Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2009

Aспирин, клопидогрел и варфарин: подходяща и ефективна или неподходяща и опасна комбинация?

виж като PDF
Текст A
Н. Гочева, А. Лозанова, И. Паскалева, Б. Георгиев, А. Доганов, Т. Балабански, Д. Василев, В. Байчева, Е. Трендафилова, А. Банкова, П. Тасовска



Клиничните ръководства препоръчват комбинацията от антитромбоцитни агенти и антикоагуланти на базата на клиничната необходимост. Към днешна дата е налице само едно рандомизирано клинично проучване за изследване сигурността и ефикасността от добавянето на варфарин към двойна антиагрегантна/антитромбоцитна базална терапия. Други отделни публикувани данни са от серия клинични случаи, както и обсервационни проучвания и проучвания преди всичко при пациенти, подлежащи на ПТКА с поставяне на интракоронарен стент и с допълнителни индикации за антикоагулационно лечение. Четири от 12 изследвания не съобщават за увеличен риск от големи кръвоизливи. Други 8 докладват за зачестяване от 3 до 6 пъти на инцидентите от кървене при тройна антитромбозна терапия. За исхемични инциденти се съобщава само при 6 пациенти. Две от публикуваните проучвания изследват допълнителните ползи за редукция на исхемични събития и едно от тях публикува негативно повлияване на исхемията с тройния антитромбозен режим в сравнение с двойната антитромбоцитна терапия. Следователно съществуващите ръководства, отнасящи се до едновременния прием на аспирин, тиенопиридин и варфарин, са базирани на ограничени данни от проучвания и общата преценка. Най-общо, решението за тройна антитромбозна терапия при пациенти със съдово заболяване зависи от риска за повторна исхемия, очакваната продължителност на лечение и риска на пациента от кървене.  
 
През последните 40 години антитромбозните медикаменти се използват широко в клиниката за лечение и превенция на сърдечно-съдовите заболявания. Резултати от метаанализа на 145 клинични проучвания показват редуциране на риска с 25% от съдови инциденти при високорискови пациенти, приемащи антитромбозни препарати, включително антитромбоцитни агенти. Антитромбозната терапия, включваща антитромбоцитните агенти цели превенция на агрегационно-медиираните коронарни тромбози и реинфаркт при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) и такива, подлежащи на перкутанна коронарна интервенция (ПТКА). Обаче при някои пациенти освен антитромбозно лечение се изисква и кратко- или дългосрочна антикоагулантна терапия с индиректен антикоагулант (варфарин). Индикация за тройна антитромбозна терапия с аспирин, тиенопиридин (тиклопидин или клопидогрел) и варфарин може да включва и клинични ситуации с наличие на предсърдно мъждене за превенция от инсулти или формиране на предсърдна тромбоза, наличие на клапна протеза, доказано наличие на левокамерен тромб или висок риск от генериране на левокамерен тромб след преден миокарден инфаркт (МИ), например с или без левокамерна сърдечна аневризма, както и за превенция на повторни инциденти при пациенти с венозен тромбоемболизъм и коронарна болест. Малко са наличните данни относно безопасността и ефективността на двойната антитромбоцитна терапия спрямо тройната антитромбоцитна + антикоагулантна терапия при същите тези пациенти, които имат и показания за антикоагулация. Тази статия дискутира обосновaването, съвременните ръководства, резултатите от клинични проучвания, както и сложността, свързана с избора на двойна или тройна антитромбоцитна антикоагулантна терапия.  
 
Обосновка за избора на терапия с два антитромбоцитни агента: аспирин и тиенопиридини  
Аспиринът и тиенопиридините инхибират агрегацията, активацията и адхезията на тромбоцитите по различни пътища и така упражняват допълнителен ефект при превенцията на исхемични инциденти в съдовете. Благоприятният ефект на двойната антитромбоцитна терапия с аспирин и клопидогрел е доказан при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация, ОМИ със ST-сегмент елевация и при пациенти, при които е извършена ПТКА. Данни за повишен риск от кървене в тежка степен при употреба на аспирин и клопидогрел са наблюдавани в изследването на CURE (Circulation, 2003). Според CURE, инцидентите от кървене в тежка степен при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация, взимащи повече от година аспирин и клопидогрел е 3.7% спрямо 2.7% при пациенти само на аспирин [RR 1.4 (95% CI 1.1-1.7)]. За разлика от CURE, резултатите от проучванията COMMIT, CREDO, CHARISMA не показват статистически достоверно по-голяма вероятност за повишен риск от кървене в тежка степен. При изследването COMMIT - 2005 год., (45 852 пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация), където продължителността на лечението е средно 15 дни с клопидогрел + аспирин, не се наблюдава повишен риск от голямо кървене (0.58% vs 0.55%; p=0.59). От проучването CREDO (JAMA, 2002) честотата на инцидентите с кървене в тежка степен не се различава съществено при монотерапията с аспирин в сравнение с комбинацията от аспирин и клопидогрел 9-12 месеца след ПТКА (8.8% vs 6.7%; p=0.07). Проучването CHARISMA (N Engl J Med, 2006) също не установява значително увеличение на инцидентите с кървене от тежка степен [1.7% vs 1.3%, RR 1.25 (95% CI 0.97-1.61)] при продължителен прием на клопидогрел + аспирин, със средна продължителност на наблюдението 28 месеца при пациенти с артеросклеротични съдови промени. Следователно може да се приеме, че известните до момента данни подкрепят провеждане на лечение с двойна антитромбоцитна терапия при ОКС със/без ПТКА, тъй като от гледна точка на безопасността тази комбинация е достатъчно надеждна.  
 
