Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2009

Стафилококовите инфекции
Клинично протичане, диагноза и лечение

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Лилия Пекова, д.м.



Стафилококовите инфекции са причина за над 80% от гнойните възпалителни процеси в човешкия организъм. Тази група се обединява от обща етиология и се различава по локализация и клинични презентации. Включва богат спектър от заболявания от локализирани кожни инфекции и изолирано засягане на вътрешни органи като бял дроб, черва и менинги до тежки, животозастрашаващи септични състояния. Много широко е разпространено носителството на стафилококи. Известно е, че още в първите часове след раждането те колонизират стомашно-чревния тракт на новороденото. S. aureus е коменсал в около 1/3 от човешката популация. От епидемиологична гледна точка значение има отделянето му от носа, гърлото и откритите кожни лезии.  
 
Етиология  
Стафилококите са неподвижни, Gram (+) коки с размери 0.5-1.0 μm. Те са факултативни анаероби и на предметно стъкло под микроскоп изглеждат като групирани гроздове, откъдето идва и названието им. Отнасят се към род Staphylococcus, семейство Micrococcaceae. Не са спорообразуващи, но някои щамове образуват капсули. Най-известен представител на рода е S. aureus[1]. Стафилококите отделят няколко вида токсини: екзотоксини – хемолизин, левкоцидин, ексфолиатин и ентеротоксини, доказани в 1/3 от изолатите на S. aureus, които се подразделят на 7 вида: A, B, C1, C2, D, E, F и G. Известно е, че при стафилококовите хранителни интоксикации се отделят ентеротоксини от група А, по-рядко от групи В и С[2,3].  
 
Стафилококите отделят също и ензими – коагулаза, стафилокиназа, хиалуронидаза, стафилолизин, бета-лактамази, дезоксирибонуклеаза, слепващ фактор.  
 
Клетъчната им стена е изградена от пептидогликан и тейхоеви киселини, които имат важна роля в патогенезата на стафилококовите инфекции. Капсулообразуването ги предпазва от фагоцитозата и от действието на антибактериалните агенти.  
 
Въз основа на коагулазната си активност те се делят на коагулазо (+) и коагулазо (-)[4].  
 
Стафилококите са устойчиви в околната среда и дезинфектантите бавно ги обезвреждат. Те не са взискателни към хранителните среди, поради което лесно се култивират на месо-пептонен бульон и на кръвен агар.  
 
Важна особеност на стафилококите е, че те бързо развиват антибиотична резистентност по два механизма:  
•   Благодарение на бета-лактамазите - плазмидно-кодирани ензими, които хидролизират β-лактамния пръстен на антибиотиците от едноименната група и ги инактивират.  
•   Наличие на Penicillin-свързващ протеин PBP2.  
 
Пеницилиназопродуциращите щамове на S. aureus са описани за първи път през 1944 г., през 1950 г. за тях се заговяря като за нозокомиални причинители и през 1970 г. като за придобити в обществото (ПО). Methicillin е приложен през 1959 г. като първия β-лактамазорезистентен антибиотик, но въпреки приложението му малко по-късно са описани епидемични взривове от нозокомиални инфекции (НКИ) в Европа. Значимостта на тези т.нар. Methicillin Resistant Staphylococus Aureus (MRSA) нараства непрекъснато като водещ причинител на НКИ, заедно с тези, които са ПО. Колонизираните с тези причинители пациенти заболяват в 30-60%, от тях 30% завършват летално. MRSA причиняват:  
-   Раневи инфекции в 27-66%.  
-   Инфектиране на изгаряния в 39%.  
-   Инфекции на ДДП в 13-20%.  
-   Сепсис в 20%[5].  
 
MRSA имат хетерогенна популация, висока епидемичност, демонстративна лекарствена резистентност и трудно елиминиране[5].  
 
Разпространеността на MRSA варира в широки граници – от под 1% в Северна Европа до над 40% в Южна и Западна. В болнични заведения те се откриват от 5 до 20%, като най-често се срещат в отделения за интензивни грижи, детски и хирургични звена[6].  
 
Предават се чрез ръцете на персонала, латексовите ръкавици, въпреки че най-често трансмисията е от пациент на пациент. Изолират се относително по-често при мъже, отколкото при жени. Обикновено те са изолати при пациенти в по-напреднала възраст, при които има намалена имунна защита. Като рискови групи се определят лица, които често попадат в болнични заведения, интравенозни наркомани, болни от СПИН, участници в организирани групи – войници, спортисти и др. Повечето от MRSA инфекциите ангажират кожата и меките тъкани, но 5% водят до инвазивни заболявания като бактериемия, некротизираща пневмония, септичен артрит и бурсит.  
 
