Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2009

Нови насоки в антитромбоцитната терапия при остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
А. Александров, С. Иванов, И. Даскалов, Л. Демиревска, Д. Гочев



Антитромбоцитните медикаменти се превърнаха в крайъгълен камък в лечението на атеротромбозата, особено по време на първоначалното лечение при остър коронарен синдром (ОКС). Въпреки антитромбоцитната терапия, пациентите с ОКС и тези, подложени на коронарна интервенция, продължават да преживяват атеротромботични инциденти, което сочи необходимостта от подобряване на цялостното поведение и по-специално антитромбоцитното лечение при такива пациенти.  
 
Известните до момента антитромбоцитни медикаменти могат да бъдат класифицирани по следния начин:  
 
Класификация на тромбоцитните антиагреганти  
I. Инхибитори на ТхА2 рецепторите: ASA.  
II. Фосфодиестеразни инхибитори: Dipyridamole, Cilostazol.  
ІII. Инхибитори на АДФ рецепторите (тиенопиридини):  
   1. Тiclopidine.  
   2. Clopidogrel.  
   3. Prasugrel.  
ІV. GPIIb/IIIa инхибитори:  
   1. Abciximab.  
   2. Tirofiban.  
   3. Eptifibatide.  
V. Директни обратими P2Y12антагонисти:  
   1. Cangrelor.  
   2. AZD6140.  
     
 
 
Различията между обратимите антагонисти и необратимите тиенопиридини се изразяват в това, че когато един антагонист се свърже необратимо с тромбоцитния рецептор, той остава свързан с него дори при понижаване на плазмените нива на медикамента, което означава, че тромбоцитите са инхибирани до края на живота си. Тромбоцитните антагонисти, които се свързват необратимо с рецептора предизвикват структурни промени в последния, като по този начин не позволяват свързването му с АДФ[6]. При обратимото свързване рецепторът става напълно функционален, веднага след като плазмените нива на антагониста се понижат достатъчно, за да се минимизира инхибиторният ефект на тромбоцитната агрегация[3].  
 
 
Фиг. 1. Механизъм на действие на антитромбоцитните медикаменти  
 
Установявенето на важната роля на АДФ в поддържането на тромбоцитната агрегация прави инхибирането на Р2Y12 АДФ-рецептора на тромбоцитите основна цел в развитието на антитромбоцитните медикаменти. Установяването на факта, че АТФ конкурентно антагонизира АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация насърчи опитите за намиране на АТФ-аналози, които могат да действат като директни и обратими инхибитори на Р2Y12 рецептора. Настоящите усилия в областта на антитромботичните медикаменти са насочени към оптимизиране на фармакологичните характеристики и клиничните предимства на Р2Y12 антагонистите[3].  
 
Clopidogrel  
Clopidogrel е тромбоцитен антиагрегант от групата на тиенопиридините. Tой е prodrug и е необратим инхибитор на Р2Y12 рецептора. Clopidogrel преминава през два етапа на метаболизиране, в резултат на което се получава активен и неактивен метаболит. Активният метаболит се свързва с Р2Y12 рецептора, а значителна част от приложения clopidogrel се метаболизира до неактивно вещество.  
 
Недостатъците на clopidogrel включват:  
   1. Голяма продължителност до достигане на максимална инхибиция на тромбоцитната агрегация (ИТА).  
   2. Необходимостта от CYP3A4-зависимо метаболизиране до неговата активна форма и частична хидролиза до неактивна форма, които вероятно допринасят за вариабилността в ИТА.  
   3. Ниско ниво на ИТА.  
   4.Повишен риск от кървене след продължително приложение.  
   5. Необратимо свързване с Р2Y12 рецептора, което пречи на бързото прекратяване на ефекта. Прекратяването на ефекта настъпва постепенно с нахлуването в циркулацията на нови несвързани тромбоцити. Необходими са няколко дни без лечение, за да постъпят в циркулацията достатъчно количество несвързани тромбоцити, за да се намалят антитромбоцитните ефекти. Поради това, настоящите индикации за CABG изискват спирането на clopidogrel 5-7 дни преди операцията.  
 