От друга страна лечението с аспирин + клопидогрел се оказва без голяма полза при пациенти с пресен исхемичен инсулт или при пациенти с предсърдно мъждене. При проучването MATCH (Lancet, 2004) e установена само незначителна редукция на големи съдови събития, когато към аспирин е прибавен клопидогрел (15.7%) срещу само клопидогрел (16.7%) с абсолютно намаление на риска от 1% (95% CI - 0.6-2.7) при пациенти с исхемичен инсулт или с транзиторни исхемични атаки. Обратно, рискът от голямо кървене е повишен при двойния антиатромбоцитен режим спрямо само клопидогрел, когато лечението продължава средно 18 месеца (2% vs 1%; p<0.001, съответно). Изследването АCTIVE-W (Lancet, 2006) демонстрира, че комбинацията от аспирин 75-100 mg/ден + клопидогрел 75 mg/ден е по-неблагоприятна от варфарин [прицелно интернационално нормализирано отношение (INR) 2.0-3.0] за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) и с един или повече рискови фактори за инсулт. Проучването е спряно по препоръки от Data Safety and Monitoring Board поради ясните данни за предимството на пероралната антикоагулация. Значителна редукция на броя на инсултите, на мозъчно-съдовите емболични инциденти, на ОМИ или съдова смърт се наблюдава и в случаите на лечение с варфарин, при сравнение с двойната антиагрегантна терапия [годишен риск 3.93% vs 5.60%, респективно; RR 1.44 (95% CI 1.18-1.76)]. Освен това се оказва, че рискът от тежко кървене не е сигнификантно различен за двете групи [аспирин + клопидогрел 2.42% vs варфарин 2.21%; RR 1.10 (95% CI 0.83-1.5)]. Изводът, който се налага от това изследване е, че варфарин превъзхожда двойната антитромбоцитна комбинация по клинични резултати при пациенти с ПМ, без да увеличава риска от сериозно кървене.  
 
Клинични практически ръководства: двойна антитромбоцитна терапия  
Въз основа на голям брой рандомизирани, двойнослепи проучвания, Американският колеж по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA) препоръчват категорично клопидогрел в комбинация с аспирин за превенция на повторни миокардни исхемични инциденти и инсулт при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация или с ОМИ със ST-сегмент елевация и за пациенти, подлежащи на ПТКА. При пациенти, неподлежащи на ПТКА, лечението с клопидогрел трябва да продължава поне 2 седмици – след ОМИ със ST-сегмент елевация и повече от 1 година за пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. При пациенти с планова ПТКА или ПТКА в условия на ОКС продължителността на лечението с клопидогрел след интервенцията трябва да бъде поне 30 дни за пациенти с метален интракоронарен стент (най-добре 1 год.) и поне 12 месеца за тези, при които е имплантиран медикамент-излъчващ стент, ако разбира се пациентът не е с висок риск от кървене. За пациенти с висок риск от кървене, клопидогрел трябва да се взима за минимум 2 седмици.  
 
