Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2009

Интима-медиа комплекс и поток-индуцирана вазодилатация при българи с асимптомна нелекувана тежка хиперхолестеролемия

виж като PDF
Текст A
Людмила Владимирова-Китова



В съвременната превантивна кардиология е дискутабилен въпросът дали интима-медия комплекса (ИМК) на общата каротидна артерия (КА) и поток-индуцираната вазодилатация (ПИВ) на брахиалната артерия (включени в ранната атерогенеза) са свързани и дават ли подобна или допълваща се информация за артериалния статус.  
 
Цел  
Изследване на връзката между ПИВ и ИМК на КА при асимптомна тежка нелекувана хиперхолестеролемия (ХХ).  
 
Методи  
Изследвани са 76 пациенти с асимптомна, изразена, нелекувана ХХ и 50 контроли. Рутинният липиден профил и аполипопротеини А1 и В са определени по утвърдени методики. Определянето на ПИВ и ИМК на КА беше извършено с 7.5 MHz трансдюсер на ехокардиограф Hewlett Packard SONOS 2500 и използване на автоматична компютърна програма MedicaSoft. IMT. lab.  
 
Резултати  
Двете групи не се различават помежду си сигнификантно в аспект на възраст, пол и индекс на телесната маса (p>0.05). Между двете групи беше установена статистически сигнификантна разлика за всички изследвани биомаркери на атерогенния риск (p<0.05). Поток-индуцираната вазодилатация е статистически значимо по-ниска при пациентите (p<0.001). ИМК на КА е статистически значимо по-голям при пациентите от контролната група (p<0.001). Тежестта на атеросклеротичните промени се диференцира чрез дебелината на ИМК, като ИМК среден 1 мм е доказан предиктор за бъдещи сърдечно-съдови инциденти. Установява се значителна обратна корелационна връзка между ПИВ и ИМК среден, когато последният показател не е разделен по степен на задебеляване (rxy = 0.578; p<0.0001). При отстраняване на случаите с ИМК среден ≥1 mm връзката отслабва между двата показателя и от значителна става умерена (rxy = 0.400, p<0.01). При пациенти с ИМК среден ≥1 mm връзката между двата показателя продължава да е умерена и статистически значима (rxy = 0.290; p<0.05).  
 
Заключение  
Негативната статистически значима корелация между ПИВ и ИМК на КА показва, че асимптомни нелекувани пациенти с изразена ХХ имат висок риск за наличие на увеличение на ИМК на КА, особено при тези, които имат налична ендотелна дисфункция, верифицирана с ПИВ на БА.  
 
Ключови думи: хиперхолестеролемия, LDL-холестерол, поток-индуцирана вазодилатация, интима-медия комплекс на каротидната артерия  
 
 
Изследване на морфологичните и функционални характеристики на периферните артерии са все по-широко използвани като неинвазивна оценка на ранните предполагаеми атеросклеротични промени[1-4].  
 
Ендотелът контролира съдовия тонус, коагулацията и възпалителния отговор[5]. Eндотелната дисфункция е най-ранната функционална абнормност на съдовата стена[6]. Ехографското определяне на поток-индуцираната ендотелзависима вазодилатация се използва понастоящем много в проучванията на съвременната артериална физиология[3,6]. Дилататорният отговор при повишаване на кръвния поток е главно медииран от освобождаването на азотен окис от артериалните ендотелни клетки[7]. В съвременната литература съществуват доказателства, че подобряването на ендотелзависимата вазодилатация като отговор на лечението е свързано с намаляване на риска от сърдечно-съдови събития[6]. Подобряването на ендотелзависимата вазодилатация като отговор на лечението е свързано с намаляване на риска от сърдечно-съдови събития[6], in vivo тя е индикатор за съдова ендотелна функция[8,9], корелира с различни сърдечно-съдови рискови фактори[9], свързан е с наличието и степента на коронарна атеросклероза[10] и е предиктор за сърдечно-съдови събития[10,11,12].  
 
