Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2009

Генеричните лекарства и дали промяната в солта не променя медикамента?

виж като PDF
Текст A
Д-р Борислав Георгиев



Повечето лекарства представляват слаби органични киселини или слаби органични основи и следователно могат да съществуват под формата на различни соли. Въпреки че активното фармацевтично вещество е едно и също, всяка от тези соли трябва да се разглежда като отделна химична субстанция със специфични за нея химични и биологични характеристики, които могат да доведат до разлики в клиничната ефективност и безопасност[1,2,3,4]. Терминът „фармацевтична алтернатива” се използва във връзка с различни соли (или естери) на едно и също активно вещество[5,6]. Според европейските препоръки „медицинският продукт е фармацевтична алтернатива, ако съдържа същия активен компонент, но в различна химична форма (сол, естер и т.н.) или различна дозова форма или мощност”[5]. Orange Book (2004) дефинира термина фармацевтичен еквивалент като „лекарствени продукти, които съдържат същия активен компонент, в същата лекарствена форма, път на приложение и с идентична концентрация или количество активно вещество”[6]. Фармацевтично еквивалентните лекарствени продукти съдържат същото количество активно вещество в същата доза и отговарят на същите или други приложими стандарти (количество, качество, чистота и идентичност), но могат да се различават по характеристики като форма, механизъм на освобождаване, опаковка, помощни вещества (вкл. цвят, аромати и консерванти), срок на годност и в определени граници – показания. Съгласно дефиницията на Orange Book (2004) „лекарствените продукти се приемат за терапевтичен еквивалент, ако са фармацевтични еквиваленти и се очаква да имат еднакъв клиничен ефект и профил на безопасност при приложение според одобрените показания”. По този начин се изключва взаимозаменяемостта на фармацевтичните алтернативи. Според ЕМЕА (2001) доказването на биоеквивалентност е най-уместният метод за установяване на терапевтична еквивалентност между медицински продукти, които са фармацевтични еквиваленти или фармацевтични алтернативи, при условие, че помощните вещества не повлияват безопасността и ефикасността им и съответстват на показанията[5]. „Един медицински продукт е терапевтично еквивалентен с друг продукт, ако съдържа същoто активно вещество и показва същата клинична ефикасност и безопасност като тази на вече одобрения продукт.” Това означава, че терапевтична еквивалентност не може да бъде установена между фармацевтични алтернативи само въз основа на данните за биоеквивалентност. Докато фармацевтично еквивалентните продукти могат да бъдат приети за терапевтично еквивалентни само въз основа на данните за биоеквивалентността, допълнителни предклинични и клинични данни са необходими за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност на фармацевтичните алтернативи.  
 
Активни фармацевтични компоненти и техните соли  
Превръщането на активното вещество в определена сол е начин за модифициране и понякога оптимизиране на неговите физико-химични свойства[4,7]. Промяната на солевата форма, обаче, може да промени също и биологичните качества на лекарството и да има значими последствия по отношение на неговата безопасност и токсичност[3]. Изборът на подходяща солева форма е важен фактор при разработването на лекарствата[8]. Най-подходящата солева форма на едно лекарство трябва да бъде избрана още в ранните фази на неговата разработка. Отделните солеви форми на едно и също активно вещество могат да се различават значително по отношение на физико-химичните си качества – разтворимост, хигроскопичност, стабилност и др. Наличието на примеси, свързани с процеса на синтеза или с влошена стабилност и формиране на разпадни продукти, може да повиши токсичността и/или да промени биологичната активност на дадена сол по начин, твърде различен от очаквания[9,10]. За съжаление няма точен метод, с който да се предвидят качествата на конкретна сол.  
 
Например амлодипин се прилага в различни солеви форми – безилат, малеат, мезилат, камзилат, хидрохлорид и др. При разработването на амлодипин първоначално е избрана малеатната сол, която от 1983 г. е използвана в токсикологичните и ранните клинични проучвания Поради съобщения за нефротоксичност през 1987 г.по-нататъшната програма за разработка на малеатната сол е прекратена и от 1987 г. започва прилагането на безилатната сол на амлодипин. Съвременният оригинален амлодипин е тестван в разширени токсикологични и във всички клинични проучвания като безилатна сол и доказателствата са само за тази формула.  
 
След като веднъж медикаментът е представен на пазара, необходими са наистина сериозни причини за пристъпване към промяна на солевата му формула и неговите физико-химични качества.  
 