Обосновка за кoмбинацията от антитромбоцитни агенти и антикоагуланти (варфарин)  
Оралните антикоагуланти са показани рутинно като монотерапия за профилактика и/или лечение на венозен тромбоемболизъм, превенция на мозъчен инсулт при предсърдно мъждене или при пациенти с механична или биологична протеза. Благоприятно е също прилагането на варфарин в комбинация с ниски дози аспирин при пациенти с ОКС, които не са били обект на ранно инвазивно лечение и при специални клинични съображения (напр. особености в анатомията на коронарните съдове, наличие на разязвена плака и др.). Изследването WARIS II (N Engl J Med, 2002) показва намаляване на смъртността, нефатален реинфаркт или тромбоемболични усложнения при пациенти, приемащи аспирин 75 mg дневно и варфарин (прицелно INR 2-2.5) в сравнение с такива, лекувани само с аспирин 160 mg дневно (15% vs 20%; р=0.001). Проучването APRICOT II (N Engl J Med, 2002), (аспирин 80 mg дневно и средно INR 2.6; прицелно INR 2.0-3.0) демонстрира сигнификантно намаление на реоклузиите на коронарните артерии, след успешна тромболиза (оценено по степента на TIMI кръвоток) (28% само аспирин срещу 15% двойна антитромбозна терапия; <0.02), реваскуларизация (31% срещу 13%, респективно; <0.01), реинфаркт (8% срещу 2%, респективно; <0.05), преживяемост (65% срещу 86%, респективно; <0.01) 3 месеца след преживян ОМИ със ST-сегмент елевация. При отвореното изследване ASPECT-2 (Lancet, 2002) умерено интензивна (INR 2.0-2.5) перорална антикоагулация с ниски дози аспирин се сравнява или с ниски дози само аспирин (80 mg дневно) или с висока доза перорална антикоагулация (INR 3.0-4.0). Резултатите сочат редукция на смъртността от миокарден инфаркт и/или инсулт при монотерапия с варфарин [HR 0.55 (95% CI 0.3-1.0)], както и при лечение с комбинация от аспирин с варфарин [HR 0.5 (95% CI 0.27-0.92)] в сравнение с монотерапията с аспирин. Процентът на инцидентите с кървене при всички тези проучвания е по-висок при лекуваните с варфарин и аспирин, отколкото при тези на монотерапия с аспирин. Макар че е ефикасна, комбинацията от аспирин с варфарин е по-малко препоръчвана заради по-високия риск от кървене. Съвременни метаанализи от гореспоменатите проучвания сочат по-висока вероятност от кървене в тежка степен при пациенти, приемащи аспирин и варфарин, в сравнение с тази при пациенти, приемащи само варфарин.  
 
При пациенти с механични клапи допълнителната антитромбоцитна терапия с ниски дози аспирин (75-100 mg дневно), прибавена към антикоагулантната с варфарин е доказано успешна за превенцията от възникване на мозъчен инсулт. Мета-анализ от 5 рандомизирани контролни изследвания посочват като по-ефективна и по-сигурна пероралната антикоагулация в сравнение с пероралната антикоагулация + антитромбоцитна терапия след поставяне на изкуствена сърдечна клапа. Комбинираната терапия намалява тромбоемболизма с 67% [OR 0.03 (95% CI 0.16-0.69)] и общата смъртност с 40% [OR 0.60 (95% CI-1.12)], което обаче се постига за сметка на сигнификантно нарастване на риска от хеморагия [OR 1.65 (95% CI 1.15-2.39)].  
 
Варфарин, добавен към аспирин, е относително неефикасен за превенция на вътрестент тромбози и други клинични събития след ПТКА. В проучването Stent Anticoagulation Restenosis Study е документирана по-висока ефикасност от използване на комбинацията от аспирин + тиклопидин в сравнение с комбинацията аспирин + варфарин при редуциране риска от ангиографски доказани тромбози [RR 0.20 (95% CI 0.07-0.61)], както и от възникване на вътрестентни тромбози, реваскуларизация на таргетната лезия или миокарден инфаркт [RR 0.20 (95% CI 0.07-0.61)].  
 
Клинични практически ръководства: warfarin + антитромбоцитна терапия (Табл. 1 и 1.1)  
Настоящите ръководства на American Stroke Association за подход при исхемичен инсулт изброяват индикациите за комбинирано лечение с аспирин и варфарин. Добавянето на варфарин при INR в тесен диапазон от 2.0-2.5 към аспирин в ниски дози и клопидогрел се препоръчва също и при възрастни пациенти, както и при пациенти с други рискови фактори за кървене, но при наличие на строга индикация за антикоагулация (предсърдно мъждене, тромб в лявата камера, мозъчен емболизъм, венозен емболизъм, белодробен емболизъм), в ръководствaтa от 2007 г. на АCC/AHA за ОКС без ST-сегмент елевация, ПТКА, ОМИ със ST-сегмент елевация. Специално се посочва необходимостта от поддържане на ниски прицелни стойности на INR, особено при възрастни пациенти и пациенти с други рискови фактори на кървене.  
 
При предсърдно мъждене ръководствата на ACC/AHA oт 2006 г. препоръчват само аспирин при пациенти без рискови фактори за инсулт и само варфарин при пациенти без високорисков фактор за инсулт или повече от един среднорисков фактор за инсулт. Когато антикоагулирани пациенти с хронично предсърдно мъждене имат индикации за антитромбозна терапия, ACC/AHA съветват успоредното лечение с клопидогрел и варфарин.  
 
