Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2009

Хронични бактериални инфекции

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Т. Кантарджиев, д.м.н.



Много е трудно да се обясни защо някои бактериални инфекции протичат остро, други се хронифицират след острото си начало, трети започват и се развиват бавно още с първите си прояви.     
 
Хроничната бактериална инфекция е свързана с намалена бързина на промените в клиничния ход, неговите етапи, интензивността на болестните прояви и времето на протичане. За разлика от острото бактериално възпаление, хроничното може да продължи седмици, месеци, а понякога и години, не са изключение и случаите на доживотно носителство или прояви на заболяването години, след като е било излекувано. Причините за хронифициране на инфекциите са в самите микроорганизми (често пъти обяснението е във вътреклетъчната им форма на паразитизъм, адаптацията и промените в тях в хода на инфекцията) или в имунния статус на засегнатия макроорганизъм (проблеми в Т-лимфоцитите на паметта, друга проява на имунен дефицит).  
 
Някои бактерии могат да предизвикат продължителна инфекция в техния гостоприемник. Често хроничната инфекция се предшества от остър възпалителен отговор, но може да се развие и като самостоятелен процес без остра фаза. Персистирането се развива обикновено след период на остра инфекция, при който се активира както вроденият, така и придобитият имунитет. Бактериите притежават специфични патогенни механизми и гени, които се отключват и участват в преминаване към персистиращия начин на живот, водещ до развитието на хронична инфекция. Персистиращите бактериални инфекции могат да включват заселването на определена тъкан или орган или модифицирането на вътреклетъчната среда на еукариотната клетка, в която паразитират. Бактериите адаптират вътрешната си среда, за да преживеят новите условия и могат да осъществяват контрол над важни имунорегулаторни механизми, които минимализират имунния отговор или водят до неправилното активиране на ефектори на имунната система. Променят се самите бактерии при адаптирането си към гостоприемника (Douglas Young et al.2002, Nature Immunology). Това се случва най-често при инфекциите, причинени от вътреклетъчни микроорганизми.  
 
В развитието на инфекцията голяма роля играе също така и състоянието на имунната система на макроорганизма (обикновено се развива вторично в резултат на намалена имунна защита на организма). Идентифицирани са 490 гена, активността на които се променя по време на хронична ифекция. Изследване на група от 22 гена от тези гени в отделни моменти от развитието на хроничната инфекция показват прогресивно намаление на броя на Т-клетките и отслабване на имунитета. Промените в активността на тези гени в края на първата седмица е съвсем незначителна, но впоследствие започват промени, стигащи до 21 различия в активността в края на втория месец от инвазията на патогена. В края на този период от два месеца Т-клетките са метаболитно слабоактивни и не отговарят при стимулиране на имунитета. Един от тези гени PD-1 играе основна роля в тези процеси. Той кодира рецептор за свързване на инхибитор и се намира на повърхността на Т–клетките. При блокиране на този ген in vivo Т-клетките не намаляват, което води до по-голям брой функциониращи Т-клетки и последващ по-добър контрол над инфекцията. При някои инфекции не се образуват адекватни Т-клетки на паметта (John Wherry, Science Daily, November 12, 2007).  
 
При развитието на хронична инфекция микробите могат да стимулират агрегирането на белите кръвни клетки, причинявайки хронично възпаление и може да настъпи добре изразена инфилтрация от лимфоцити и макрофаги. Настъпва локално активиране под влияние на много цитокини.  
 
Макрофагите на свой ред освобождават различни фактори, които поддържат развитието на имунния отговор, включително и цитокини, компоненти на комплемента и др. Ако макрофагите не са в състояние да унищожат микробите и да предпазят организма от тъканно увреждане, той прави опит да изолира микроорганизмите чрез стена, като образува гранулом. Това се среща при хронични инфекции, причинени от някои бактерии (листериоза, бруцелоза). По този начин организмът реагира и на небактериални хронични инфекции: напр. при заболявания, причинени от гъбички (хистоплазмоза), паразити (лайшманиоза, токсоплазмоза) и големи антиген–антитяло комплекси (ревматоиден артрит). Това се предшества от явления, свързани с диференциране на някои от макрофагите в големи епителоидни клетки, които са неспособни да фагоцитират, но в същото време са в състояние да поемат клетъчни остатъци и малки частици. Други макрофаги се сливат в гигантски клетки, които са активни фагоцити.  
 
