Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2008

Хронична уртикария - клинични и терапевтични аспекти (фокус върху Xyzal®)

виж като PDF
Текст A
Д. Господинов, И. Йорданова



Резюме  
Хроничната уртикария (ХУ) е свързана патогенетично с освобождаване на хистамин от мастоцитите и базофилите, което от своя страна активира класическата каскада на възпалението. Произтичащите от този процес клинични симптоми могат да доведат до сериозно нарушение на качеството на живот, на семейните и социални контакти на индивида. При лечението на ХУ, успоредно с избягване на тригерните и обострящите заболяването фактори, е важно своевременното започване на ефективна терапия. Въпреки навлизането в практиката напоследък на все по-нови имунологично базирани терапевтични схеми, антихистамините остават крайъгълен камък в ефективната терапия на ХУ. Съвременният антихистамин трябва да има бърз и продължителен ефект, да е добре поносим и безопасен. Напоследък при рационалната селекция на антихистамин се взема предвид благоприятният му ефект върху качеството на живот на пациентите. Xyzal® е нов моноизомерен антихистамин, доказал ефективността си при ХУ, както е документирано от две скорошни клинични проучвания, включващи оценка на ефективността на медикамента и влиянието му върху качеството на живот на пациентите.  
 
Ключови думи: хронична уртикария, качество на живот, антихистамини, Xyzal®  
 
Въведение  
Класификация на уртикарията  
Уртикарията включва широк спектър от клинични прояви и субтипове. Спектърът на клиничните прояви при различните субтипове уртикария е също много широк. Два или повече различни субтипа уртикария могат да съществуват едновременно във всеки отделен пациент. Съвременните научни постижения в областта на молекулярната биология спомогнаха за по-детайлното разбиране на патогенезата на уртикарията. Някои последни проучвания направиха възможно да бъде създадена съвременна класификация на уртикарията и да се развият и тестват различни терапевтични схеми за заболяването[13,14].  
 
На Табл. 1 е представена класификацията на уртикарията, според Първия Национален Консенсус за диагностика и лечение на уртикарията 2007 г. в България от клинична гледна точка, създадена на съвместно заседание на Българското Дерматологично Дружество и Българското Дружество по Алергология.  
 
Табл.1: Класификация на уртикарията  

Група

Субтип

Определение

Спонтанна уртикария

Остра уртикария
Хронична уртикария

Спонтанни уртики <6 седм.
Спонтанни уртики >6 седм.

Физикална уртикария

Студова контактна уртикария

Уртикария от забавен тип при натиск

Контактна уртикария от топлина

Слънчева уртикария
Дермографична уртикария

Вибрационна уртикария/ангиоедем

Провокиращ фактор: студен въздух, вода, вятър.
Провокиращ фактор: вертикален натиск (уртиките се появяват до 3-8 ч.).
Провокиращ фактор: локализирана топлина.
Провокиращ фактор: УВ или видима светлина.
Провокиращ фактор: механично въздействие (уртиките се появяват след 1-5 мин.).
Провокиращ фактор: вибрационни сили, например пневматичен чук

Специални типове уртикария

Аквагенна уртикария
Холинергична уртикария

Контактна уртикария

Породена от физически усилия анафилаксия/уртикария

Провокиращ фактор: вода.
Провокира се от повишена температура на тялото.
Провокира се от контакт с уртикарогенни субстанции.
Провокиращ фактор: физически упражнения.

 
 
Като хронична уртикария може да се определи тази, при която се появяват ежедневно или почти ежедневно в продължение на поне 6 седмици краткотрайни уртики с продължителност от 12 до 24 часа, заобиколени от яркочервени петна.  
 
Последните консенсуси за диагностика и лечение на уртикария не правят разлика между хроничната уртикария и хроничната идиопатична уртикария, поради трудната диференциална диагноза на двете заболявания и липсата на съществени разлики в терапевтичните схеми за тяхното повлияване. Ето защо твърде вероятно е в бъдеще да се използва един единствен термин за двете заболявания ?Хронична уртикария?[13,14].  
 
Хроничната уртикария (ХУ) е относително често заболяване, терапията на което представлява проблем както за лекарите, така и за пациентите.  
 
Досегашните проучвания за честотата и разпространението на ХУ са с противоречиви резултати. Според едни проучвания болестността е оценена на 0.5%, а според други - заболяването може да засяга 0.1 до 3% от общата популация в Америка и Европа[7].  
 
Повечето форми на ХУ засягат предимно възрастни индивиди между третото и петото десетилетие от живота. Наблюдава се два пъти по-често при женския пол в сравнение с мъжкия. Отключващи (тригерни) фактори могат да бъдат различни физически въздействия - топлина, слънчева светлина или вирусни инфекции. Въпреки че варират според географската ширина, не е установена ясна връзка на уртикарията със специфичните климатични условия.  
 
Естественото протичане на болестта обикновено включва спонтанна поява на уртики ежедневно или поне два пъти седмично. Това състояние се нарича хронична персистираща уртикария. Съществува и друг тип ХУ, наречена хронична рецидивираща уртикария, при която могат да се наблюдават свободни от симптоми интервали, продължаващи от дни до седмици. Средната продължителност на ХУ при възрастни е 3 до 5 години. Данните от проведени проучвания при възрастни пациенти сочат, че може да настъпи спонтанна ремисия на заболяването в рамките на 5 години след неговото начало в 30-55% от случаите[13]. В други случаи ХУ може да има хронично-рецидивиращ ход до няколко десетилетия.  
 
Съвременните изследвания отчитат негативното влияние на ХУ върху качеството на живот на пациентите, включително съня им, техните ежедневни дейности, социални контакти и емоционални реакции[1,11].  
 
Патофизиология на ХУ  
Съществуват данни за автоимунна основа на ХУ: в серума на 50-75% от пациентите с Хронична идиопатична уртикария се установяват циркулиращи IgG автоантитела, насочени срещу IgE или високо-афинитивните IgE-рецептори върху повърхността на мастоцитите. Чрез компетитивно свързване с тези рецептори автоантителата отключват процеса дегранулация[5,8]. Доказано е, че дегранулацията на мастоцитите и/или базофилите в дермата води до освобождаването на хистамин и други възпалителни медиатори - простагландини, протеини и други цитокини, което обуславя образуването на уртикариалните лезии. Медиаторите на възпалението привличат Т-лимфоцити, моноцити, неутрофили, еозинофили и базофили в огнището на възпалението. Проучвания при пациенти с тежка ХУ показват, че около 25% от тях имат антитела срещу високо чувствителен рецептор епсилон (), експресиран върху клетъчните мембрани на мастоцитите и базофилите в дермата. Едва при 5% от тях се откриват анти-IgЕ автоантитела. Връзката на тези автоантитела с ХУ е потвърдена от способността им да предизвикват образуването на уртики след интрадермалното им инжектиране в кожата на здрави доброволци, чрез освобождаване на хистамин от мастоцитите и базофилите в дермата. Установено е, че тази реакция е резултат не само от освобождаването на хистамин, но също и от деново продукцията на цистенил левкотриени и базофилната активация посредством експресията на CD63. Активирането на хистаминовите рецептори в кръвоносните съдове на кожата води до повишен съдов пермеабилитет и вазодилатация, последвано от локален едем, еритем и директна стимулация на кожните нервни окончания, което води до интензивен сърбеж. Въпреки това хистаминът не е единствен медиатор. Простагландините/ейкозаноидите, протеазите, протеогликаните, TNF, IL-4 и някои левкотриени също играят роля в клетъчното коопериране, което води до имунния отговор. Съществува спор относно ролята на базофилите, въпреки че се знае, че те експресират на клетъчната си повърхност високо афинитивни IgE-рецептори и освобождават левкотриен С4. Допуска се, че съществува преференциална миграция на базофилите в уртикариалните лезии, но доказателствата за това не са убедителни. Като цяло процентът на пациентите с ХУ и анти-FcRI автоантитела варира между 35 и 55%. Съответно около 50% от пациентите с първоначална диагноза ХУ, при които не се установяват автоантитела в серума се обозначават като такива с ?Идиопатична? уртикария.  
 