Ръководствата на ACC/AHA oт 2007 г. за подход при пациенти с клапен порок смятат за подходяща комбинацията от аспирин (75-100 mg/ден) и варфарин при пациенти с клапна протеза. При механична клапна протеза се препоръчва да се добави аспирин в ниски дози към варфарин при пациентите с предишни тромбоемболични инциденти докато се достигне адекватна антикоагулация с варфарин. Рискът от тромбоемболизъм при прием на варфарин е 1-2% годишно. С добавянето на аспирин към терапията с варфарин се постига допълнителна редукция на риска от тромбоемболизъм със 77%. За пациенти с биологична клапа и висок риск за инсулт трябва да се обмислят ниски дози аспирин плюс варфарин за 3 месеца поради високия риск от тромбоемболизъм, особено за митрална клапа. Бременните жени с механична митрална протеза трябва да взимат аспирин в ниски дози във втория и третия триместър плюс или варфарин или хепарин. Няколко седмици преди раждането, варфаринът трябва да бъде заменен с високомолекулярен или нискомолекулярен хепарин. Следователно единствените препоръки на ACC/AHA за прилагане на тройна антитромбозна терапия са за пациенти или с ОКС, или с ПТКА с индикации за продължителна антикоагулантна терапия. Специална група са пациентите с ПТКА със/без стентиране и с предсърдно мъждене, които също са индицирани за клопидогрел + варфарин, и при които тази комбинация е доказала значима полза.  
 
Клинични проучвания, изследващи тройната комбинация от аспирин, тиенопиридини и антикоагуланти  
Публикувани са 12 проучвания (1 контрол на случаите, 2 серии от случаи, 8 ретроспективни кохортни, 1 рандомизирано отворено), описващи резултатите от терапия с два антиагреганта в комбинация с варфарин. Логично, тези проучвания са провеждани най-вече при пациенти след ОКС и ПТКА, които допълнително са показани за продължителна антикоагулация (Табл. 2). Дозите на аспирина в тези изследвания варират от 81 mg/ден до 325 mg/ден, докато прицелното INR се мени според индикациите и е докладвано само в 2 от проучванията.  
 
Анализирани са база данни на клиниката „Mayо” за всички изписани между януари 2000 г. и август 2002 г. пациенти, при които е проведена ПТКА. Оценени са степента и характеристиката на хеморагичните усложнения при пациенти след ПТКА и поставен стент, приемащи аспирин, клопидогрел и варфарин. 66 пациенти са включени в серията от случаи и проследени повече от 12 месеца. При 6 пациенти е наблюдавано кървене, а при двама от тях се е наложило кръвопреливане, при други двама с малък кръвоизлив не са били необходими допълнителни клинични или терапевтични интервенции освен прекъсване приема на тези медикаменти. Не се съобщава за събития, причинени от вътрестент тромбози. Авторите заключват, че рискът от тройната антитромбозна терапия е свързан с високия риск от кървене при пациенти, подлежащи на ПТКА с поставяне на стент; следователно внимателното проследяване на INR при тази популация е важно за успеха на лечението. Малкият обем на проучването, широко доверителният интервал и всички ограничения, свързани със серията случаи показват необходимостта от по-нататъшни изследвания.  
 
Проучвания с контрол на случаите оценяват риска от хоспитализация поради кървене при възрастни пациенти, приемащи комбинацията от аспирин, тиенопиридин и/или варфарин след хоспитализация по повод ОМИ. Използвайки национална база данни, са включени всички пациенти в Quebec, Canada над 65 години, постъпили в болница с диагноза ОМИ между януари 1996 г. и март 2000 г. Изследователите проследяват пациентите след изписване от болницата ежемесечно повече от 654 дни. Произволен подбор, базиран за времето след хоспитализацията по повод ОМИ, използва 5 контроли (без кървене) за групите на: монотерапия с аспирин, монотерапия с варфарин, аспирин + тиенопиридин, аспирин + варфарин, аспирин + тиенопиридин и варфарин. Включените в контролата са без епизоди на кървене и без риск от бъдещи хеморагии. Рискът от кървене при петте различни контроли е оценен чрез калкулиране честота на кървене за месец. Данните сочат, честотата на кървене е 656 за 20, 176 пациенти – години на проследяване [честота на кървене 0.032 (95% вероятностен интервал 0.050-0.067)] в групата с монотерапия с аспирин, 289 инцидента за 3 314 пациенти - години на проследяване [честота на кървене 0.068 (95% вероятностен интервал 0.042-0.102)] в групата с аспирин и тиенопиридин, 34 инцидента за 407 пациенти - години на проследяване [честота на кървене 0.083 (95% вероятностен интервал 0.058-0.144)] за групата с аспирин и варфарин и 1 инцидент за 12 пациенти - години на проследяване (0.085) за групата с трите медикамента. Оказва се, че при пациентите в групата с тройна терапия има само 1 инцидент от кървене; следователно съотношението на честотата на кървене не може да се изведе поради малкия брой пациенти, участващи в проучването.  
 