Замяната на една сол на активното вещество с друга може да промени степента на резорбция и други фармако-кинетични характеристики, а така също и неговия токсичен потенциал и стабилността му, следователно и биологичната му активност и клиничното приложение на формулата. От гледна точка на малеатната сол трябва да се има предвид, че след съобщенията за нефротоксичност на pravadoline maleate (Еverett, 1993) регулаторните власти изискват обсъждане на нефротоксичния потенциал при човека за всяка малеатна сол на всяко ново лекарство или преразглеждат съществуващите малеатни соли. А амлодипин се прилага в някои генерични лекарствени продукти и като малеатна сол.  
 
Разработване на генерични медикаменти под формата на алтернативна сол на активния медикамент  
Разтворимост, степен на разтваряне и бионаличност
 
Разтворимостта във вода на отделните соли на едно и също активно вещество може да варира значително. След перорален прием на твърда форма степента на разтваряне на активната субстанция в гастроинтестиналния тракт е в зависимост от нейната разтворимост. Следователно различни солеви форми на един и същи медикамент могат да показват твърде различен профил на разтваряне in vivo. За активните субстанции с висок интестинален пермеабилитет степента на разтваряне in vivo определя степента на резорбция[15]. Отделните соли се различават по профила си на разтворимост и скоростта си на разтваряне, което повлиява скоростта на резорбция на медикамента и продължителността и интензивността на неговия ефект[1]. Следователно бионаличността на медикамента може да бъде променена чрез приложението му в друга солева форма. За активните субстанции с нисък интестинален пермеабилитет и относително добра разтворимост във вода степента на разтваряне in vivo не е ограничаваща стъпка в процеса на резорбция и разликите във водната разтворимост и разтварянето обикновено не определят бионаличността. Проучвания на биоеквивалентността на солеви форми на основни медикаменти при хора предоставят ограничени данни и не съобщават за сигнификантни различия в бионаличността между различни соли в зависимост от водната им разтворимост[16]. Трябва да се отбележи, че in vivo изследване на биоеквивалентността е абсолютно необходимо при определяне на терапевтичната еквивалентност между различни соли на един активен медикамент с изключение на случаите, когато и двете соли имат висока разтворимост и висок пермеабилитет.  
 
Токсичност  
Токсичността на дадена сол на активен медикамент вероятно се дължи на конюгирания анион или катион в състава на солта[1,7]. Необходимостта от оценка на профила на безопасност на реагентите, формиращи солта, зависи от тяхната химична структура, биологичните им характеристики, употребата на реагента в други медицински продукти, храни или напитки, а така също и относителното отношение на сол-образуващия компонент към активния медикамент. Известно е, че някои катиони и аниони са асоциирани с токсични ефекти и са причина за собствената токсичност на солевите форми. Така например литиевите катиони не оказват токсични ефекти в малки количества, но приети в голямо количество могат да предизвикат необратимо бъбречно увреждане. Тартаратните аниони, които обикновено се абсорбират в минимални количества в гастроинтестиналния тракт, могат да предизвикат бъбречно увреждане, ако постъпят във висока концентрация в циркулацията[1]. Праводолин малеат предизвиква лезии на бъбречните тубули при куче в резултат на действието на малеинова киселина, образувана от малеиновия анион[14].  
 
Отделните солеви форми могат да варират по отношение на токсичността си и поради реакционните продукти, образуващи се в процеса на производството им. Реакциите между катионите и анионите на солта и примесите, свързани с активното вещество или натрупващи се в процеса на производството, могат да станат причина за формирането на токсични продукти. Така например мравчената киселина има относително ниска вътрешна токсичност, но нейните соли често са контаминирани с високо токсични метилови и етилови естери, които са странични продукти в процеса на разтваряне[17].  
 
Първоначално тестуваната малеатна сол на амлодипин е заменена с безилатна, понеже става ясно, че тя има два деградационни продукта, специфични само за нея, като единият от тях е с доказана биологична активност, различна от тази на амлодипин. Процентът на тези продукти в таблетката нараства с времето дори при най-правилно съхранение.  
 
Всяка нова солева форма на дадено активно вещество трябва да бъде изследвана за токсичност в случаите, при които за някой от използваните реагенти има недостатъчна или няма информация. Необходимо е изследване на токсичността и на всеки отделен реагент. Токсични могат да бъдат и примесите, формиращи се в хода на процеса на производство на дадена солева форма; необходима е оценка на токсичността на тези примеси[19].  
 
Полиморфизъм  
Характеристиките на медикамента в твърдо състояние и в разтворена форма могат да бъдат променени при образуването на сол. Изборът на сол, подходяща за даден път на приложение или на форма с фиксирана доза на медикамента, изисква прецизно проучване на всички характеристики на твърдата форма. Полиморфизмът често се явява критична точка в предпочитанията към една или друга сол[11,13]. Полиморфизмът може да се дефинира като способността на една субстанция да съществува в две или повече кристални фази, които се характеризират с различна подредба и/или конформация на молекулите в кристалната решетка. Полиморфизмът е широко разпространен феномен, наблюдаван при около половината от биологично активните вещества. Най-важният параметър, свързан с полиморфизма, е равновесната разтворимост – определящ фактор за степента на разтворимост и бионаличността след перорален прием[20]. При влияние върху бионаличността на активния медикамент е необходимо провеждане на проучване на биоеквивалентността между две формули, съдържащи различни полиморфни форми на един и същи медикамент.  
 