Тежките клинични прояви като некротизираща пневмония се причиняват от представители на MRSA, които са носители на фактора на Panton-Valentine, който е левкоцидин-вирулентен фактор[7].  
 
Патогенеза  
След като причинителите по различни пътища попаднат на входната врата – кожа, конюнктиви, уста, горни дихателни пътища, пикочо-полова система, те се прикрепват към фибронектина на епитела чрез пептидогликана и тейхоевите киселини, които са съставни елементи от клетъчната стена. Следва проникване на стафилококите в клетките, което става чрез хемотаксис и опсонизация от С3 фракцията на комплемента и IgG. На мястото на входната врата се развива локален възпалителен процес с активното участие на левкоцитите. Съществува тенденция към възникване на абсцеси, формиране на флебитни промени и тромби в съдовете, по-рядко към хематогенна дисеминация. Стафилококите не се размножават в кръвта.  
 
В патогенезата участват 3 фактора:  
•   Септичен – благоприятства проникването на причинителите в кръвта, откъдето те попадат в различни тъкани и органи.  
•   Токсичен – действа за навлизането на токсини в кръвообръщението.  
•   Алергичен – продуцира алергични реакции като резултат от разпадните продукти при размножаването на бактериите.  
 
Особено внимание заслужава пирогенният токсин, който причинява токсичния шоков синдром. Той има качествата на суперантиген – свързва по неспецифичен начин макрофагите и Th Ly, активира ги така, че да произвеждат проинфламаторни цитокини като IL-1, IL-6, TNF-α и TNF-γ, които са отговорни за тежките прояви на този синдром[4].  
 
Клинично протичане и форми  
I.   Локализирани. Засягат кожа, очи, уши, нос, синуси, гърло, ДС, ХСС, ОС, ЦНС, опорно-двигателен апарат. Тук спадат:  
   1. Стафилококови кожни инфекции – импетиго, фурункул, карбункул, целулит – характеризират се с локално зачервяване, инфилтрация на ръбовете на еритема, болка и регионален лимфаденит при по-обширни поражения. При целулита кожата има вид на портокалова кора. Обикновено има предшестваща лезия, през която прониква инфекцията, но понякога такава липсва. Може да има интоксикация, главоболие, тахикардия и повишена температура.  
   2. Стафилококова скарлатина – инфектът прониква през нарушена кожа – рана, оперативен цикатрикс, изгаряне - започва с температура и повръщане, след което се появява скарлатиноподобен обрив около входната врата, който бързо се разпространява по цялото тяло. Особеност е ранното залющване.  
   3. Стафилококова гнойна ангина – характеризира се с остро начало, висока температура, прояви на катарално до гнойно възпаление на тонзилите с регионален лимфаденит.  
   4. Стафилококова пневмония – може да е първична или вторична. Протича с тежко общо състояние, изразен токси-инфекциозен синдром (ТИС), склонност към прогресиране - абсцедиране, формиране на були.  
   5. Остеомиелит – характеризира се с бурно начало, висока температура, болка, оток и зачервяване на кожата и меките тъкани, рентгенологично визуализиране на постепенно изявяващи се остеопороза, периостална реакция и секвестриране на костите.  
   6. Стафилококов менингит и менингоенцефалит – възникват вторично и често засягат новородени и малки деца. Срещат се относително рядко. Имат пролонгиран ход с обостряне и затихване. Може да се формират абсцеси, метастатични огнища в черепните кости с последващ остеомиелит.  
   7. Стафилококови ентероколити – засягат малката кърмаческа и напредналата възраст, когато имунният статус е непълноценен. Възникват като резултат от алиментарен път на заразяване, като след инкубационен период от 2-7 дни се разгръща от катарално до язвено-некротично или псевдомембранозно възпаление на тънкочревната лигавица. Клиничната картина е следствие от ефекта на отделените екзотоксини и се представя със субфебрилна до умерена температура, отказ от храна, повръщане и диария.  
   8. Стафилококови хранителни интоксикации – може да възникнат без наличие на живия причинител. Имат къс инкубационен период – от 2 до 4 часа, бурно начало, горен диспептичен синдром с многократни повръщания и коремни болки, след което в 50% от случаите започва диария с изпражнения като „боза”. Пациентите са силно интоксикирани, но температурата рядко е висока.  
II.   Генерализирани. При тях стафилококите попадат в кръвта, в резултат от което се развиват сепсис или септикопиемия.  
•   Остра форма – с продължителност до 2 месеца. Протича с белези на септикопиемия, остра бъбречна недостатъчност, разгръщане на ДИК синдром. При засягане на ендокарда обривите са патогномонични, наречени петна на Janeway, които представляват микроабсцеси в дермата с ограничена некроза и инфилтрация.  
•   Подостра – с продължителност до 6 месеца. Протича със субфебрилна температура и неспецифични оплаквания от различни органи и системи.  
•    Хронична – с продължителност над 6 месеца. Представя се с персистираща субфебрилна температура с единични пикове, придружена с втрисане. Подчертана астения и неспецифични оплаквания[9].  
 
Внимание заслужават  
•   Токсичен шоков синдром (TSS). Причинява се както от MRSA, така от MSSA. Характеризира се с остро, бурно начало с висока температура, генерализиран раш, повръщане, диария, мускулно-ставни болки и шокови прояви с полиорганно засягане. Една две седмици след началото на заболяването се наблюдава залющване на дланите и стъпалата[10].  
•   Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS), наречен още синдром на „сварената кожа”. Причинява се от щамове на S. aureus, които продуцират ексфолиативен (епидермолитичен) токсин. Среща се най-често при деца под 5 години, особено при новородени, но е възможно да се наблюдава и при възрастни, особено след 50 години и с имунокомпрометиран статус. Има остро начало, висока температура с втрисане, отказ от храна. Около мястото на входната врата се появяват еритемо-крустозни изменения, които може да генерализират, покриват се с хлабави мехури, които бързо се пукат и откриват обширни ерозии. При забавяне на лечението е възможен летален изход[11,12].  
 
Диагноза  
Клиничната презентация може да насочи към диагнозата поради наличието на гнойни възпалителни огнища на мястото на входната врата в съчетание с ТИС.  
•   Лабораторните изследвания показват левкоцитоза с олевяване и неутрофилия, ускорена СУЕ, повишени фибриноген и други острофазови белтъци. В урината се откриват фебрилна протеинурия, цилиндри и др.  
•   Материал за изследване се взема от секрети и екскрети от кожни поражения, налепи, носен и гърлен секрет, храчка, кръв, ликвор, фекалии и урина[8].  
•   На директна микроскопия на оцветен по Gram препарат се виждат със съответните специфични морфология и подреждане под формата на гроздове. На обикновени течни и твърди хранителни среди се култивират като при температура 37ºС след 18-24 часа се виждат гладки, кръгли колонии, обградени от зона на пълна хемолиза. При S.aureus те са със златисто-жълт цвят, откъдето идва и названието му “златист” стафилокок[4].  
•   Серологичните изследвания нямат практическо приложение.  
 
Усложнения  
Обикновено се наблюдават абсцеси, пневмоторакс, емпием на плеврата, генерализиране на локалната инфекция до сепсис, тромбози на съдовете, лимфостаза и елефантиаза.  
 
Терапия  
Леките и средно тежки, неусложнени случаи се лекуват при домашно-амбулаторен режим. Болнично лечение изискват само тежко протичащите локализирани и усложнени, както и всички генерализирани стафилококови инфекции. Настаняването е в болничните звена, съответстващи на локализацията на заболяването. При изолиране на MRSA пациентът се настанява в самостоятелна стая и се обгрижва с предназначени само за него стетоскоп и апарат за RR. Персоналът използва маски и изолационни престилки, подменят се ръкавиците след всяка манипулация, особено внимание се обръща на дезинфекцията на ръцете.  
1.   Етиологична терапия. Понастоящем над 90% от изолатите на S. aureus са нечувствителни към Penicillin G[13]. По тези причини се провежда лечение с т.нар. β-лактамазоустойчиви антибиотици, каквито са Augmentin 3 x 1.0; Unazyn 1.5-12 g/24 ч.при деца по 150 mg/kg p.o, i.m, i.v., разделени на 3-4 приема; Cefuroxim 2-3 пъти 1-4.5 g/24 ч., при деца по 20-30 mg/kg; Ceftriaxon 2-4 g, за деца 80-100 mg/kg на 1-2 приема; Ceftazidim 4 приема до 4-8 g./24 ч. за деца по 30-50 mg/kg i.m., i.v.  
 
Често щамовете, които показват резистентност към β-лактамните антибиотици, се оказват чувствителни към антибиотици от аминогликозидната група – Amikacin в 2-3 приема до 1.0–1.5 g/24 ч. за деца по 10-15 mg/kg.; макролиди като Azithromycin, Clarithromycin.  
При тежки случаи се използват имипенеми - Teycoplanin 1-2 х 400 mg i.v.  
 
Като стратегически антибиотик на избор при затегнати случаи и особено при НКИ от MRSA се прилага Vancomycin в 2-4 приема до 2.0/24 ч. i.v., дозата за деца е х 30 mg/kg.  
 
Напоследък се наблюдава, макар не особено често, резистентност и към този антибиотик, което налага използване на алтернативи като:  
-   Lynezolid – оксазолинов препарат 1 х 600 mg i.v. 2 x 600 mg p.o., доза за деца 3 x 10 mg/kg p.o. и 1 х 10 mg/kg i.v.  
-   Quinupristin/Dalfopristin – антибиотик от стрептаграминовата група, в доза по 15-20 mg/kg на 2-3 приема i.v.  
-   Daptomycin в доза х 4 mg/kg i.v. в един прием за 24 ч.[14,15,16].  
 
Към етиологичната терапия се използват също Staphobulin в доза 0.3-0.6 ml/kg i.m. Staphovenin 0.5-2 ml/kg i.v.  
Anasta – антистафилококова ваксина, която се прилага в лечебен курс в две схеми:  
-   7 апликации през 3 дни в дози 0.1-0.2-0.3-0.5-0.7-0.9-1,1 ml s.c.  
-   8 апликации през 3 дни в дози 0.1-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4 ml s.c.  
 
За получаване на траен ефект от имунотерапията се прилагат още три апликации като реимунизации през 30 дни след приключване на избраната схема с по 0.5 ml s.c.[17].  
 
2.   Патогенетична терапия: Включва глюкозо-солеви разтвори, осмодиуретици и кортикостероиди при невроинфекции, кислород при белодробни поражения, кортикостероиди при шокови и септични състояния, витамини.  
3.    Симптоматична терапия: Прилагат се аналгетици и антипиретици, антитусива и експекторанция.  
 
Профилактика  
За предотвратяване на рецидиви се прилагат:  
•   Anasta през ден в доза 0.1–0.2–0.4–0.6–0.8 ml s.c.  
•   Стафилококов анатоксин в доза 0.3 ml/kg i.m.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Easmon CSF, Adlam C: Staphylococci and staphylococcal infections. Vol 1 and 2. Academic Press, London, 1983.  
2.    Dacic I,Vulcovic D, Stepanovic S,et al. Survey of Genes Encoding Staphylococcal Enterotoxins, Toxic Shock Syndrome Toxin 1, and Exfoliative Toxins in Members of the Staphylococcus sciuri Group. J Clin Microbiol. 2005 September; 43(9): 4875–4876.  
3.   Dinges MM, Orwin PM, Schlievert PM. Exotoxins of Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Rev. 2000 Jan; 13(1):16-34.  
4.   Todar K. Staphylococcus aureus and Staphylococcal Disease . Todar’s Online Textbook of Bacteriology. www.textbookofbacteriology.net/staph.html.  
5.   Raygada JL and Levine DP (March 30, 2009). Managing CA-MRSA Infections: Current and Emerging Options. Infections in Medicine 26 (2). http://www.consultantlive.com/infection/article/1145625/1393856.].  
6.   Centers for Disease Control and Prevention (October 17, 2007), MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Healthcare Settings.  
7.   Holmes A, Ganner M, McGuane, et al. Staphylococcus aureus isolates carrying Panton-Valentine leucocidin genes in England and Wales: frequency, characterization and association with clinical disease. J Clin Microbiol. 2005; vol. 43:2384-2390.  
8.   Генев Г, Х. Бояджиян. Ръководство за общопрактикуващи лекари. Изд. Литера-Принт-АД, Стара Загора;2001:438-445.  
9.   Robert W Tolan Jr, Staphylococcus Aureus Infection eMedicine Specialties > Pediatrics: General Medicine > Infectious Disease Updated: Jan 23, 2009.  
10.   Nelson C. Early recognition and treatment of staphylococcal and streptococcal toxic shock. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2004: 289-92.  
11.   Elias PM, Fritsch P, Epstein EH, Staphylococcal Scalded Skin Syndrome Clinical Features, Pathogenesis, and Recent Microbiological and Biochemical Developments Arch Dermatol. 1977; 113(2):207-219.  
12.   Инфекциозни болести – учебник за студенти по меицина под ред. на М. Тихолова. Изд. АРСО-КП ЕООД, 2008: 114-116.  
13.   Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM, et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 82; 2003: 333–9.  
14.   Allington DR, Rivey MP. Quinupristin/dalfopristin: a therapeutic review. Clin Ther. 2001: 24-44.  
15.   Krumholz H M Daptomycin for S. aureus Bacteremia and Endocarditis? Daptomycin was not inferior to standard therapy, in a trial with substantial limitations. N Engl J Med 2006; 355:653-65.  
16.   Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, et al. High dose Vancomycin therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus infections efficacy and toxicity. Arch Intern Med.2006; 166:2138-2144.  
17.   Инфекциозни болести – учебник за студенти по медицина под ред. на Г. Генев, Изд. Медицина и физкултура, София, 2009: 199-202.