Тези резултати обаче предполагат, че в сравнение с лечението само с аспирин, честотата на усложненията от кръвоизливи е почти 2 пъти по-висока при пациенти, приемащи само варфарин, аспирин + варфарин или аспирин + тиенопиридин. Тъй като пациентите са включвани в различни режими, проучването не отчита пълния брой на пациентите от всяка група или продължителността на лечение. Дозите (с изключение на аспирина) не се оценяват в това изследване, нито процентът на вътрестент тромбозите.  
 
Mattichak и сътр. изследват ретроспективно в един център повече от 12 месеца безопасността на двойната срещу тройната антитромбозна + антикоагулантна терапия при 82 пациенти, подлежащи на първична ПТКА с поставяне на интракоронарен стент. След 6 и 12 месеца процентът на реинфаркт, смъртност, инсулт и гастроинтестинално кървене не е значително различен между двете групи. Обаче сигнификантно повече кръвопреливния са регистрирани при пациентите от групата на тройна комбинация от антитромбозно + антикоагулантно лечение след 12 месеца наблюдение. Общо, тройната комбинирана терапия с добавяне на варфарин към двойната антитромбоцитна терапия не редуцира риска от реинфаркт при пациенти с ПТКА и увеличава риска за хемотрансфузия.  
 
При ретроспективно кохортно изследване, проведено в Израел от 2000 до 2004 г., се анализират инцидентите и резултатите от тройната и двойна антитромбозна терапия при пациенти с ОКС. То включва 3 изследвания, обхващащи цялата нация, всяко с продължителност повече от 2 месеца. 1.3% от общо 5706 пациента с ОКС са изписани с тройна (аспирин, тиенопиридин, варфарин) и 46.7% с двойна (аспирин, тиенопиридин) комбинирана терапия. Използван е регресионен модел за подреждане по възраст, пол, история на коронарната болест, застойна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, първична ПТКА и логаритмична трансформация на креатинкиназата за определяне дали тройната антитромбозна терапия е независим предиктор за смъртност след 30 дни и 6 месеца. Интересно е, че се наблюдава тенденция към по-висока степен на реваскуларизация през първите 30 дни след ПТКА при групата с двойна антитромбозна терапия с сравнение с тази с тройна комбинация. Усложнения през първата хоспитализация като напр. сърдечна недостатъчност, тахиаритмии, реинфаркти се срещат значително по-често при групата с тройна антитромбозна терапия в сравнение с тази с двойна. Също, инцидентите с големи кръвоизливи са 4 пъти по-чести при групата с тройна антитромбозна терапия. Ако не се вземат предвид другите заболявания, не се наблюдава сигнификантна разлика в смъртността между двете групи на 1-ия и на 6-ия месец. Обаче, не се споменава истинският брой или процентът на инцидентите, нито начинът, по-който те се проследяват в изследването. Не се съобщава за кървене на втори етап. Авторите заключават, че тройната антитромбозна терапия при високорискови пациенти с ОКС изглежда основателна, когато се налага едновременно лечение с варфарин. За съжаление, няма информация относно дозите, продължителността на лечение, типа кървене в и извън болницата.  
 
При сериите случаи на Porter и сътр. се изследват: тройната антитромбозна терапия и влиянието й върху дългосрочната прогноза, усложненията от кървене при пациенти, при които е извършена ПТКА и е поставен стент (типът не е уточнен). Направен е ретроспективен анализ за периода 2000-2004 г. при пациенти на продължително лечение с аспирин, тиклопидин или клопидогрел плюс варфарин, дозиран според прицелното INR в зависимост от индикацията. При 11% от пациентите се наблюдава кървене (среден INR при изкървялите пациенти 2.1 на втория ден след ПТКА). Един от пациентите е с голям ингвинален хематом, 18 са с малки кръвоизливи. Средното ниво на преживяемост е 89.4% след 476 дни със среден интервал на смъртност 60 дни. Авторите стигат до заключението, че поради липса на висок процент на усложнения от кървене тройната антитромбозна терапия за 30 дни при пациенти с ПТКА трябва да бъде предпочетена при тези, при които има голяма индикация за приложение на варфарин. Авторите също предлагат да се избягва застъпването на варфарин с хепарин, ако е възможно, освен при специфични пациенти (напр. с механична клапа). За съжаление, при проучването няма контролна група, чрез която да се определя статистическата значимост на резултатите, нито е проучена честотата на вътрестент тромбозите.  
 