Фармакокинетика и фармакодинамика на clopidogrel  
Активният метаболит на clopidogrel не се открива в плазмата на 6-ия час след натоварваща доза от 600 мг. Това се дължи на краткия му полуживот. 24-часовото мониториране на ИТА по време на лечение с clopidogrel при пациенти с атеросклероза, включени в проучването DISPERSE, показва, че ИТА се повишава от предозово ниво 50% до около 65%, 4 часа след приема на медикамента, а след това отново се понижава за остатъка от дозовия интервал. Тази дневна вариабилност на ИТА при приложение на clopidogrel трябва да се отдаде на образуването на нови тромбоцити и тяхното постъпване в кръвообръщението между 6-ия и 24-ия час след приложението на медикамента, когато не се формира активен метаболит. Средната тромбоцитна преживяемост е около 10 дни и около 10% от тромбоцитите се заменят дневно с нови. По този начин новообразуваните тромбоцити остават неинхибирани до следващата дневна доза[3].  
 
Чувствителност към clopidogrel  
Вариабилността в отговора към антитромбоцитните медикаменти е установена от десетилетия. В зависимост от чувствителността си към clopidogrel пациентите се разделят на чувствителни (responders) и нечувствителни (nonresponders). Около 30% от пациентите са нечувствителни към clopidogrel. В редица клинични проучвания със стентирани пациенти, които приемат clopidogrel е установено, че честотата на рекурентните сърдечно-съдови инциденти (рекурентен МИ със ST-елевация, рекурентен ОКС, остра периферна артериална оклузия, изискваща спешно хирургично лечение и исхемичен инсулт) е много по-голяма в групата на т.нар. nonresponders. Честотата на тези инциденти намалява с повишаване на ИТА (Wallentin).  
 
Причините за променливия отговор към clopidogrel могат да бъдат разделени в следните групи[1]:  
І. Намалена бионаличност на clopidogrel[5]:  
1. Лош къмплайънс.  
2. Неточно дозиране (напр. при ОКС или стентиране).  
3. Повишен метаболизъм.  
4. Взаимодействие с други медикаменти, метаболизиращи се посредством цитохром P-450 CYP3A4 системата.  
ІІ. Индивидуална вариабилност[5]:  
1. Повишена тромбоцитна реактивност.  
2. Повишем BMI.  
3. ЗД или инсулинова резистентност.  
4. Up регулация или други тромбоцитни пътища в отговор на стреса.  
5. Вариации в метаболизма на цитохром Р-450 CYP3A4.  
ІІІ. Генетични вариации[5]:  
1. Полиморфизъм на P2Y12 гена.  
2. Полиморфизъм на P-450 CYP3A4 гена.  
ІV. Повишено тромбоцитно възстановяване[5]:  
1. Повишено тромбоцитно производство в костния мозък в отговор на стрес.  
2. Навлизане в циркулацията на нови тромбоцити, които не са били изложени на действието на clopidogrel.  
 
Резистентността към clopidogrel е независим предиктор на тромбоза на стента, други такива фактори са наличието на тотална хронична оклузия, многосъдова болест, бифуркационна лезия, ОМИ, предишен МИ, възраст, обща дължина на стента, левокамерната фракция на изтласкване (Wallentin).  
 
Prasugrel  
Prasugrel е трето поколение тиенопиридин, той е необратим инхибитор на Р2Y12 рецептора, който се метаболизира по-ефективно от clopidogrel, действа посредством своя активен метаболит и осигурява по-бързо начало на действие и по-голяма ИТА. В клинични проучвания е установена 20% по-висока ИТА при пациенти, които не се повлияват от clopidogrel[8]. Някои структурни промени в молекулата на prasugrel водят до едноетапно метаболизиране и по-висока концентрация на активен метаболит в сранение с clopidogrel. Подобреният метаболизъм на prasugrel води до повишена ИТА при по-ниски дози в сравнение с clopidogrel[3].  
 
JUMBO-TIMI 26 е фаза 2 проучване, в което се сравняват prasugrel с clopidogrel при пациенти, претърпели планова или спешна ПКИ[10]. Резултатите от проучването по отношение на честотата на тромбоза в таргетния съд, честота на сърдечно-съдова смъртност, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт и честота на големите кръвоизливи или необходимостта от хемотрансфузии са отразени на Фиг. 2, 3 и 4.  
 
