Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2009

Остър коронарен синдром без ST сегмент елевация – акцент върху рисковата стратификация и избора на терапевтична стратегия

виж като PDF
Текст A
Д-р А. Постаджиян



Острият коронарен синдром се е наложил като използван в практиката термин, отнасящ се за всяка констелация от клинични симптоми, съответстваща на остра миокардна исхемия. Той включва остър миокарден инфаркт (със ST елевация и без ST елевация), нестабилна ангина пекторис и внезапна сърдечна смърт, като има голям дял в сърдечно-съдовата и общата болестност и смъртност.  
 
Острите коронарни синдроми, протичащи без ST елевация (НАП и ОМИ без ST елевация) са водеща причина за хоспитализация при исхемична болест на сърцето. По данни на GRACE регистър, смъртността в последващия дехоспитализацията 6-месечен период е 12% при пациентите с ОМИ със ST сегмент елевация, 13% при тези с ОМИ без ST елевация и 8% за пациентите с НАП, като в същия времеви интервал честотата на нови рехоспитализации по повод ОКС е между 17-20%.  
 
Терминът рискова стратификация навлезе в клиничната терминология през последните две десетилетия и включва оценка на риска от бъдещи сърдечни усложнения на база клинични, електрокардиографски и биохимични белези. Рисковата стратификация е основен елемент на началната оценка на пациентите с ОКС и има съществено значение за избора на конкретна терапевтична стратегия и мястото на нейното осъществяване.  
 
Няколко проведени през последните години широкомащабни проучвания правят опит за идентифициране на независими прогностични индикатори и тяхното интегриране в рискови скали за установяване на риска от сърдечни усложнения в рамките на краткосрочен и по-дългосрочен период на проследяване. Резултатите от посочените проучвания идентифицират следните основни детерминанти на прогнозата:  
1. Степен и обратимост на миокардната увреда.  
2. Степен на коронарната болест.  
3. Нестабилност на заболяването и неговата рефрактерност на лечение.  
 
Рисковите скали, валидизирани в проучванията PURSUIT и GRACE (Табл. 1), представляват подходящ метод за оценка на вътреболничния и кратковременен шестмесечен риск от смъртен изход при пациентите с ОКС[1]. В тези проучвания възрастта, класът по Кillip, сърдечната честота, систолното артериално налягане, девиацията на ST сегмента, кардиопулмоналната ресусцитация, концентрацията на серумния креатинин и повишените сърдечни ензими за миокардна некроза са независими прогностични индикатори, свързани с повишен риск от сърдечна смърт. Използването на GRACE рисковата скала е удобно в ежедневната практика (електронен калкулатор, www.outcomes.org/grace) и позволява идентифициране на групи с висок, междинен и нисък риск. За разлика TIMI рисковата скала набляга върху значението на степента на коронарната болест и нейната нестабилност като основен индикатор на прогнозата. Използвайки като крайна точка на наблюдение появата на смърт или рекурентни исхемични усложнения (миокарден инфаркт и тежка рекурентна исхемия, налагаща спешна реваскуларизация), Antman[2] идентифицира седем независими рискови индикатора с приблизително еднаква тежест – възраст над 65 год., наличие на 3 рискови фактора за ИБС, доказана ангиографски коронарна болест, над 2 ангинозни пристъпа в предшестващия хоспитализацията 24-часов период, употреба на аспирин в предшестващите 7 дни, девиация на ST сегмента над 0.05 mv и повишени сърдечни маркери за миокардна некроза.  
 
Табл. 1. Вътреболнична и шестмесечна смъртност в групите с нисък, междинен и висок риск съгласно GRACE рисковата скала  

Рискова категория

GRACE рискова скала

Вътреболнична смърт (%)

Нисък

<=108

<1

Междинен

109-140

1-3

Висок

>140

>3

Рискова категория

GRACE рискова скала

Смърт след дехоспитализацията
до 6 месец (%)

Нисък

<=88

<3

Междинен

89-118

3-8

Висок

>118

>8

 
 
 
 
Фактори, влизащи в съображение при определяне вида и времето за осъществяване на инвазивна стратегия на лечение  
1.
   Скорошен метаанализ на 7 проучвания върху над 8 000 пациенти с ОКС демонстрира, че ранната инвазивна стратегия намалява смъртността с 25% в рамките на двегодишен срок на проследяване, честотата на нефатален миокарден инфаркт със 17% и рекурентна НАП, изискваща хоспитализация с 31%[3](Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Смърт и миокарден инфаркт в шест съвременни рандомизирани проучвания, сравняващи ранната инвазивна (черно) спрямо консервативна (бяло) стратегия  
 
2.   Единствено в проучването ISAR-COOL върху сравнително малък брой пациенти се демонстрира преимущество на незабавната интервенция (средно 2.4 часа) спрямо първоначално "охлаждащата" медикаментозна стратегия (интервенция средно на 86-ия час) по отношение редукция на риска от смъртен изход и развитие на миокарден инфаркт.  
3.   Проучването ICTUS не доказа, че ранната инвазивна стратегия има преимущество пред селективната инвазивна стратегия при пациентите с ОКС и повишен тропонин. Едно възможно обяснение е високата честота на реваскуларизации (вътреболнични и в хода на проследяване) в селективно инвазивната група, приближаващи се по честота до тези в ранната инвазивна стратегия в други проучвания[4].  
4.   На база на наличните доказателства в публикуваните препоръки на ESC за поведение при ОКС без ST сегмент елевация, изборът на конкретна терапевтична стратегия се осъществява след стратифициране на риска, като в съображение влиза както риска от исхемични, така и от хеморагични усложнения[5] (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2. Диагностичен алгоритъм при ОКС без ST сегмент елевация съгласно препоръките на ESC  
 
При сравнително малка част от болните (2-15%) началната оценка, включваща ЕКГ анализ на исхемичните ST/T промени, физикалният преглед и ефектът от провежданата антиисхемична/антиагрегантна терапия насочва пациентите към неотложна инвазивна стратегия на поведение (<120 минути). Тези болни се характеризират с:  
- Персистираща или рекурентна ангина със ST промени над 2 мм или дълбоки негативни Т вълни, резистентни на антиангинозна терапия.  
- Клинични белези на сърдечна недостатъчност или прогресираща хемодинамична нестабилност.  
- Животозастрашаващи аритмии – камерна тахикардия, камерно мъждене.  
 
При липса на посочените белези изборът на консервативна или инвазивна стратегия се определя от:  
- Отговор към антиангинозната терапия.  
- Резултат от изследването на сърдечно специфичен тропонин.  
- Мониториране на ST сегмента.  
- Оценка на GRACE рискова скала.  
- Оценка риска от кървене.  
 
На база получените резултати пациентите се насочват към неотложна инвазивна, ранна инвазивна или консервативна стратегия на поведение. Ранна (под 72 часа) коронарна ангиография, последвана от реваскуларизация (PCI/CABG) се препоръчва при наличие на всеки от следните белези:  
-   Повишен тропонин.  
-   Динамични ST/T промени – асимптомни или симптомни.  
-   Захарен диабет.  
-   Бъбречна недостатъчност.  
-   Фракция на изтласкване под 40%.  
-   Ранна постинфарктна ангина пекторис.  
-   Предшестващ миокарден инфаркт, перкутанна интервенция или CABG.  
-   Междинен или висок GRACE score.  
Рутинна инвазивна оценка при пациентите без белези на междинен или висок риск – т.е. тези без гръдна болка, динамични ST/T промени, белези на СН и отрицателен тропонин при повторни изследвания 6-12 часа не се препоръчва от ръководните правила. При тази група болни се препоръчва консервативна стратегия на поведение и оценка за индуцируема исхемия преди дехоспитализацията.  
 
Съпътстваща антиагрегантна/антикоагулантна терапия  
Успоредно с избора на конкретна терапевтична стратегия от съществена важност е решението и проследяване ефекта на провежданата антиагрегантна/антикоагулантна терапия. Този процес е изключително отговорен при пациентите, при които е взето решение за инвазивна стратегия на поведение. При липса на контраиндикации, всички пациенти с ОКС трябва да получат 160-325 mg Acetyzal с последваща доживотна профилактика 75-100 mg/ден. В допълнение към аспирин се препоръчва насищаща доза от 300 mg Clopidogrel с последващи 75 mg/ден като поддържаща доза, като може да се очаква, че назначаването на 600 mg при пациентите с неотложна/ранна инвазивна стратегия ще доведе до по-бързо инхибиране на тромбоцитната функция. В този аспект с интерес се очакват резултатите от CURRENT проучването за оценка на ефективността и безопасността на 600 mg насищаща доза, последвана от 2х75 mg поддържаща доза до ден 7-ми при пациентите от целия спектър ОКС. Терапията с клопидогрел трябва да бъде продължена за 12 месеца с изключение на случаите с повишен риск от кървене (проучване CREDO[6]). При пациентите на хронична терапия с клопидогрел назначаването на нова насищаща доза от 600 mg преди коронарната интервенция не води до допълнителен клиничен ефект, както и не увеличава риска от кървене (ARMYDA-4)[7]. В проучването TRITON-TIMI 38 се сравнява ефекта на prasugrel (60 mg натоварваща доза последвана от 10 mg/ден) спрямо clopidogrel при 13608 пациенти с ОКС и умерен към висок риск[8]. В рамките на 15 месечен период се отбелязва 19% редукция на риска от смърт/миокарден инфаркт/инсулт при пациентите, лекувани с prasugrel, както и значима 52% редукция на честотата на ин-стент тромбоза. "Цената" на посоченото намаление на честотата на исхемични усложнения е 32% нарастване на големите кръвоизливи. Независимо от това, чистата клинична полза при комбиниран анализ на първичните крайни точки на проследяване е в насока, благоприятстваща интензивната антитромбоцитна терапия с prasugrel (13% редукция на риска). Проучването дава възможност да бъдат идентифицирани фактори като възраст над 75 год., тегло под 60 кг, преживян мозъчен инсулт или ПНМК като свързани с висок риск от кървене и неутрален клиничен ефект от медикамента. Ефективността и безопасността на два други антитромбоцитни медикамента – AZD6140 и cangrelor са във фаза на проучване и резултатите от проучванията PLATO и CHAMPION се очакват с интерес.  
 
Изборът между наличните антикоагуланти – нефракциониран хепарин, нискомолекулярен хепарин, фондапарин или бивалирудин също се определя от типа предприета стратегия на лечение, оценка на риска от кървене и наличната съпътстваща патология при пациента[5]. При пациентите, селектирани за неотложна инвазивна стратегия изборът може да бъде нефракциониран хепарин (IC), enoxaparin (IIB) или bivalirudin (IB). В случаите на отложена спешност и до взимане решението за типа поведение фондапарин е предпочитано средство на база на най-благоприятен профил ефикасност-безопасност (IA). Не трябва да бъдат пренебрегвани някои основни препоръки:  
1.   При креатининов клирънс под 30 ml/min еnoxaparin и fondaparinux са противопоказани, а инфузията с bivalirudin трябва да баде намалена на 1 mg/kg/час. Средство на избор в този случай е нефракционираният хепарин.  
2.   Резултатите от SYNERGY проучването ясно демонстрират повишен риск от кървене при смесване на антикоагулантите от различните групи.  
3.   Изключение от правилото – при първоначален избор на фондапарин и последваща PCI – необходимост от 50-100 IU/kg болус нефракциониран хепарин.  
4.   В случай на хепарин индуцирана тромбоцитопения средство на избор са директните тромбинови инхибитори (bivalirudin) или фондапарин.  
 
Bivalirudin е синтетичен директен тромбинов инхибитор с къс полуживот и свойства, които го превръщат в атрактивна алтернатива на хепарина. В ACUITY проучването е оценена ефективността на bivalirudin (с или без GPIIb/IIIa) срещу UFH/LMWH + GP IIb/IIIa при 13819 пациенти с умерен и висок риск, подложени на инвазивна стратегия[9-11]. В рамките на 30-дневен период стратегията бивалирудин и GP IIb/IIIa е със съпоставима честота на исхемичните инциденти и хеморагични усложнения. Монотерапията с бивалирудин води до значимо намаление на големите кръвоизливи при съпоставима честота на исхемични инциденти. За отбелязване е фактът, че ефектът на медикамента е сравним с този на комбинацията хепарин/GPIIb/IIIa единствено при пациентите, получили тиенопиридин преди ангиографията и коронарната интервенция. На база на резултатите от ACUITY в американските ръководни правила при избор на бивалирудин като антикоагулантна стратегия се препоръчва задължително съпътстващо лечение с GPIIb/IIIa или клопидогрел преди ангиографията. Ефектът на тройната антитромбоцитна антиагрегация е тестван в проучването ISAR REACT 2. Резултатите демонстрират, че при претретирани с 600 mg clopidogrel и 500 mg acetyzal пациенти добавянето на abciximab в стандартна доза води до 25% редукция на първичната крайна точка спрямо плацебо. Благоприятният ефект се наблюдава единствено при високорискови тропонин позитивни пациенти при липсата на съществени различия в честотата на хеморагични усложнения (Фиг. 3).  
 
 
 
Фиг. 3. Резултати от проучването ISAR REACT 2, сравняващо ефективността на двойна срещу тройна антитромбоцитна медикация  
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   Eagle KAA, Lim MJ, Dabbous OH, et al, for the GRACE Investigators. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome. Estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA. 2004; 291:2727-2733.  
2.   Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000; 284:835-842.  
3.   Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2006; 48:1319-1325.  
4.   de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al, for the Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes (ICTUS) Investigators. Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2005; 353:1095-1104.  
5.   ESC guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. EHJ 2007; 28 (13)1598-1660.  
6.   Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al, for the CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:2411-2420.  
7.   Di Sciascio G. ARMYDA-4 (Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study: Prospective, multicenter, randomized, double-blind trial investigating influence on PCI outcome of additional 600 mg clopidogrel load in patients on chronic therapy - ARMYDA-Reload. Program and abstracts from TCT 2007; October 20-25, 2007.  
8.   Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357:2001-2015.  
9.   Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al, for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006; 355:2203-2216.  
10.   Stone GW, Ware JH, Bertrand ME. Antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes undergoing early invasive management. One-year results from the ACUITY trial. JAMA. 2007; 298:2497-2506.  
11.   Stone GW, White HD, Ohman EM, et al, for the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial Investigators. Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial. Lancet. 2007; 369:907-919.  
12.   Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. 2006; 295:1531-1538.