Рискът от кървене при пациенти с тройна антитромбозна терапия с аспирин, клопидогрел и варфарин в сравнение с тези с двойна комбинация от аспирин и клопидогрел се изследва също и от Khurram Z. и сътр. (2006 г.) в ретроспективното кохортно проучване сред пациенти, при които е извършена ПТКА и е поставен стент. 8% от пациентите на тройна антитромбозна терапия преждевременно прекъсват приема на клопидогрел и 6% прекъсват приема на варфарин поради кървене. Значително повече инциденти от големи и малки кръвоизливи са наблюдавани при групата с тройната в сравнение с двойната антитромбозна терапия. Не са отчетени кръвоизливи през първите 30 дни. Рискът от кървене при тройната в сравнение с двойната антитромбозна терапия е 5 пъти по-висок. Авторите заключават, че съществува „сигнификантно увеличен риск от кървене” при тройната в сравнение с двойната антитромбозна терапия при пациентите след ПТКА и че би било важно да се изследва алтернативен режим на лечение. Проучването не отчита честота на вътрестентните тромбози, повторните миокардни исхемии и метода, по който пациентите са селектирани за включване в проучването.  
 
В единственото рандомизирано изследване на пациенти с периферна артериална болест (ПАД) и/или ОКС или с поставен интракоронарен стент (WAVE проучване – 2007 г.), изследователите се стремят да определят по-добрата стратегия - двойната или тройна (антитромбозна+антикоагулант) комбинация. Установени са два резултата по време на това рандомизираното, отворено, мултицентрово проучване. Първичната крайна цел І включва МИ, инсулт или смърт поради сърдечно-съдово заболяване, а първичната крайна цел ІІ - МИ, инсулт, тежка исхемия на периферните или коронарни съдове, водещи до незабавна интервенция или смърт. Липсва статистическа достоверна разлика по отношение на първичните крайни цели І и ІІ между двете лечебни стратегии. Инцидентите на животозастрашаващо кървене са значително повече при тройната в сравнение с двойната терапия. Не се отчита предимство при превенцията на сърдечно-съдовите усложнения, а само значително нараства рискът от животозастрашаващо кървене при тройната терапия. Предимството на това изследване е 2.5-3.5-годишната продължителност на проследяване.  
 
В ретроспективното кохортно проучване, ръководено от DeEugenio и сътр. (2007 г.), се оценява рискът от кървене и рисковите фактори за кървене при пациенти, при които е извършена ПТКА или брахитерапия и приемат аспирин, клопидогрел и варфарин. 97-те пациенти с тройна терапия се разпределят 1:1 с контролната група (аспирин + клопидогрел без варфарин). Докладват се по-чести инциденти от кървене в тежка степен при тройната терапия. Рискът от тях е 5 пъти по-висок при тройната в сравнение с двойната терапия. Честотата на вътрестент тромбозите, миокардните исхемии и хоспитализациите не се съобщават. Авторите заключват, че варфарин е независим предиктор за кървене в тежка степен след ПТКА; следователно може да не се предписва при пациенти с нисък риск от тромбоемболизъм. За съжаление проучването не намира други независими предиктори за големи кръвоизливи, а резултати за малките кръвоизливни инциденти са събрани, но не са публикувани.  
 
Друго мащабно едногодишно проучване на пациенти след ПТКА (E Heart J, 2007) сравнява режим с варфаринова антитромбозна терапия (група на активно лечение) с режим на антиагрегантна терапия с аспирин и клопидогрел или само аспирин, но без варфарин (контролна група). Пациентите са селектирани от базата данни за извършени ПТКА и данните за общо 227 пациенти от контролната група (подбрани по възраст, пол и подобни заболявания) са съпоставени с данните при 219 пациенти с индикации за продължителна антикоагулация с варфарин, коронарографирани по време на проучването. Пациентите получават различни комбинации на антитромбозни медикаменти: Пациентите от контролната група са лекувани или само един от двата антитромбоцитни медикамента или и едновременно с двата, а другата група получава допълнително варфарин. Най-често използваните режими са варфарин + аспирин и клопидогрел (48.4%), варфарин + клопидогрел (20.5%), варфарин + аспирин (15.1%) или само варфарин (0.5%); аспирин + клопидогрел (94.3%), само клопидогрел (4.4%) или само аспирин (0.9%). Процентът на пациентите с медикамент-излъчващ стент в двете групи е еднакъв (съответно 41% за групата с активно лечение и 42% за контролната група), а на пациентите с метален стент - 58% и 59% съответно. От множеството анализи се оказва, че честотата на първичната ефикасност на крайната точка (смърт, МИ, прицелна съдова реваскуларизация или инстент тромбоза) не е по-висока при пациентите, приемащи варфарин, в сравнение с контролните пациенти от контролната група при изписването, но е сигнификантно по-висока на 12-ия месец. Не е значителна разликата за инцидентите на инсулт между двете групи на 12-ия месец. Общо, авторите заключват, че в дългосрочен план лечението с варфарин е разочароващо, независимо с кой антитромбоцитен медикамент е комбинирано.  
 