Стабилност  
Солевата форма на медикамента може да повлияе и неговата стабилност. Например стабилността на лекарствената формула под формата на таблетки зависи от хигроскопичността на солевата форма. Солите на минералните киселини – хидрохлориди, сулфати, метан-сулфонати, са високо полярни. Полярните йонизирани групи, експонирани на повърхността на кристала, създават високо хидрофилна повърхност, благоприятстват омокрянето и са причина за хигроскопичността на формата[2]. Това обаче може да редуцира стабилността, особено ако медикаментът е чувствителен на хидрофилна деградация.  
 
Стабилността се влияе и от хидрофобността на киселината, участваща във формиране на солта. Образуването на сол с ниска водна разтворимост е свързано с повишена химическа стабилност на медикаментите, чувствителни към топлина и влажност.  
 
Една от алтернативите след прекратяване на проучванията с амлодипин малеат е била мезилатната сол на амлодипин. Тази сол е интензивно проучвана, но се оказва, че не е подходяща за употреба и е отхвърлена на много ранен етап поради:  
- Хигроскопичност – бързо се хидратира при съхранение в складови помещения  
- Хидратираният мезилат е с висока химична нестабилност.  
 
Значителна загриженост за безопасността възниква в резултат на потенциал за формиране на силно токсични алкил мезилати като съпътстващ продукт от реакцията с алкохоли, използвани при синтезата на мезилатните соли. Метил- и етил- мезилатите са мутагенни, тератогенни и карциногенни. Поради това Европейската комисия по лекарствата отскоро изисква задължително да се представя допълнително и оценка на метода на производство на всички мезилатни соли, за да се установи потенциалът за образуване на алкил мезилати и при необходимост чрез валидиран метод да се потвърди липсата им в крайния продукт[24].  
 
Заключение  
Доказването на биоеквивалентност е най-подходящият метод за потвърждаване на терапевтична еквивалентност на медицински продукти, които са фармацевтично еквивалентни или са фармацевтични алтернативи, като например различни солеви форми на едно и също активно вещество[5] (EMEA, 2001). Различните соли на един медикамент варират по отношение на клиничната си ефективност и сигурност. Ако биоеквивалентността между две различни соли на едно и също активно вещество бъде потвърдена, става ясно, че всякакви разлики във физико-химичните характеристики на отделните соли на медикамента (напр. разтворимост), нямат сигнификантен ефект върху бионаличността на активното вещество in vivo. Това, обаче, не е достатъчно, за да се направи заключението, че тези алтернативни соли са терапевтично еквивалентни.  
 
Терапевтичната еквивалентност между два медицински продукта означава не само еднаква ефективност, но и еднакъв профил на безопасност. Важно е да се помни, че промяната на солевата форма може да промени драматично характеристиките на медикамента – всяка различна сол на медикамента трябва да се разглежда като нов фармакологичен продукт и да бъде тествана по подходящ начин, преди да бъде въведена в клиничната практика. По отношение на разликите в токсичността и стабилността на две различни солеви форми, е необходима токсикологична оценка на алтернативната сол в допълнение към проучване, което да докаже биоеквивалентността in vivo, преди изследваната и референтната солева формула на един медикамент да бъдат приети за терапевтично еквивалентни.  
 
Амлодипин е лекарство, предлагано на пазара в различни солеви форми. На всеки лекар трябва да бъде ясно, че доказателства има само за безилатната сол на медикамента, а другите прилагани соли могат да се окажат опасни за болните, поради което всеки генеричен медикамент на амлодипин със сол, различна от безилатната, трябва да докаже своята безопасност и едва след това еквивалентност на терапевтичния ефект. Формите с малеатна сол могат да се окажат нефротоксични, поради което лекарите трябва да бъдат по-внимателни при тяхното приложение. И разбира се, трябва да сме наясно, че доказателства за ползите на мезилатната сол на амлодипин няма. Оказва се, че само намаляването на артериалното налягане не е достатаъчно при смяната на солта, за да се каже, че два генерични продукта на едно лекарство са еднакви. Някои соли могат да се окажат опасни за пациентите, дори и при добър контрол на симптоматиката.  
 
КНИГОПИС:  
 
Пълната библиографска справка е на разположение в издателството и може да бъде предоставена при поискване.