Все още не е уточнен броят на провокиращите ХУ алергени или антигенни стимули, които отключват каскадата на алергичното възпаление. Helicobacter pylori, вирусни инфекции, хранителни алергени и аспирин са изследвани като възможни причинители и всички те са били изключени като етиологични фактори за[12]. Индиректно доказателство, че ХУ може да се развие на автоимунна основа, е че по-често срещаният автоимунен тиреоидит при тези пациенти.  
 
Клинична картина и диагноза  
Основният клиничен белег, който отличава ХУ от другите възпалителни кожни заболявания е появата на еритемни и едемни уртики, съществуващи по-малко от 24 часа, придружени от сърбеж. Те могат да варират по големина от няколко милиметра до няколко сантиметра. На цвят са розови или червени и са заобиколени от ярко червено хало. Уртиките могат да се сливат в обширни плаки и се локализират в различни области - от петите до скалпа. Изчезват спонтанно и не оставят перманентни изменения по кожата. Сърбежът е най-честият субективен симптом, асоцииран с уртикария, често е по-интензивен нощем. За разлика от уртикария-васкулит при ХУ няма болка и пигментация на мястото на уртиките. Заболяването се смята за хронично, ако персистира повече от 6 месеца без ясна причина. Често се установява едновременно съществуване на ХУ и различни форми на физикални уртикарии, затова е необходимо снемането на детайлна анамнеза от пациента, за да се идентифицират отделните субтипове на болестта. Прогнозата и терапията на различните видове хронична уртикария могат да бъдат различни.  
Диференциалната диагноза на уртикарията включва кожни реакции към ухапване от насекоми, скабиес и автоимунни заболявания ? Erythema multiforme, Lupus Erythematosus, васкулит и др. Ако уртиките персистират повече от 24 часа, е необходима биопсия, за да се изключи придружаващо заболяване, най-често системен васкулит.  
 
Терапия на ХУ  
Успешното лечение на ХУ представлява предизвикателство както за пациентите, така и за лекарите. Няма универсална терапия, която да осигурява успех при всеки случай и е уместно да се прилагат едновременно фармакологични и нефармакологични подходи за облекчаване на симптомите и профилактика на рецидивите.  
Терапията основно се състои в:  
-   Избягване на тригерните стимули (ако са известни);  
-   Инхибиране освобождаването на медиатори от мастоцитите;  
-   Инхибиране на възпалителния отговор в таргетните на медиаторите тъкани.  
 
Избягване на тригерните стимули  
Поради факта, че пациентите с ХУ са неспособни да упражняват нормалните си ежедневни активности, бързото започване на ефективна терапия с цел елиминиране или минимализиране на симптомите е от основно значение. Частично това може да бъде постигнато чрез избягване на провокиращите ХУ фактори - висока стайна температура, свръхупотреба на алкохол, избягване употребата на нестероидни противовъзпалителни средства, например аспирин, който може да попречи на динамиката на мастоцитите. Добрата хигиена на съня, носенето на свободни дрехи и балансираната диета, също могат да бъдат от полза. Използването на локални противосърбежни лосиони и кремове, както и чести хладки душове също могат да донесат временно облекчение на пациентите. Съществува асоциация между ХУ и стреса, тревожността и депресивните симптоми. Различни психотропни лекарства (основно трициклични антидепресанти) трябва да се имат предвид, поради тяхната анти-Н1 активност[14].  
 
Инхибиране освобождаването на медиатори от мастоцитите  
Кортикостероидите са най-често използваните лекарства, инхибиращи отделянето на медиатори от мастоцитите. Дълготрайната им употреба обаче трябва да бъде избягвана при ХУ, поради риска от странични ефекти. При много тежки епизоди обаче, кратък курс със системен кортикостероид като преднизон или метилпреднизолон може да се назначи за няколко дни (7-14), в случай че не е достатъчна монотерапията с антихистамини. В случай на рецидив след спиране на кортикостероида, могат да бъдат изпробвани антагонисти на левкотриеновия рецептор - montelukast, zatirlukast[9].  
 
Известно е че циклоспорин А намалява освобождаването на медиатори от мастоцитите, но също се изключва от възможностите за дълготрайно лечение, поради високата му цена и риска от странични ефекти. Фототерапия с UV-A и UV-B понякога се използва като допълнителна терапия при екзацербации на ХУ, но практически съществува проблем за дълготрайното й приложение, поради риск от увреждане и предозиране. Лекарства като нифедипин и тербуталин, използвани основно за други заболявания са използвани при ХрУ, но в най-добрия случай пациентите са без особена промяна и затова тези лекарства не се смятат вече за подходящи. Също не се препоръчва приложението на локални форми на стероиди, антихистамини и локални анестетици.  
 
Лечение на възпалителния отговор в таргетните тъкани  
Общоприет терапевтичен подход в лечението на ХУ е двойната стратегия с избягване на тригерните фактори и блокиране на хистамина. Поради основната роля на хистамина в каскадата на възпалението, лечението с Н1-рецепторни антагонисти (антихистамини) е логично и ефективно. Целта е да се минимизират ефектите на хистамина и другите цитокини върху кръвоносните съдове в кожата и възпалителните клетки, които участват в патогенезата на уртикарията. Ключовата роля на антихистамините за лечението на ХУ беше наскоро потвърдено от наблюденията в дерматологичните, алергичните и общите медицински практики[14].  
 
Общопрактикуващите лекари извършват някои диагностични изследвания и предписват антихистамини като терапия на първа линия. Когато симптомите персистират те се обръщат към дерматолог или алерголог за специализирано мнение. И двамата специалисти следват едни и същи лечебни схеми. Неседиращите или седиращи антихистамини са основното средство в терапията на ХУ, понякога заедно с други лекарства в случай на резистентност. Кортикостероидната терапия с prednisone или methylprednisolone може да бъде назначавана за няколко дни в случай, че симптомите на уртикария не могат да се контролират чрез монотерапия с антихистамини и когато е необходимо постигане на бърз клиничен отговор. В случай, че съществуват противопоказания за стероидно лечение е логично да се опита едновременно приложение на антагонисти на левкотриеновите рецептори като montelukast, zatirlukast.  
 
Антихистамини и ХУ  
Почти всички директни симптоми на ХУ са медиирани от Н1 рецептори в различните таргетни тъкани. Употребата на класическите антихистамини е ограничена от техните странични ефекти и по-специално дневната седация. Въпреки че оказват ефективна блокада на Н1 рецепторите, те често предизвикват сомнолентност и други странични ефекти от страна на ЦНС, които повлияват психомоторната дееспособност. Тези значими седативни ефекти нарушават всекидневната активност чрез забавяне на реакциите, нарушено внимание, забавяне на паметта и др. Създаването на втора генерация не- или слабоседиращи антихистамини подобри до голяма степен качеството на живот на пациентите с ХУ. По-новите антихистамини, отнасящи се към трета генерация, притежават допълнителни противовъзпалителни ефекти. Те инхибират освобождаването на цитокини от мастоцитите и базофилите. Модерните антихистамини като Cetirizin, Fexofenadine, Loratadine, Mizolastine, Levocetirizin, Desloratadin, Ebastin са основни медикаменти в терапията на пациентите с ХУ и принадлежат към групата на непреминаващите кръвно-мозъчната бариера антихистамини, т.е. те имат по-слабо изразени централни ефекти, в сравнение с по-старата генерация седиращи антихистамини hydroxyzine, diphenhydramine.  
 
При всички случаи лечението на ХУ следва да бъде строго индивидуализирано и съобразено със стила и начина на живот на пациента. Първа генерация антихистамини могат да бъдат предпочетени при някои от пациентите с ХУ, при които се цели постигане на седиращ ефект на вечерната доза върху нощния сърбеж.  
 
За да бъде приет в алгоритъма за лечение на ХУ, който и да е антихистамин, трябва да бъде лицензиран, което да се базира на позитивни резултати от проведени рандомизирани, контролирани клинични проучвания. Избраният медикамент следва да демонстрира преди всичко бързо начално въздействие върху симптомите на уртикарията, достатъчна продължителност на отговора и ефективност срещу почти всички симптоми. Профилът риск/полза трябва да бъде ясен по отношение на каквито и да било странични ефекти и медикаментът не трябва да има кардиачен или антихолинергичен ефекти. Комбинирането на антихистамините с други терапевтични средства, използвани за съпътстващи заболявания е задължително. Освен това кандидат-антихистаминът трябва да влияе благоприятно върху качеството на живот при ХУ. Този негов ефект следва да бъде демонстриран посредством валидизирани скали и отчетено значително подобрение на качеството на живот както от самите пациенти, така и от техните изследователи.  
 
Levocetirizinе е нова генерация Н1 антагонист. . Той е (R) енантиомер на cetirizine dihydrochloride.. Levocetirizinе притежава два пъти по-голям афинитет от cetirizine върху Н1 рецепторите и има по-добър фармакокинетичен профил. В последни публикувани проучвания Levocetirizinе се изтъква като най-активен от всички досега познати антихистамини[2]. Две от проучванията върху Levocetirizinе са посветени на ХУ. И двете проучвания са рандомизирани, двойно-слепи мултицентрични и контролирани. Първото е 4-седмично проучване, сравняващо ефикасността и безопасността респективно на 2.5 мг, 5 мг и 10 мг Levocetirizinе приети веднъж дневно при 258 пацента с ХрУ[6,7]. Второто проучване сравнява ефикасността на 5 мг Levocetirizinе, приет веднъж дневно спрямо плацебо при 166 пациента с ХУ. При първото проучване е установено статистически значимо подобрение при прилагането и на трите дози Levocetirizinе при пациенти с ХУ, в сравнение с плацебо, по време на първата седмица и за целия период на лечението (р<0.001). Оценявана е тежестта на сърбежа (повече от 24 часа), броят и размерът на уртитиките, продължителността на сърбежа - повече от 1 седмица и по време на целия период на лечение. И трите приложени дози Levocetirizinе показват статистически значимо превъзходство спрямо плацебо (р<0.001). Като странични ефекти са отчетени сомнолентност и главоболие, като сомнолентността е по-висока при групата пациенти приемали 10 мг Levocetirizinе, а главоболие е регистрирано най-често в групата на пациентите с плацебо.  
 
Във второто проучване е избрана конкретна доза Levocetirizinе ? 5 мг, и е сравнявано нейното въздействие върху продължителността и тежестта на сърбежа при ХУ, като е потвърдено превъзходството на Levocetirizinе спрямо плацебо. Резултатите са отчетени въз основа на броя и размера на уртиките и продължителността на сърбежа[7].  
 
И при двете проучвания е оценяван ефектът на Levocetirizinе върху качеството на живот на пациентите с ХУ, като е използван DLQI ? специфичен за кожните заболявания 10-степенен въпросник. Потвърждава се, че при пациентите с ХУ Levocetirizinе осигурява бързо подобрение на симптомите сърбеж и поява на уртики (брой и размер) и то два пъти повече в сравнение с пациентите в плацебо-групата. Подобрението на тези симптоми респективно води до подобрение качеството на живот в групата на пациентите приемащи Levocetirizinе. В съотстветствие с тези резултати Levocetirizinе е лицензиран за употреба при ХУ и е лекарство на първи избор сред антихистамините при това състояние.  
 
Други методи на лечение  
Твърдението, че ХУ често е автоимунно заболяване, води до употребата на по-агресивни и разнообразни терапевтични средства в случаите на рефрактерност към гореспоменатите медикаменти.  
 
Лечението на асоциирани инфекции и възпалителни процеси включително Helicobacter pylori ? асоцииран гастрит, паразитози, неоплазии, хранителни и лекарствени алергии има по-голямо или по-малко значение. Други средства са инхибиторите на дегранулацията на мастоцитите, плазмаферезата (при тежко увредени пациенти), цитостатиците и инфузиите на високи дози имуномодулатори като интерферон и имуноглобулини. Поради високата цена на последните, те трябва да се използват като резервен вариант в лечението на авто-антитяло позитивната ХУ, неотговаряща на другите средства за лечение[3,4,10].  
 
Заключение  
Качеството на живот при ХУ е значително засегнато и лечението на това заболяване трябва да се провежда в тясна кооперация между пациент и лекар. Поради голямата вариабилност на тежестта на заболяването е необходим индивидуален подход към всеки пациент. На първо място следва да се изключат тригерните фактори, както и да се провежда лечение на съпътстващите заболявания. При болшинството от пациентите с ХУ, симптоматичното лечение с нови генерации антихистамини с незначителни странични ефекти има голям успех.  
 
Петдесет години след тяхното откриване антихистамините остават ключов медикамент в терапията на алергичните заболявания, включително на ХУ. Типичен пример за модерен потентен антихистамин от клиничен интерес при лечението на ХУ е levocetirizinе, който предлага минимум нежелани ефекти и осигурява бърз терапевтичен отговор, комбинирано с подобрение на качеството на живот на пациентите.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Baiardini I., Giardini A., Pasquali M., Dignetti P. et al. Quality of life and patients? satisfaction in chronic urticria and respiratory allergy. Allergy 2003; 58: 621-623.  
2. Devalia J. L. et al. A randomized, double-blind, crossover comparison among cetirizin, levocetirizin and ucb 28557 on histamine-indused cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy 2001; 56: 50-57.  
3. Grattan C. E., Francis D. M., Slater N. G., Barlow R. J. et al. Plasmapheresis for severe unremitting chronic urticaria. Lancet 1992; 339:1078-1080.  
4. Grattan C. E., O?Donnell B. F., Francis D. M., Niimi N. et al. Randomized double-blind study of cyclosporine in chronic ?idiopathic urticaria. Br J Dermatol 2000; 143:365-372.  
5. Hide M., Francis D. M., Grattan C. E., Hakimi J. et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328: 1599-1604.  
6. Kapp A., Pichler W. J. Xyzal is an effective treatment in patients suffering from chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind placebocontrolled, parallel, multicenter study. Int J Dermatol 2005; DOI:10.1111/j.1365-4632.2005.02609.  
7. Kapp A., Wedi B. Chronic urticaria: clinical aspects and focus on a new antihistamin Xyzal.J Drugs Dermatol 2004; 3: 632-639.  
8. Lippert U., Moller A., Welker P., Artuc M. et al. Inhibition of cytokine secretion from human mast cells and basophils by H1- and H2-receptor antagonists. Exp Dermatol 2000; 9: 118-124.  
9. Nettis E., Colanardi M.C., Paradiso M.T., Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized double-blind, placebocontroled study. Clin Exp Allergy 2004;34: 1401-1407.  
10. O?Donnell B. F., Barr R. M., Black A. K., Francis D. M. et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria.Br j dermatol 1998; 138: 101-106.  
11. O?Donnell B. F., Lawlor F., Simpson J. et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol 1997; 136:197-201.  
12. Wedi B., Kapp A. Helicobacter pylori infection in skin diseases: a critical appraisal. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 273-282.  
13. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2006; 61(3): 316-320.  
14. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/GA2LEN/EDF gui