В ретроспективно кохортно проучване Nguyen и сътр. (2007 г., публикация също в E Heart J), докладват 6-месечни резултати и идентифицират рисковите фактори за кървене при пациенти на моно- срещу двойна антитромбоцитна терапия (аспирин + клопидогрел) в комбинация с варфарин, използвайки данни за 800 пациенти с ОКС, записани в мултинационален регистър за ПТКА между 1999 и 2006 г. Приблизително 25% от пациентите са с медикамент-излъчващ стент. Посредством мултивариантен регресионен анализ е установено, че инцидентите на вътреболнично кървене в тежка степен са подобни при пациентите на двойно- и моноантитромботичната терапия. Няма информация за 6-месечните епизоди на кървене. Авторите заключават, че смъртността и МИ не са съществено различни при двойната антиагрегантна терапия + варфарин и единичната антиагрегантна терапия + варфарин на 6-ия месец и че моно- и двойната антитромбоцитни лечебни стратегии в комбинация с варфарин са често индицирани след стентиране. Интересното е, че авторите, позовавайки се на данните от кохортите пациенти с медикамент-излъчващ стентове, не намират значителна разлика по отношение на смъртността, инсулта, непланувани интервенции и МИ между групите на моно- и двойната антитромбоцитна терапия. Това проучване подкрепя използването на комбинирана (двойна) или моноантитромбоцитна терапия при пациенти, показани за терапия с варфарин, поради допълнителна полза за редуцирането на инцидентите от инсулт след 6 месеца при пациенти с предсърдно мъждене в троен режим на лечение (антитромбоцитни агенти + варфарин). Изследването обаче не включва описание на метода за проследяване, малък е броят на участниците и няма данни за инциденти на кървене в дългосрочен план.  
 
Nguyen и др. също оценяват риска от кървене при двойната спрямо тройната антитромбозна терапия в проучването EXTRACT_TIMI 25 (Circulation, 2007) като проследяват повече от 30 дни пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация след фибринолитична терапия. След 30 дни само 1 от 86 пациенти с тройна терапия претърпява голям кръвоизлив (оценен по TIMI критерии), докато при 4 497-те пациенти с двойна терапия големите кръвоизливи се наблюдават в 14 случая. Не са регистрирани големи и малки кръвоизливи при пациентската подгрупа с ПТКА по време на болничния престой. В посоченото неотдавна завършило изследване, авторите предполагат, че кратък курс с тройна антитромбозна терапия е безопасен за пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Това проучване не се ограничава с оценка на пациенти, изписани живи от болницата, и не е ясно дали съобщените инциденти на кървене включват и вътреболничните такива.  
Ruiz-Nodar и сътр. докладват тази година (JACC, 2008) резултатите от обширно ретроспективно кохортно проучване, сравняващо дългосрочни резултати (средно проследявани дни - 595) между пациенти с предсърдно мъждене, подлежащи на ПТКА, лекувани с антикоагуланти (повечето на тройна комбинация от антитромбоцитни агенти + варфарин) при изписване от болницата и такива, неприемащи антикоагуланти (повечето на двойна комбинация от антитромбоцитни агенти). По преценка на лекаря се изписват антикоагуланти и други антитромбозни медикаменти. Поради факта, че рискът от исхемични прояви, специално инсулт, е по-висок при пациентите на атикоагулантна терапия, статистическите анализи се коригират спрямо преживяемостта. Епизодите на кървене в тежка степен не са нараснали сигнификантно след прибавяне на антикоагулант към антитромбоцитната терапия. Обаче, добавянето на антикоагулант към антитромбоцитната терапия подобрява преживяемостта без исхемични инциденти (смъртност, МИ или прицелна съдова реваскуларизация на таргетния съд; p=0.01), подобрява първичната крайна точка, както и всички причини за смъртност (p=0.02). Невключването на антикоагулант в лечебната схема при изписване на пациентите от болницата е независим предиктор за усложненията, определени в първичната крайна точка, (HR 4.9; 95% CI 2.17-11.9), както и на усложненията, дефинирани в комплексната крайна точка - смъртност, МИ, реваскуларизация на таргетен съд, голям кръвоизлив и инсулт (HR 4.33; 95% CI 1.96-9.59). Авторите заключват, че тройната антитромбозна терапия е предпочитана при пациенти с предсърдно мъждене, подлежащи на ПТКА и с нисък риск от кървене. Важно е да се отбележи, че популацията при това изследване е по-възрастна от тази при другите проучвания (средна възраст 71.5 год.) тъй като проучването е насочено към пациентите с предсърдно мъждене. Това е и най-голямото изследване до днес за пациенти с тройна антитромбозна терапия (n=213), при което се отчитат и исхемичните инциденти, и случаите на кървене.  
 