От друга страна ултразвуковото измерване на каротидния интима-медия комплекс идентифицира и окачествява ранните структурни съдови абнормности[8,13,14,15]. Интима-медия задебеляването на общата каротидна артерия корелира със сърдечно-съдовите рискови фактори[16], тежестта на коронарната атеросклероза[17] и е предиктор за сърдечно-съдови събития в различни популации[18]. Според данни от литературата ИМК среден на общата КА ≥1 mm е неинвазивен предиктор за бъдещи сърдечно-съдови инциденти[19,20]. Интима-медия задебеляването обединява интималния атеросклеротичен процес и медиалната хипертрофия. С него се визуализира и оценява лумена и съдовата стена на КА[21].  
 
Следователно ИМК на общата КА и ПИВ на брахиалната артерия са свързани с ранните фази на АС процес. Данните за връзката между тях в съвременната литература са противоречиви. Няколко предишни проучвания при пациенти с исхемична болест на сърцето или големи рискови фактори установяват обратна корелация между тях[22-25]. На този етап за връзката между ИМК на каротидната артерия и ПИВ на БА няма голям брой проучвания и адекватна оценка при асимптомни пациенти. Hashimoto и съавт. изследват 67 пациенти и установяват обратна корелация само в групата на асимптомните пациенти (Teragawa и съавт.) Установяват, че ПИВ, но не ИМТ е предиктор за исхемична болест на сърцето в многофакторния анализ при пациенти, подлежащи на коронарна ангиография[26]. Противоположно на тези данни Frick и съавт. установяват, че морфологичните (ИМК), но не функционалните и механични параметри на БА са свързани с наличието на исхемична болест на сърцето[27].  
 
От друга страна международните препоръки акцентуират на важността от първична превенция на асимптомни пациенти с висок абсолютен риск, каквито са и тези с изразена хиперхолестеролемия (ХХ). Проучванията за България върху неинвазивните съдови изследвания (ИМК и ПИВ) са малко на брой, а тези при асимптомни пациенти с тежка ХХ - единични. На този етап като цяло не е ясен въпросът дали ИМК на общата КА и ПИВ на БА и двете включени в ранната атерогенеза са свързани и дали те дават подобна или допълваща се информация за артериалния статус.  
 
 
Цел  
Изследване на връзката между ПИВ и ИМТ при асимптомна тежка нелекувана ХХ.  
 
Пациенти  
В проучването са включени 76 пациенти на възраст на 16 години с първична ХХ. ХХ се дефинира като общ холестерол на гладно > 7.5 mmol/l и LDL-холестеролl ≥ 4.9 mmol/l. Пациентите не са приемали липидорегулиращи медикаменти. Изключващи критерии са:  
 
1. Захарен диабет или нарушен глюкозен толеранс – кръвна захар на гладно > 5.6 mmol/l.  
2. Тютюнопушене.  
3. Анамнестични, клинични и лабораторно-инструментални данни за:  
   3.1. Исхемична болест на сърцето във всичките й форми;  
   3.2. Мозъчно-съдова болест;  
   3.3. Хипертонична болест;  
   3.4. ХОББ, бронхиална астма;  
   3.5. Хронична артериална недостатъчност на крайниците – ABI<0.9;  
   3.6. Хронични бъбречни и чернодробни заболявания;  
   3.7. Системни заболявания на съединителната тъкан – колагенози, ревматоиден артрит, лупус;  
   3.8. Неопластични процеси;  
   3.9. Остро възпаление или хроничен възпалителен процес на активно лечение.  
4. Продължителна употреба (през последните 6 месеца) и по време на изследването на нестероидни противовъзпалителни средства, кортикостероиди, хормонални препарати, психотропни, липидрегулиращи медикаменти - фибрати, статини, антиоксиданти.  
4.1. Хронична употреба на алкохол и дрога. Контролната група се състои от 50 асимптомни нормолипидемични пациенти – общ холестерол <5 mmol/l, LDL-холестерол < 3 mmol/l, HDL-холестерол >1 mmol/l при мъже (>1.2 mmol/l при жени), триглицериди <1.7 mmol/l.  
 
Meтоди  
Лабораторните изследвания са направени в Централната клинична лаборатория на УМБАЛ “Св. Георги” в Пловдив. Биохимичните параметри: общ холестерол, триглицериди, HDL-холестерол са определени с биохимичен анализатор Konelab 60i, Thermo Electron Co, USA. Определянето на LDL-холестерола в серума е осъществено чрез директен автоматичен анализ и реагенти от Thermo Electron Co КonelabTM, Finland. Aполипопротеини-A1 (Apo-A1) и Aполипопротеини-B (Apo-B) в серума са тестувани чрез реагенти на Thermo Electron Co КonelabTM, Finland и биохимичен анализатор Konelab 60i, Thermo Electron Co, USA.  
 
Определянето на поток-индуцираната вазодилатация на брахиалната артерия е въз основа на ръководството на Celermajer (1992) и Corretti (2002) (Celermajer et al., 1992; Corretti et al., 2002). Диаметърът на брахиалната артерия е измерен с 7.5 MHz трансдюсер на ехокардиограф Hewlett Packard 2 500, използвайки автоматична компютърна програма MedicaSoft. IMT. lab. Процентът промяна в диаметъра на брахиалната артерия е определен след 5-минутна компресия с маншетата на апарата за артериално налягане при компресия над 50 mmHg над систолното артериално налягане на недоминиращата ръка. Изследването е осъществено в тиха стая с температура 22-24°C. Пациентите са гладни последните 8-12 часа и не са приемали кафе, витамин С и вазоактивни медикаменти.  
 
Десет минути след изследване на ПИВ се прави нитроглицерин (NGL)-медиирана вазодилатация чрез екзогенно впръскване на 0.4 mg NGL. След 4 минути се определя ендотел-независимата вазодилатация.  
 
Автоматичното измерване на каротидните ехограми беше извършено с помощта на MedicaSoft. IMT. lab автоматична компютърна програма. По-горната демаркационна ехографска линия се дефинира като водещ ръб (границата intima-media), по долната като далечен ръб (media-adventicia). Водещата линия е независима от gain настройката и затова тя представлява водеща линия при автоматичното замерване. С левия бутон на мишката се описва линия, паралелна на далечната страна на артерията, като се фиксира начална и крайна точка на измерване с дължина 10 мм. Автоматично се получава резултата на IMT като максимален, минимален и среден размер, както и индекс на качество (Quality Index - QI) и стандартно отклонение (standart deviation - SD).  
Статистическата обработка включва: вариационен анализ (Student’s t тест и корелационен анализ (Pearson’s коефициент). За ниво на нулевата хипотеза е прието р<0.05. Всички стойности са представени като средна ± SD. SPSS v.11.0 за Windows е използван за статистически анализ.  
 
Пациентите подписват информирано съгласие преди включване в проучването, което е одобрено от Комисията по Етика към Медицинския Университет.  
 
Резултати  
1.
Анализ на липидните (общ холестерол, триглицериди, HDL-холестерол, директен LDL-холестерол, Апо-А1 и В и Апо-В/Апо-А1) маркери на атерогенния риск при пациенти в сравнение с контроли.  
 
Двете групи не се различават помежду си сигнификантно в аспект на възраст, пол и индекс на телесната маса. (p>0.05). На Табл. 1 са представени атерогенните липиди и нелипидни биомаркери при пациенти и контролна група със средна аритмитична и стандартно отклонение.  
 
Табл. 1. Биомаркери на атерогенния риск в двете изследвани групи  
 
 
 
2. Неинвазивни съдови изследвания при пациенти и контроли.  
2.1. ПИВ при пациенти и контроли.  
На Табл. 2 е представена поток-индуцираната ендотелзависима и неендотелзависима вазодилатация при пациенти и контролна група със средна аритметична и стандартно отклонение.  
 
Табл. 2. Ендотелзависима и независима вазодилатация при двете изследвани групи  
 
 
 
2.2. Интима-медия дебелина на общата каротидна артерия  
Анализът на ИМК на общата КА между пациенти и контроли показва изразено стaтистическо различие, определящо се от по-големия размер при пациентите с ХХ за всички видове измервания на IMT – максимално, минимално и средно. При сравняване на средните стойности на IMT в трите й размера – максимален, минимален и среден между лявата и дясна каротидна артерия няма съществена разлика (p>0.05). Съществуват единични съобщения в литературата, че каротидната АС от лявата страна се развива по-бързо от тази на дясната страна. При изследвания контингент пациенти не се установява такава разлика (p>0.05) По литературни данни средният размер на IMT e неинвазивен предиктор за бъдещи сърдечно-съдови събития[22,23,45]. Поради изброените две причини при по-нататъшните анализи ще се използва средната аритметична стойност на размерите на ИМК среден от двете страни (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. ИМК среден при пациенти и контроли  
 
4.
Корелационни зависимости между ИМК среден с ПИВ - eндотелзависима и нитроглицерин-медиирана неендотел зависима вазодилатация.  
Поради противоречивите данни в литературата за връзката между ИМТ и ПИВ се дискутира този проблем. По литературни данни екстремното увеличаване на средната стойност на IMT≥1 mm представлява неинвазивен предиктор за бъдещи сърдечно-съдови инциденти в сравнение с тези с IMT<1 mm[22,23,45]. От друга страна е доказана в литературата силна корелационна връзка между морфологията (интима-медия задебеляване, АС плака или стеноза) на промяна на каротидната артерия и риска от сърдечно-съдови събития.  
 
Установява се значителна обратна корелационна връзка между ПИВ и ИМК среден, когато последният показател не е разделен по степен на задебеляване. При премахване на случаите с ИМК среден ≥1 мм връзката отслабва между двата показателя и от значителна става умерена. При групата на пациенти с ИМК среден ≥1 mm връзката между двата показателя продължава да е умерена и статистически значима. Запазването на статистически значима връзка между ПИВ и ИМК среден показва, че избраният контингент асимтомни пациенти с ХХ са преди всичко с ендотелна дисфункция, като имат начални АС съдови промени, което обяснява тяхното асимптомно протичане и потвърждава, че са в предклиничен стадий на атеросклероза. На този етап е наложителна първична профилактика по повод високите нива на общия холестерол и високия абсолютен риск (Фиг. 2).  
 
 
 
Фиг. 2. Корелация на ИМК среден с ПИВ и NGL-медиирана дилатация  
 
Обсъждане
 
 
Интима-медия комплекса на общата каротидна артерия и ПИВ на брахиалната артерия са използвани като заместителни крайни точки за атеросклероза. Няколко проучвания анализират връзката между тях, но резултатите са разнопосочни. Поради широкото им използване е важен проблемът, свързан с връзката между тях, т.е. дали дават подобна или допълваща се информация за артериалния статус.  
 
Настоящето проучване се различава от предшестващите по това, че е проведено върху контингент пациенти с изразена асимптомна ХХ, за която има малко данни в научната литература[23]. От друга страна пациентите не провеждат медикаментозно лечение до момента (поради неадекватна профилактика). Този факт е важен поради това, че статините като средство на избор при ХХ повлияват съдовия статус (вкл. ПИВ и ИМК на КА). Почти всички пациенти (99.3%) са започнали след проведените изходни изследвания лечение със статини.  
     
ПИВ на БА индиректно измерва ендотелната функция, т.е. дава информация за нивото на ендотелзависимия азотен окис[3,6]. Много проучвания демонстрират намалената ПИВ при ХХ[28,29] в сравнение със здрави индивиди, а при други липсва статистически значима промяна, но повечето са с лекостепенна ХХ (поради това, че при тежкостепенната ХХ рано се инициира терапия със статини). Чрез избраните изключващи критерии се селектира хомогенна група от пациенти с водеща изразена ХХ при минимизиране на другите известни рискови фактори. Установената по-ниска статистически значима стойност на ПИВ при пациенти в сравнение с контроли се обяснява с неконтролираната ХХ. Стойностите на ПИВ при пациентите с изразена ХХ са по-ниски от тези при други проучвания с ХХ[30]. Това се свързва с факта, че изследваният контингент е с изразена ХХ, което степенно повлиява ПИВ. Нитроглицерин-медиираната вазодилатация не се различава статистически значимо в двете изследвани групи, поради това че тя е свързана с дилатация на съдовата гладка мускулатура под влияние на екзогенно приложения нитроглицерин.  
 
Установената статистически значима разлика в ИМК на общата КА за всички размери – максимален, среден и минимален се обяснява с акцелериращото интимално задебеляване при ХХ. Поради липса на разлика от лявата и дясна страна на ОКА анализите са извършени със средния размер на ИМК от двете страни.  
 
За отдиференциране на тежестта на атеросклеротичните промени при изследваните асимптомни пациенти с изразена ХХ се използват цитираните в литературата факти, че ИМК среден 1 мм е независим предиктор за бъдещи сърдечно-съдови инциденти[19,20,31].  
 
Данните от проучването показват, че ПИВ негативно е асоциирана с каротидния ИМК при високорисков контингент млади пациенти с изразена ХХ. Този резултат се доближава до тези от други проучвания при високорискови пациенти, но при тях са включени и симптомни такива. Статистически сигнификантна и негативна корелация се доказва само при асимптомните[23]. За разлика от него в настоящето проучване се изследват само асимптомни пациенти с изразена ХХ и е направено по-прецизно разпределение на същите чрез дисоциране спрямо ИМК среден 1 мм като предиктор за бъдещи сърдечно-съдови инциденти. При по-тежките промени в ИМК среден  1 мм корелацията отслабва, но запазва сигнификантността на връзката с ПИВ. Това води до извода, че при асимптомни пациенти с изразена ХХ тези два неинвазивни метода са асоциирани, независимо от тежестта на интималното зедебеляване. Този факт показва, че тези пациенти имат висок риск да имат увеличение на ИМК на КА, особено при тези, които имат налична ендотелна дисфункция, верифицирана с ПИВ на БА. Този резултат е в потвърждение на факта, че нарушената системна ендотелна функция е ранна стъпка в атеросклерозата. Следователно състоянието на системната ендотелна функция може да се промени под влияние на рисковите фактори, в следствие на изразена ХХ. Идентифициране на тази зависимост между ПИВ и ИМК на КА при пациенти с висок абсолютен риск е клинически важно. Лимитиращи фактори са малкият брой пациенти, но поради много взискателните включващи и изключващи критерии за отдиференциране на асимптомни нелекувани пациенти с изразена ХХ. Селектирането беше трудно. От друга страна противоречиви са данните на този етап от анализите за връзката между ИМК и коронарната атеросклероза, като се приема, че вариабилността на АС развитие между различните съдови русла са в основата на негативните асоциации.  
 
Заключение  
При асимптомни пациенти с изразена ХХ тези два неинвазивни метода са асоциирани, независимо от тежестта на интималното задебеляване. Този факт показва, че тези пациенти имат висок риск да имат увеличение на ИМК на КА, особено при тези, които имат налична ендотелна дисфункция, верифицирана с ПИВ на БА.  
 
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Burke GL, Evans GW, Riley WA, Sharrett AR, Howard G, Barnes RW et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke 1995; 26:386-91.  
2. Gnasso A, Irace C, Mattioli PL, Pujia A. Carotid intima-media thickness and coronary heart disease risk factors. Atherosclerosis 1996; 119:7-15.  
3. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID et al. Non-invasue detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-5.  
4. Celermajer DS, Sorensen KL, Bull C, Robinson J, Deanfield JE. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1468-74.  
5. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s.Nature. 1993; 362:801-809  
6. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, et al. Guidelines for theultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatationof the brachial artery: report of the international brachial artery reactivity task force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:257–265.  
7. Takase B, Uehata A, Akima T, et al. Endothelium-dependent flow-mediatedvasodilatation in coronary and brachial arteries in suspected coronary disease. Am J Cardiol. 1998; 82:1535–1539.  
8. Redberg RF, Vogel RA, Criqui MH, Herrington DM, Lima JAC,Roman MJ. 34th Bethesda Conference Task Force #3: what is the spectrum of current and emerging techniques for the noninvasivemeasurement of atherosclerosis? J Am Coll Cardiol 2003; 41:1886 –98.  
9. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilationof the brachial artery. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257– 65.  
10. Neunteufl T, Katzenschlager R, Hassan A, et al. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease. Atherosclerosis. 1997; 129:111–118.  
11. Chan SY, Mancini GB, Kuramoto L, Schulzer M, Frohlich J, Ignaszewski A. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003; 42:1037-43.  
12. Mancini GB. Vascular structure versus function: is endothelial dysfunction of independent prognostic importance or not? J Am Coll Cardiol 2004; 43:624–8.  
13. Simon A, Gariepy J, Chironi G, Megnien JL, Levenson J. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20:159–69.  
14. Lonn E. Carotid artery intimamedia thickness – a new noninvasive gold standard for assessing the anatomic extent of atherosclerosis and cardiovascular risk? Clin Invest Med. 1999; 22(4):158-60.  
15. Bots ML, Grobbee DE. Intima-media thickness as a surrogate marker for generalized atherosclerosis. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002: 16; 341-51  
16. Raitakari OT, Juonala M, Kähönen M, et al. Cardiovascular risk factorsin childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. JAMA. 2003; 290:2277–2283.  
17. Burke GL, Evans GW, Riley WA, et al. Arterial wall thickness isassociated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults:the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke. 1995; 26:386-391.  
18. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults: Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1999; 340:14-22.  
19. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease Arteriosclerosis and Thrombosis 1991; 11:1245-9.  
20. Chambless LE, Folsom AR, Sharrett AR. et al. Coronary heart disease risk prediction in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study J Clin. Epidemiology 2003; 56: 880-90.  
21. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medialthickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986; 74:1399–1406.  
22. Enderle MD, Schroeder S, Ossen R, et al. Comparison of peripheral endothelial dysfunction and intimal media thickness in patients with suspected coronary artery disease. Heart 1998; 80:349–54.  
23. Hashimoto M, Eto M, Akishita M, Kozaki K, et al. Correlation between flow-mediated vasodilation of the brachial artery and intima-media thickness in the carotid artery in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:2795–800.  
24. Furumoto T, Fuji S, Saito N, Mikami T, Kitabatake A. Relationship between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intima-media thickness in patients with suspected coronary artery disease. Jpn Heart J 2002; 43:117-25.  
25. Kobayashi K, Akishita M, Yu W, Hashimoto M, Ohni M, Toba K.Interrelationship between non-invasive measurements of atherosclerosis: flow-mediated dilation of the brachial artery, carotid intima-media thickness and pulse wave velocity. Atherosclerosis 2004; 173:13–8.  
26. Teragawa H, Kato M, Kurokawa J, Yama\gala T, Matsuura H, Chayama K. Usefulness of flow-mediated dilation of the brachial artery and/or the intima-media thickness of the carotid artery in predicting coronary narrowing in patients suspected of having coronary artery disease. Am J Cardiol 2001; 88: 1147-51.  
27. Frick M, Schwarzacher SP, Alber HF, Rinner A, Ulmer H, Pachinger O et al. Morphologic rather than functional or mechanical sonographic parameters of the brachial artery are related to angioraphically evident coronary atherosclerosis, J Am Coll Cardiol 2002: 40:1825-30.  
28. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Impaired endothelium-dependent vasodilatation of forearm resistans vessels in hypercholesterolemia. Lancet 1992; 340:1430-2.  
29. Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn ME, Gallagher SJ, Coleman SM, Loscalzo J, Dzau VJ Impaired vasodilatation of forearm resistens vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86:228-234.  
30. Böger RH, Bode-Böger SM, Szuba A, Tsao PS, Chan JR, Tangphao O, Blaschke TF, Cooke JP. Asymmetric dimethylagrinine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction. It’s role in hypercholesterolemia. Circulation 1998; 98:1842-1847.  
31. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993. Am J Epidemiol. 1997; 146:483-494.