 
Фиг. 2. Тромбоза в таргетния съд  
 
 
 
Фиг. 3. Честота на сърдечно-съдова смъртност, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт  
 
 
Фиг. 4. Честота на големите кръвоизливи или необходимостта от хемотрансфузии  
 
TRITON-TIMI 38 е проучване, което сравнява prasugrel с clopidogrel при 13 608 пациенти с ОКС и при такива с планирана перкутанна коронарна интервенция (ПКИ)[11]. Пациентите са били подложени на ПКИ и са рандомизирани на prasugrel 60 мг, последван от 10 мг/дн. или clopidogrel 300 мг, последван от 75 мг/дн. в допълнение към терапия с aspirin. Честотата на сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт, които са първични крайни точки, са по-ниски в групата на лечение с prasugrel (9.9%) в сравнение с clopidogrel (12.1%) (Фиг. 5). Има значителна редукция в честотата на тромбозата на стента – 2.4% при използване на clopidogrel и 1.1% при prasugrel (Фиг. 6), потвърждавайки значението на ефективната Р2Y12 блокада в предотвратяването на това сериозно усложнение на ПКИ. Наблюдава се обаче увеличаване на големите кръвоизливи при пациентите на prasugrel (2.4% срещу 1.8%) и увеличаване на фаталното кървене (0.4% срещу 0.1%) (Фиг. 7). Има категорични доказателства, че prasugrel редуцира исхемичните инциденти след ПКИ, което става обаче за сметка на увеличени усложнения, свързани с кървене. При post hoc подгрупов анализ се забелязва, че пациенти с предишна анамнеза за МСБ понасят по-зле prasugrel в сравнение с clopidogrel, което налага по-голямо внимание при приложението на prasugrel при такива пациенти[8]  
 
 
Фиг. 5. Честота на сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт в проучването TRITON-TIMI 38  
 
 
Фиг. 6. Честотата на тромбозата на стента в проучването TRITON-TIMI 38  
 
 
 
Фиг. 7. Честота на големите и фаталните кръзовизливи в проучването TRITON-TIMI 38  
 
 
Cangrelor  
Cangrelor предствалява нов клас антагонист, който се отнася към групата на т.нар. циклопентил-триазоло пиримидини[3]. Cangrelor е аденозинтрифосфатазен инхибитор за интравенозно приложение. Той се свързва обратимо с P2Y12 рецептора. Този медикамент има начало на действие няколко минути след приложението му. ИТА се определя от плазмените му нива, той има много кратко време на полуживот от приблизително 5 мин. Установено е, че плазмените нива на cangrelor се повишават с повишаване на дозата и се понижават с приблизително 50% на 20-ата минута след спиране на инфузията и не се установяват при повечето пациенти 1 час след спиране на инфузията. ИТА се повишава до достигане на един пик при най-високата скорост на инфузия.  
 
Клинични проучвания с Сangrelor  
В едно фаза 2 проучване са включени 199 пациенти, които са подложени на PCI, след което са рандомизирани на инфузия с cangrelor 4 микрограма/кг/мин. за 18-24 часа или GP IIb/IIIa инхибитор abciximab 0.25 мг/кг болус, последвано от 0.125 микрограма/кг/мин. до 10 микрограма/мин. за 12 часа, като всички пациенти получават допълнително аспирин[4]. На седмия ден големи кръвоизливи настъпват при 1% от пациентите, лекувани с cangrelor и при 2% от пациентите, лекувани с abciximab (Фиг. 8), малки кръвоизливи се установяват при 6% и 7% от пациентите от двете групи съответно (Фиг. 8). Размерът на общата крайна точка смърт, миокарден инфаркт, реинтервенция на седмия ден е 5.7% за групата пациенти на лечение с cangrelor и 5.4% за тези на лечение с abciximab, на тридесетия ден са 7.6% и 5.3% съответно. Ранните резултати от това проучване сочат, че Р2Y12 инхибицията може да замени GP IIb/IIIa инхибицията поне при някои групи пациенти[8].  
 