Заключение  
Данните от посочените проучвания предполагат на първо място, че варфарин, прибавен към антитромбоцитна терапия увеличава риска от кървене. В повечето проучвания процентът на тежкостепенно кървене след болничен престой по повод ПТКА и ОКС нараства от 3.2 до 6.6 пъти при комбинация от аспирин и тиенопиридин с варфарин, в сравнение с двойната антитромбоцитна терапия. Вътреболничните усложнения също са завишени от 1.3 до 4.3 пъти. Три от посочените по-горе проучвания докладват за подобна честота на инциденти с кървене, съпоставяйки тройната и двойната антитромбозни терапии: първото изследване (Nguyen и сътр.) съобщава за еднакъв брой вътреболнични кръвоизливи, второто отново на Nguyen и сътр. - за идентична честота на кръвоизливите до 30-ия ден, третото на Ruiz-Nodar и сътр. - за еднаква честота във времето на малките и големи кръвоизливи. Само едно от изследванията е проспективно и рандомизирано. Повечето са с кратка продължителност (30 дни - 6 месеца) или с варираща продължителност от 12 месеца до 3 години. Исхемични инциденти, инсулт, МИ, вътрестент тромбози са по-слабо проучени от усложненията с кървене, като само 6 от 12 проучвания публикуват подробни резултати. Според едно изследване, елиминирането на един от двата антитромбоцитни агента от лечебната схема не увеличава риска от сърдечно-съдови инциденти и не намалява риска от кървене. При три проучвания не се доказва благоприятен ефект върху редуцирането на сърдечните усложнения, нито върху намаляване риска от кървене. Едно изследване с пациенти с предсърдно мъждене и ПТКА съобщава за редукция на исхемичните инциденти без нарастване на риска от кървене. Малкият брой участници, краткото проследяване на пациентите, невъзможността на клиницистите да използват резултатите при пациентите от тяхната практика ограничават проучванията. Липсата на данни за прицелното INR и INR по време на кървене лимитира заключенията относно безопасността на тройната антитромбозна терапия.  
 
Базирани на данните от проучвания от серията клинични случаи, както и върху данни от ретроспективни кохортни изследвания, също и върху рандомизирани проспективни проучвания, индикациите за тройната антитромбозна терапия на този етап остават противоречиви. Най-честата индикация е ПТКА и стент имплантация при пациенти с ПМ. Изглежда обаче, кървенето е по-често, когато варфарин е добавен към аспирин и клопидогрел. От друга страна, пациентите, получаващи варфарин в проследените проучвания, обичайно имат по-висок риск за исхемични инциденти и кървене в базалната си клинична характеристика.  
 
Съвременните ръководства за ОКС и ПТКА препоръчват селектирана употреба на комбинациите от ниски дози аспирин, клопидогрел и варфарин при тесни граници на прицелното INR от 2.0-2.5. Последните ръководства на ACC/AHA за предсърдно мъждене не предлагат индикации за използването на варфарин към двойната антиагрегантна терапия и съветват аспиринът да се изпусне при ПТКА въпреки факта, че все още не е проведено рандомизирано проучване за оценка ефикасността на комбинацията варфарин + тиенопиридини при подобна група пациенти. От нашия опит, тройната антитромбозна терапия може да се прилага при пациенти с висок риск от исхемия, инсулт, МИ и най-вече при такива, при които е поставен стент.  
 
Обобщение  
Едновременният прием на аспирин, клопидогрел и варфарин се смята за еталон за приемливост, продължителност и безопасност (напр. риск от кървене) при случаи на съдови заболявания. Ограничени доклади сравняват антиисхемичния ефект между двойната антитромбоцитна и тройната антитромбозна терапия и е твърде рано да се изведат общи препоръки за индивидуални пациенти на базата на тези данни. Следователно, на този етап клиницистът има на разположение практически ръководства, които за съжаление не му дават еднозначен отговор. Поради известния риск от добавяне на антикоагулацията към основната антитромбоцитна схема е ясно, че провеждането на рандомизирано проучване за определяне допълнителния ефект върху крайните точки без ясни индикации за антикоагулация е изключително трудно. Следователно, получаването на по-обширна база данни за по-ясно разграничаване на влиянието на риска от вредата и превишаването на ползата е изключително важно. Разширяването на информацията за съдбата на пациентите, получаващи тройна комбинация антитромбозни средства, би позволила провеждането на достатъчно мощно проучване, чиято основна цел би била доказване или отхвърляне ползата от подобна лекарствена стратегия.  
 
 
 
КНИГОПИС:

1.   Hurlen M. et al., Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl