понякога и повече след отзвучаването на острата фаза.  
-   Поради сложността на клиничната картина понякога е препоръчителна колаборацията между различни специлисти - общопрактикуващ лекар, оториноларинголог, инфекционист, хематолог, гастроентеролог, микробиолог, клинично-лабораторен лекар и др.  
-   Всички индивиди развиват латентна инфекция, която обикновено остава асимптоматична. Рядка, но възможна, е реактивацията на вируса, като симптроматиката е като при остра инфекция.  
 


КНИГОПИС:

1. Brooks LA, Crook T, Crawford DH: Epstein-Barr virus and lymphomas. In: Infections and Human Cancer. Harbor, NY: Cold Spring Harbor Press; 1999:98-123.  
2. Carter RL, Penman HG: Infectious Mononucleosis. Boston, Mass: Blackwell Scientific Publications; 1969.  
3. Downey H, McKinlay CA: Acute lymphadenosis compared with acute lymphatic leukemia. Arch Inter Med 1923; 32: 82-112.  
4. Hoagland RJ: Infectious Mononucleosis. New York, NY: Grune & Stratton; 1967.  
5. Johnson DH, Cunha BA: Epstein-Barr virus serology. Infect Dis Pract 1995; 19: 26-27.  
6. Schlossberg D: Infectious Mononucleosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 1989.  
7. Epstein MA. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet. 1964; 1:702.  
8. Schooley RT. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5 th ed. 2000:1599-1608.