Казеозна некроза има и при сифилис, резултат на опосредствана от Т-лимфоцити реакция на свръхчувствителност. Причинява се от спирохетата Treponema pallidum и ако не бъде излекуван през първия стадий от болестта, той може да стане хроничен. През следващите няколко години след заразяването, симптомите на вторичния сифилис могат да се появяват и изчезват периодично.  
 
Класически гранулом е този при туберкулоза – заболяване с хронично-рецидивиращ характер, което засяга главно белите дробове. Стената му е изградена от епителоидни клетки, ограждащи център от мъртви или разпадащи се тъкани (казеозна некроза) и микобактерии (Mycobacterium tuberculosis). Лепрата е пример за това как имунният отговор модулира вида на развиващото се хронично възпаление. Това е хронично инфекциозно заболяване, причинено от Mycobacterium leprae, при което се увреждат основно кожата и периферните нерви. При болни със силно изразена Т-клетъчна реактивност срещу лепрозните бацили, се образуват грануломи и размножаването на микроорганизмите се контролира ефективно (туберкулоидна лепра). При болни със слабо изразен Т-клетъчен отговор, микроорганизмите се размножават безпрепятствено в макрофагите, които се натрупват дифузно в тъканите (прогресираща лепроматозна лепра).  
 
Хроничната микробна инфекция може да бъде и негрануломатозна – характеризира се с акумулиране на лимфоцити, плазматични клетки и макрофаги в огнището на увреждане, които не образуват грануломи. При инфектиране с определени микроорганизми, които преживяват в макрофагите след директна фагоцитоза и предизвикват неефективен Т-клетъчен имунен отговор, се натрупват макрофаги в тъканите. Те са дифузно разпръснати и не образуват грануломи, а заедно с плазматичните клетки и лимфоцитите предизвикват нодуларно (възлесто) задебеляване на засегнатата тъкан.  
     
Туберкулоза  
Туберкулозата е заболяване с хронично-рецидивиращ характер, което засяга главно белите дробове (в 90% от случаите), костите и ставите, пикочо-половите органи, кожата, червата и др.  
 
Проникването на инфекцията най-често става през дихателните пътища. При кашлица, кихане и разговор болният отделя туберкулозните бактерии във въздуха. От пръските при кашляне и храчене хората, които се намират в близост, могат да се заразят непосредствено по въздушно-капков път.  
 
В момента една трета от населението по света е инфектирано с туберкулозен бактерии. Вирулентността на туберкулозните бактерии и имунните механизми се определят от способността им да се размножават в макрофагите и полиморфонуклеарните левкоцити. Те спадат към факултативните вътреклетъчни бактерии.  
 
Клиничните симптоми, патоморфологичните промени и имунитетът при туберкулозата са резултат от развитието на клетъчно–медииран имунитет. Наличието му се установява чрез кожно алергичната реакция на забавена свръхчувствителност.  
 
След заразяването туберкулозните бактерии се фагоцитират от алвеоларните макрофаги в алвеолите. Бактериите преживяват и се размножават в образуваните фагозоми. В резултат клетките се разрушават и бактериите се фагоцитират от други макрофаги. За 10-14 дни се развива локална неспецифична възпалителна реакция (първичен афект). По лимфните пътища бактериите достигат регионалните лимфни възли, в които също се развива възпалителна реакция. Първичният афект и засегнатите лимфни възли образуват първичен комплекс. Едновременно с възпалителния процес имунокомпетентните Т-лимфоцити разпознават антигените на бактериите, които са представени в комплекс с молекули от клас II на МНС и към 3-4-та седмица започва развитието на клетъчно-медииран имунитет и сенсибилизация от забавен тип.  
 
Появява се характерна за заболяването тъканна реакция с образуване на туберкулозен гранулом (туберкул). Той съдържа централно разположена казеозна некроза с много туберкулозни бактерии, палисадно разположени епителоидни клетки, макрофаги, лимфоцити и трансудирана течност от патологично променените съдове около мястото на възпалението.  
 
С развитието на свръхчувствителност и образуването на грануломи инфекциозният процес затихва и в повече от 90% от пациентите протича асимптоматично. В грануломите туберкулозните бактерии могат да се запазят жизнеспособни в продължение на много години, дори до живот. Реакции на свръхчувствителност от ІV-ти тип пряко се осъществяват от Т-лимфоцитите. Свръхчувствителност от забавен тип е т.нар. туберкулинова алергия. Тя се проявява при хора, заразени с туберкулоза или имунизирани срещу нея, ако в кожата им се инжектира туберкулин.  
 
На засегнатото място се развива възпаление и тъканно увреждане. Вариант на тази процедура, наречен реакция на Манту, се използва като клиничен тест. Ако имунната система не успее да се справи бързо с инфекция от вътреклетъчни паразити, реакцията на забавена свръхчувствителност може да стане хронична и да има тежки последици за организма. Причината е, че активираните макрофаги неспецифично увреждат околната тъкан.  
 
Грануломът при туберкулоза се образува обикновено при възрастни, резултат от повторна инфекция или активиране на огнища, останали от първичната туберкулоза при намалена имунна защита на организма. При продължително туберкулозно възпаление в белите дробове се развиват хронични бронхитни промени и белодробна фиброза.  
 
Макрофагът играе роля на клетка–гостоприемник и на антиген представяща клетка. Имунодоминантните протеини от антигените се представят в комплекс с молекулите от клас II на МНС за разпознаване от СD4 Т лимфоцити (Тh). Тh1-лимфоцит разпознава антигенните пептиди и отделя γ-интерферон. Той активира макрофага. Активираните макрофаги секретират ТNF-α и IL12, които са макрофаг-активиращи фактори. Активираните макрофаги са уголемени, съдържат повече лизозоми, лизозомни хидролази и протеази, секретират субстанции с антибактериално, антитуморно действие. В резултат се повишава фагоцитната функция на макрофагите и инфекциозният процес се контролира в грануломите. При определени обстоятелства, когато отслабват защитните сили на организма (епълноценно хранене, стрес, лоши социално-битови условия, съпътстващи заболявания, злоупотреба с алкохол, тютюн, наркомания и др.), първичният туберкул може да некротизира и да се разпадне и туберкулозната инфекция се активира. Това се дължи на освободените от макрофагите лизозомни хидролитични ензими и окислителни радикали в резултат на разпадането им след интрацелуларното размножаване на бактериите. Масивното разпадане на множество съседни туберкули води до образуване на белодробни каверни.  
 
Ако казеозният възел се отвори в кръвоносен съд, туберкулозните бактерии се разсейват много бързо и се развиват остри форми на туберкулозно заболяване. Цитотоксичните Т-лимфоцити също играят роля в КМИ, като лизират прекомерно заразените макрофаги.  
 
Някои микроорганизми имат богати на липиди клетъчни стени, което ги прави относително нечувствителни към фагоцитно разграждане. Така тези причинители (напр. микобактериите) могат да останат живи и в макрофагите. Други образуват токсини, които стимулират тъканните реакции на увреждане, дори и когато вече са убити.  
 
Лаймска болест  
В литературата се срещат данни, проследяващи хода на имунния отговор и съпоставящи значението на клетъчния и хуморален имунитет на различните етапи при проследяване на инфекцията с B. burgdorferi. Също така се обсъжда ключовата роля на промяната в генната експресия на повърхностните липопотеини на спирохетата за избягването на имунния отговор на организма.  
 
Причинителят на Лаймската борелиоза, спирохетата B. burgdorferi е силно подвижен и инвазивен микроорганизъм. Характеризира се със способността да преминава през ендотелния клетъчен слой и да колонизира междуклетъчното пространство на различните тъкани. Той е извънклетъчен патоген, но може да се прикрепва и да навлиза във фибробластите на съединителната тъкан. Това е един от механизмите за избягване както действието на имунния отговор на организма, така и въздействието на прилаганото антибиотично лечение.  
 
Способността на борелиите да навлизат в клетките се увеличава благодарение на способността им да се свързват с плазминоген, който под действието на активатори (от типа на урокиназата) се превръща в активен плазмин (И. Христова, Лаймската болест – най-често предаваната с кърлежи инфекция, Матком, 2000).  
 
Патогенът се сблъсква с имунната система, която включва механизмите на имунитета да генерира клетъчен и хуморален имунен отговор срещу B. Burgdorferi (Austin Vaz, Lisa Glickstein, Jodie A. Field, Gail Mchugh, Vijay K. Sikand, Nitin Damle, Allen C. Steere; Cellular and Humoral Immune Responses to Borrelia burgdorferi Antigens in Patients with Culture-Positive Early Lyme Disease; Infection and Immunity; Dec. 2001; p. 7437–7444). Като цяло специфичните антитела, системата на комплемента и макрофагите са в състояние да ограничат броя на борелиите в засегнатите тъкани, но не могат напълно да ги елиминират от организма, което води до хронифициране на инфекцията (A. R. Pachner, D. Dail, L. Li, L. Gurey, S. Feng, E. Hodzic, and S. Barthold; Humoral Immune Response Associated with Lyme Borreliosis inNonhuman Primates: Analysis by Immunoblotting and Enzyme-Linked Immunosorbent Assay with Sonicatesor Recombinant Proteins Clinical and Diagnostic Laboratory Immynology, Nov. 2002, p. 1348–1355 Vol. 9, No. 6).  
 
Сред най-важните антигени на B. burgdorferi са повърхностните мембранни протеини: Osp A (31–32 kDa), Osp B (34–35 kDa), Osp C (21–25 kDa), Osp D (28 kDa), Osp E (19 kDa), Osp F (27 kDa), pG (22 kDa), флагелинът на ресните (44 кDа), HSPs (60–75 kDa). В началния стадий на инфекцията в човешкия организъм B. burgdorferi експресира главно Osp C. Затова антителата в ранния стадий на болестта са насочени главно срещу този антиген. В следващите стадии се експресира продължително главно Osp A. Има предположение, че това е един от основните механизми за развитие на инфекцията в организма на гостоприемника и за продължителното й персистиране.  
 
Счита се, че вариациите в експресията на двата антигена Оsp A и Osp C спомагат за избягване на ефекторното действие на имунния отговор[1].  
 
Динамиката на хуморалния имунен отговор е следната: скоро след началото на инфекцията започва синтез на антитела от клас IgM. В първите 2–3 седмици тя постепенно се увеличава, като максимумът на синтезираните IgM антитела достига 3 до 6 седмици след инфектирането с B. burgdorferi и започва да намалява. Aнтитела от клас IgG започват да се синтезират 2–3 месеца след началото на инфекцията, достигат максимум месеци и дори години след началото на болестта и се задържат в организма продължително време.  
 
При около половината от болните в първия стадий на Лаймска болест не се откриват антитела срещу причинителя. В част от случаите невъзможността за доказване на специфични антитела се дължи на свързването им с циркулиращи имунни комплекси или ранно прилагане на антибиотици, което може да потисне образуването на антитела[1].  
 
Във втория стадий на Лаймската болест близо 70–90% от болните са серологично положителни. В този етап от заболяването имунният отговор преминава от IgM в IgG.  
 
В третия стадий като правило болните са серологично положителни с висок титър на IgG антителата.  
 
При изследване на клетъчния и хуморален имунен отговор към Fla B, Osp C и Osp A антигени на B. burgdorferi при пациенти с лаймска борелиоза (Vaz, 2001) е установено наличието на клетъчен имунен отговор при 51% от пациентите и хумoрален – при 72%, срещу поне един от антигените. Във възстановителния период и след края на антибиотичната терапия 64% от изследваните пациенти имат клетъчен имунен отговор и 95% - хуморален имунен отговор към поне един от антигените Fla B, Osp C и Osp A.  
 
При същото изследване е установено, че изграденият клетъчен имунен отговор е насочен в еднаква степен и с еднаква сила към всеки един от изследваните антигени. По време на острата инфекция при 41% от изследваните пациенти има наличие на Ig M клас антитела срещу B. burgdorferi – 46% е срещу Fla B, 62% – срещу Osp C и само в 5% от случаите към Osp A. Няколко седмици по-късно хуморалният имунен отговор към Osp A почти не се променя и не се наблюдава повишаване на антителата. Според авторите наличието на имунен отговор срещу Osp A антигена вероятно се дължи на наличието на малки количества от белтъка, които активират Т-клетките и представят антигена на В-клетките.  
 
Liang и сътр., 2004, изследват как се променя експресията на dbp A, Оsp C, BBF01, vls E гените при експериментален модел мишки. Изследователите проследяват промяната в нивата на експресия на тези гени при различни условия чрез количествен RT-PCR. Според тях отчасти промяната на антигенната експресия помага на B. burgdorferi да оцелее в условията на натиск от страна на имунната система на гостоприемника. Установено е, че под нейно влияние по време на инфекцията експресията на Оsp C, BBF01 и vls E гените нараства съответно – 446, 20 и 32 пъти, докато експресията на dbp A остава постоянна. Проследява се как се променя експресията на тези гени в три от най-често засяганите от заболяването тъкани – кожа, сърце и стави. В началото на инфекцията в най-голяма степен dbp A се експресира в ставите, Оsp C в кожата, BBF01 и vls E – в ставите. Четири месеца по-късно се наблюдава следната промяна: най-високи нива на експресия на Оsp C има в сърцето, на BBF01 – в ставите и кожата, а на vls E - в кожата. Установено е, че само dbp A генът не се повлиява от имунния натиск. Клетъчният имунен отговор не е в състояние да повлияе на борелийните популации в сърцето и ставите, отчасти (с 41%) се намалява клетъчният товар в кожата. Установява се, че хуморалният имунен отговор има решаващо значение.  
 
Хронични инфекции, причинени от условнопатогенни микроби  
Условно-патогенните бактерии, които предизвикват хронични инфекции представляват голям научен и медицински интерес. Хроничният бактериален простатит например, е едно от честите заболявания на половата система у мъжа. Най-често се причинява от грам отрицателни бактерии от р. Enterobacteriaceae (Echerichia colli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., а при наличие на конкременти в простатата и от Enterococcus spp).  
 
Предразполагащи фактори са: инфекции на пикочните пътища (особено полово-предавани инфекции, като хронична хламидиаза и гонорея), остър епидидимит, нарушения в имунната система и др.  
 
Хроничният цистит е бактериална инфекция, която може да доведе до втвърдяване на стената на пикочния мехур, което намалява разтегливостта и обема му, а оттам обуславя и необходимостта от често уриниране. Честа инфекция, особено при жените, защото те са с по-къса уретра. Наблюдава се в млада възраст - т.нар. цистит при младите жени и с напредване на възрастта.  
 
Друга честа хронична инфекция, причинена от условнопатогенни микроорганизми е пиелонефритът. Той е възпалителна инфекция на бъбречния паренхим и легенче, предизвикано от директно попадане в тях на бактерии и по-рядко на вируси. Хроничният пиелонефрит протича с десетилетия. Налице е прогресивно ограничение на бъбречната функция. Крайният изход на заболяването е нефросклероза и бъбречна недостатъчност.  
 
Чести са и някои хронични белодробни заболявания с бактериална етиология. Хроничният бронхит е дифузно и неспецифично възпаление на бронхите, което се проявява с кашлица и слузно-гнойна експекторация, особено през хладните и мъгливи месеци в продължение на 3 месеца в 2-3 последователни години. Най-чести причинители са H. influenzae, S. pneumoniae, Pseudomonas, Klebsiella. Развива се вторично в резултат нарушени защитни механизми в бронхиалното дърво.  
 
Коремен тиф  
Типичен представител на причинителите на хронична инфекция е и етиологичният агент на коремния тиф. Едно от обясненията е хронифицирането на тази инфекция и на възможното продължително носителство е фактът , че S. Typhi са резистентни към жлъчните соли (Keusch, G. T, 1999). Особено благоприятна среда за тяхното дълговременно преживяване е наличието на камъни в жлъчния мехур. S. Typhi се загнездват в центъра на камъните, като по този начин остават недостъпни за действието на антибиотиците. Камъните в жлъчния мехур са източник за хронично безсимптомно носителство и екскретиране в околната среда.  
 
Освен това Vi микрокапсулният антиген на S. Typhi има антифагоцитно действие, което също благоприятства преживяването на микроорганизма в дълготраен аспект.  
 
Проучвания на Prouty 2002 и съавт. доказват образуването на биофилм по повърхността на камъните в жлъчния мехур.  
 
Другото обяснение произтича от патогенезата на коремния тиф. При първоначалната бактериемия S. Typhi попадат в черния дроб и слезката, където преживяват и се размножават в макрофагите. Способността да се размножават в макрофагите е отличително свойство на причинителите на коремния тиф за разлика от останалите нетифни серотипове салмонели. Открити са гени във 2-та човешка хромозома, които контролират преживяването на салмонелите в макрофагите по все още недоизяснен механизъм.  
 
Носителите на коремен тиф най-често са безсимптомни и излъчват причинителя в големи количества с фекалиите и урината, поради което представляват проблем за общественото здравеопазване.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Keusch, G. T., Acheson, D. W. 1999. Invasive and Tissue-damaging Enteric Bacterial Pathogens: Bloody diarrhea and Dysentery, pp.185-198. In: Mechanisms of Microbial Disease, Schaechter, M., Engleberg, N.C., Eisenstein, B.I., Medoff, G., Eds, Third Edition, Lippincott Williams &Wilkins.  
2.   Prouty, A. M., Schwesinger, W. H., and Gunn, J. S.2002. Biofilm formation and Interaction with the Surfaces of Gallstones by Salmonella spp. Infect and Immun.70 (5): 2640-2649.