 
Фиг. 8. Честота на големи и малки кръвоизливи на седмия ден след началото на лечение с abciximab и cangrelor  
 
Качествата на cangrelor се изследват и в две фаза 3 проучвания. В проучването CHAMPION PCI се сравняват cangrelor с clopidogrel в таргетна популация от 9 000 пациенти с ОКС или стабилна стенокардия, като се обръща внимание на исхемичните инциденти през първите 48 часа. Първичната клинична крайна точка е общата смъртност, миокардният инфаркт и реваскуларизацията, поради исхемия в първите 48 часа след рандомизацията. Вторичните крайни точки включват общата смъртност/миокарден инфаркт на 48-ия час. В проучването CHAMPION PLATFORM се сравняват cangrelor спрямо плацебо таргетна популация от повече от 4 000 пациенти, подложени на PCI[8].  
 
 
AZD6140  
Опитите за откриване на съединение, подходящо за орално приложение, са довели до създаването на AZD6140, който е селективен, стабилен, обратим антагонист на Р2Y12 рецептора. Той се свързва директно с рецептора, без да се метаболизира до активна форма. AZD6140 e нов клас антагонисти, наречени циклопентил-триазоло пиримидини[3]. Той осъществява обратимо свързване с всички циркулиращи тромбоцити със степен на инхибиция, зависеща от плазменото ниво на медикамента. Поради това той има по-бързо начало на ефекта от тиенопиридините и при спирането му настъпва пълно възстановяване на тромбоцитната функция. Това от своя страна позволява антитромбоцитната терапия да бъде прекратена по-скоро преди предвидената оперaтивна интервенция в сравнение с необратимите инхибитори. AZD6140 достига пикови плазмени концентрации 2-3 часа след приема на медикамента, което директно корелира с ИТА и има по-голяма и постоянна ИТА в сравнение с clopidogrel.  
 
Клинични проучвания с AZD6140  
Проведени са клинични проучвания с AZD6140 при животни. Съществуват клинични проучвания с AZD6140 при пациенти със стабилна стенокардия (проучването DISPERSE) и при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) (проучването DISPERSE2). В тези проучвания е установено, че лечението с AZD6140 води до по-висока и постоянна инхибиция на тромбоцитната агрегация (ИТА) в сравнение с clopidogrel, без повишаване на общото кървене. Установено е, че субоптималната тромбоцитна инхибиция след лечение с clopidogrel може да доведе до повишена тромбоза на стента или исхемични инциденти след перкутанна коронарна интервенция. Eдно подпроучване установява по-бързо начало на ефекта и значително по-голяма ИТА за всички дози на медикамента AZD6140 (90, 180 и 270 мг) в сравнение с clopidogrel 300 мг.  
 
В проучването DISPERSE се установява, че на 4-ата седмица след началото на лечението, 4 часа след приема на съответния медикамент, ИТА е 64±22% при пациентите на лечение с clopidogrel, 79±22% при пациентите на лечение с 90 мг AZD6140 и 95±8% при тези на лечение с 180 мг AZD6140 (Фиг. 9).  
 
 
 
Фиг. 9. ИТА на 4-ата седмица и 4 часа след приема на clopidogrel, АZD6140 90 мг и 180 мг  
 
В проучването DISPERSE2 пациентите с NSTEMI са рандомизирани на AZD6140 90 или 180 мг 2 пъти дневно (като половината от пациентите от всяка група започва лечение с начална доза 270 мг, последвана от даване на поддържащата доза 12 часа по-късно, а останалата половина от всяка група започва лечение с поддържащата доза) или clopidogrel 300 мг, последвани от 75 мг/дн. за 12 седмици[2]. Eдно подпроучване установява по-бързо начало на ефекта и значително по-голяма ИТА за всички дози на медикамента AZD6140 (90, 180 и 270 мг) в сравнение с clopidogrel 300 мг. Сравнението между проучванията DISPERSE и DISPERSE2 на 4-ата седмица след началото на лечението показват сходни нива на ИТА при двете групи пациенти, което показва, че острият характер на ОКС не влияе на лечението с AZD6140.  
 
Проучването DISPERSE2 установява, че няма разлика между двете групи на лечение с AZD6140 и тази на лечение с clopidogrel по отношение на риска от големи и малки кръвоизливи. Честотата на кървене при пациентите с CABG между първия и петия ден след спиране на антитромбоцитния медикамент е по-ниска при тези, лекувани с AZD6140. Честотата на общата клинична крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) е по-ниска при пациентите на лечение с AZD6140 (6% при лечение с 90 мг AZD6140, 3.5% при лечение с 180 мг AZD6140 и 6.2% при лечение с clopidogrel) (Фиг. 10). Тенденция към по-малка честота на миокарден инфаркт се наблюдава при по-висока доза на AZD6140 като МИ настъпва при 5.6% от пациентите на лечение с clopidogrel, 3.8% - на лечение с 90 мг AZD6140 и 2.5% - на лечение с AZD6140 (Фиг. 11).  
 
 
 
Фиг. 10. Честота на общата клинична крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) в проучването DISPERSE2  
 
 
 
Фиг. 11. Честота на миокарден инфаркт в проучването DISPERSE2  
 
Безопасността и ефективността на AZD6140 се изследва в голямото проучване PLATO[8]. В това проучване таргетната група от приблизително 18 000 пациенти с нестабилна форма на ангина пекторис (НАП), миокарден инфаркт без ST-елевация (NSTEMI) или миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI), подложени на ПКИ (РСІ) или CABG е рандомизирана на clopidogrel или AZD6140. Първичната крайна точка е общата сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт. Вторичните крайни точки включват сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт, инсулт, реваскуларизация с PCI и сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт, мозъчен инсулт и тежка рекурентна исхемия.  
 
AZD6140 има сходен спектър на безопасност и поносимост, като clopidogrel със сходен процент (6-7%) пациенти, прекратили лечението в проведените проучвания[2]. Проучването DISPERSE2 потвърждава по-ранната поява на диспнея, свързана с лечение с AZD6140, като честота на появата на този симптом е най-голяма при по-високата доза AZD6140 - 180 мг (15.8%), по-малка при по-ниската доза - 90 мг (10.5%) и най-малка при лечение с clopidogrel (6.4%) (Фиг. 12). Диспнеята се определя като лека или умерена и често изчезва спонтанно: при 27% от пациентите с диспнеята изчезва в рамките на 24 часа. Post hoc анализ установява по-голяма честота на паузи в сърдечния цикъл над 2.5 сек., при лечение с AZD6140 в доза 180 мг (9.9%), по-малка при приложение на 90 мг AZD6140 (5.5%) и най-малка при приложение на clopidogrel (4.3%) (Фиг. 13). Механизмът на тези странични ефекти не е известен, но съществува хипотеза, според която те са медиирани от ендогенен аденозин. Нови данни потвърждават тази хипотеза, като е установено, че AZD6140 инхибира аденозиновия uptake от еритроцитите и съответно коронарният кръвоток може да се повлияе чрез инфузия с аденозин и при локална исхемия, което е установено при проучвания с кучета (Storey).  
 
 
 
Фиг. 12. Честота на поява на диспнея при пациентите в проучването DISPERSE2  
 
 
 
Фиг. 13. Честота на пациентите с паузи в сърдечния цикъл над 2.5 сек. в проучването DISPERSE 2  
 
Стентиране и риск от тромбоза  
Рискът от тромбоза след стентирането е значително намален при използване на двойната антитромбоцитна терапия с aspirin и тиенопиридини в сравнение с терапията с aspirin или антикоагуланти без тиенопиридини. В проучването CREDO, в което са включени 2 116 пациенти с планова PCI, се установява намаляване с 27% на общата крайна точка смърт, миокарден инфаркт или инсулт при пациентите, получаващи 300 мг clopidogrel натоварваща доза, последвана от 75 мг/дн. за една година в сравнение с тези, получаващи 75 мг clopidogrel непосредствено след ПКИ и в продължение на един месец след това[9]. Не съществува проучване, което да изследва използването на двойна антитромбоцитна терапия при стентирани пациенти за повече от една година. Известни доказателства за потенциалната полза от дълготрайната антитромбоцитна терапия се получава от проучването CHARISMA, в което са включени голяма популация пациенти с повишен риск от атеротромботични инциденти. Установява се 12% редукция на риска от тромботични инциденти при 12 153 пациенти с доказано сърдечно-съдово заболяване в групата на лечение с aspirin и clopidogrel в сравнение с тази на лечение с плацебо и aspirin[9].  
 
Данни от много проучвания със стентирани пациенти сочат повишения риск от тромбоза или тромботични инциденти при неадекватна продължителност на антитромбоцитната терапия. Проучването PREMIER включва 500 пациенти, преживяли МИ и с имплантирани лекарство-излъчващи стентове (DES). Пациентите получават тиенопиридини след изписването си от болницата. Дванадесетмесечната смъртност при пациенти, прекратили лечението след 30-ия ден е 7.5%, докато при тези, които продължават лечението, тя е 0.7%. Пациентите, прекъснали лечението с тиенопиридини имат по-голям риск от рехоспитализация в сравнение с другите (23% срещу 14%)[7]. В друго проспективно проучване с 2 229 пациенти, на които са имплантирани DES и са на терапия с aspirin и ticlopidine или clopidogrel за поне 3 месеца след имплантиране на sirolimus-излъчващи стентове и 6 месеца след имлантиране на paclitaxel-излъчващи стентове. Тромбоза на стента на 9-ия месец се наблюдава при 1.3% от пациентите, като при тази група пациенти е налице преждевременно прекъсване на антитромбоцитната терапия. Други независими предиктори за тромбоза са бъбречна недостатъчност, бифуркационни лезии, захарен диабет и 10% понижение на левокамерната фракция на изтласкване[9].  
 
Заключение  
Новите антитромбоцитни медикаменти имат редица предимства пред вече известните по отношение на селективността на свързване с тромбоцитите, намаляването на тромбозите в стента, честота на рекуренти исхемични инциденти след имплантирането на стента. Наред с предимствата не трябва да се забравят и пренебрегват недостатъците на същите медикаменти, които се изразяват в по-голяма честота на кървене, поява на диспнея, паузи в сърдечния цикъл и др. Провеждащите се и в момента клинични проучвания с тези медикаменти ще ни дадат ценна информация относно тяхната безопасност и ефективност.  
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   Bassand JP. Unmet needs in antiplatelet therapy. Eur Heart J Suppl 2008; 10: Suppl D; D3-D11.  
2.   Cannon CP, Husted S, Harrington RA et al. The DISPERSE 2 Investigators. Safety, tolerability and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral ADP-receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: primary results of the DISPERSE 2 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844-1851.  
3.   van Giezen JJJ. Optimizing platelet inhibition. Eur Heart J Suppl 2008; 10: Suppl D; D23-D29.  
4.   Greenbaum AB, Grines CL, Bittl JA et al. Initial experience with an intravenous P2Y12 platelet receptor antagonist in patients undergoing percutaneous coronary intervention: result from a 2-part, phase II, multicenter, randomized, placebo- and active controlled trial. Am Heart J 2006; 151: 689. e1- 689. e10.  
5.   Michos ED, Ardehali R, Blumenthal RS et al. Aspirin and clopidogrel resistance. Mayo Clin Proc 2006; 81: 518-526.  
6.   Nilsson L., van Giezen JJJ, Greasley PJ. Evidence for distant ligand binding sites on recombinant P2Y12 receptors. American Heart Association 2006 Scientific Sessions, Chicago, IL; Nov 2006.  
7.   Spertus JA, Kettlekamp R, Vance C et al. Prevelance, predictors and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement. Results from the PREMIER registry. Circulation 2006; 113: 2803- 2809.о  
8.   Storey RF. New developments in antiplatelet therapy. Eur Heart J Suppl 2008; 10: Suppl D; D30-D37.  
9.   Wallentin L. Dual antiplatelet therapy in the drug-eluting stent era. Eur Heart J Suppl 2008; 10: Suppl D; D38-D44.  
10.   Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ et al. JUMBO-TIMI 26 Investigators. Randomized comparison of prasugrel ( CS-747, LY640315), a novel thienopiridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention. Results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally JUMBO-TIMI 26 trial. Circulation 2005; 111:3366-3373.  
11.   Wiviott, SD, Braunwald E, McCabe CH et al. The TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357: 2015-2021.