Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2009

Вирусни менингити

виж като PDF
Текст A
Д-р Н. Корсун, д-р З. Младенова, д-р В. Петкова



Вирусните менингити са едни от най-честите заболявания на централната нервна система. Те се отнасят към голямата група на асептичните (серозни) менингити, протичащи като възпаление на мозъчните обвивки, при което бактериалните култури от ликвора са негативни. Освен вируси, други възможни причини на серозни менингити са некултивируеми в рутинни култури бактерии (Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Borrelia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia), гъби, паразити (toxoplasmosis, malaria и др.); параменингеални инфекции; интракраниални неоплазми; автоимунни заболявания (системен lupus erythematosus и др.); някои лекарства (нестероидни противовъзпалителни и др.).  
 
От вирусите най-честите причинители на серозни менингити са ентеровирусите, предизвикващи 80-95% от случаите с идентифициран етиологичен агент. Сред тях серотиповете Коксаки В 2-5 и ЕСНО 4, 6, 7, 9, 11, 13 и 30 са доминиращи. През лятото на 2001 г. вирус ЕСНО30 предизвика у нас голяма епидемия от серозни менингити със засягане предимно на деца на възраст 3-15 год. Сред херпесните вируси най-често менингит причинява HSV-2, като невроинфекцията невинаги е свързана с епизод на генитален херпес. HSV-1 по-често причинява енцефалит, отколкото менингит. Други херпесни вируси, асоциирани с менингит, са варицела-зостер вирус (VZV), Epstein-Barr вирус (EBV), цитомегаловирус (CMV) и човешки херпесен вирус 6 тип (HHV-6). Преди въвеждане на специфична имунизация паротитният вирус е бил един от най-честите причинители на серозен менингит, който се е развивал при 10-30% от инфектираните лица. Арбовирусните менингити възникват най-често като огнищни инфекции в ограничени географски региони през сезоните пролет-лято-есен. В България основно епидемиологично значение има вирусът на кърлежовия енцефалит, но е възможен внос на вируса Западен Нил, който е ензоотичен за Средиземноморието, Средния Изток, Африка, Западна и Централна Азия и Австралия, обаче периодично причинява епидемии в други региони на света (Румъния, 1996 г.; САЩ, 1999-2002 г. и др.).  
 
В Табл. 1 са представени основните епидемиологични и клинични характеристики на вирусните менингити по-често срещани в България. Други възможни причинители на вирусни менингити са грипните и парагрипни вируси, аденовируси, риновируси, човешки Т-лимфотропен вирус І тип (HTLV-1), парвовирус В19, вирус на морбили, полиовирус, пареховируси, реовируси, в т.ч. ротавируси и др.  
 
Табл. 1  

Етиологични агенти

Епидемиологична характеристика

Клинични особености

Чести причинители

 

 

Неполиомиелитни ентеровируси

Най-често се засягат децата; лятно-есенна сезонност

Обикновено са бенигнени заболявания; тежко протичане при новородени, имунокомпрометирани и при инфекция с Ентеровирус 71.

Херпес симплекс вирус
2 тип (HSV-2)

Възниква главно при млади сексуално активни лица с генитален херпес

Голям брой случаи възникват без наличие на генитални лезии. Причинява рекурентен менингит

Паротитен вирус

Спорадични случаи при неваксинирани лица; обикновено възниква през зимата или ранна пролет със съотношение 2-5:1 между заболелите от мъжки и женски пол

Обикновено е самоограничаващо се заболяване; увеличени слюнчни жлези в 50% от случаите

Вирус на кърлежовия енцефалит

Предава се чрез ухапване от кърлеж или по алиментарен път; сезонност пролет-лято-есен

Леталитет при европейския субтип <2%

Вирус на лимфоцитарния хориоменингит (LСMV)

Причинява 10-15% от случаите на виру­с­ни менингити. Възниква след контакт с изпражнения или урина на гризачи, най-често през есента или зимата

Късни усложнения са артрит, перикардит, алопеция

По-редки причинители

 

 

Херпес симплекс вирус
1 тип (HSV-1)

Бимодално възрастово разпределение (възниква по-често при лица <20 год. и ≥50 год.)

Предизвиква по-често енцефалит, отколкото менингит

Варицела-зостер вирус (VZV)

По-често е усложнение на varicella-zoster, отколкото на първична инфекция (varicella)

Среща се при имунокомпетентни и имунокомпрометирани лица с или без наличие на обрив

Цитомегаловирус (CMV)

Главно при имуносупресирани индивиди, най-често при пациенти със СПИН

Възможно усложнение е ретинит

Вирус Epstein-Barr (EBV)

Главно при имуносупресирани индивиди

Често протича без симптоми на мононуклеоза

Човешки херпесен вирус 6 тип (HHV-6)

Проява на първична инфекция или резултат на реактивация при имунокомпрометирани пациенти

Протичат главно като менингоенцефалит

Човешки имунодефицитен вирус (HIV)

Среща се при 5-10% от всички симптоматични инфекции с HIV около или скоро след настъпване на сероконверсията

Протича като синдром, наподобяващ мононуклеоза

 
 
Клиничната оценка на пациент със суспектен вирусен менингит включва:  
1. Анализ на клиничните симптоми.  
2. Изследване на ликвор.  
3. Разграничаване на бактериален от асептичен менингит.  
4. Идентифициране на етиологичния агент.  
 
Клинични прояви  
При повечето случаи на вирусни менингити се наблюдава продром няколко дни преди началото на острото заболяване. Ентеровирусните менингити често се предшестват от гастроинтестинални или грипо-подобни симптоми, фарингит, херпангина, конюнктивит, болест „ръка-крак-уста” (hand-foot-mouth disease). Пациентите с HSV-2 менингит имат генитални лезии 1-7 дни преди началото на менингита, но в голям брой от случаите менингитът възниква без наличието на генитален херпес. Арбовирусните менингити обикновено се предшестват от невисок фебрилитет, общо неразположение, миалгия, артралгия, макуларен обрив, гастроинтестинални симптоми. Паротитният менингит възниква след уголемяването на слюнчените жлези, но в 50% от случаите той може да започне преди него или да протече без наличието на паротит.  
 
Менингитът започва остро, дори внезапно, като симптоматиката се разгръща в течение на няколко часа. Той протича с характерна констелация от клинични симптоми – фебрилитет, вратна ригидност, главоболие, гадене, повръщане, фотофобия и др. За наличие на фебрилитет (≥380С) се съобщава при 67-100% от пациентите с потвърден серозен менингит, за главоболие – при 81-100%, повръщане при 70-92%, вратна ригидност – при 39-70%. Главоболието при вирусните менингити е най-често фронтално или ретроорбитално и може да се съпровожда от фотофобия или болка при движение на очите. При деца на възраст под 2 год. вирусните менингити протичат с неспецифични клинични изяви: фебрилитет, анорексия, летаргия, възбудимост. Вратна ригидност се наблюдава само в 25% от случаите; възможни са респираторни и гастроинтестинални симптоми, както и обрив. Обривите са характерни за клиничното протичане на ентеровирусните менингити. Напр. менингитите, причинени от вирусите Коксаки А5, А9 и А16; ЕСНО 4, 6, 9 и 16, често се съпровождат от херпангина, болест “ръка-крак-уста” или генерализиран макуло-папулозен обрив. Менингитът, предизвикан от ентеровирус ЕСНО 9, понякога се манифестира с петехии, напомнящи тези при менингококцемията. В една трета от случаите на първичен HSV-2-менингит клиничните прояви включват някои атипични симптоми – уринарна ретенция, парестезии, констипация и моторна слабост. Пациентите с вирусни менингити имат относително запазен ментален статус. Когато менталният статус е потиснат, значително се подозира наличие на менингоенцефалит.  
 
При вирусните менингити броят на левкоцитите в кръвта е нормален или леко увеличен; образното изследване и ЕЕГ са в норма.  
 
Анализ на ликвор  
Ликворът при пациенти със серозен менингит е прозрачен, безцветен с проява на умерена хипертензия; съдържанието на лимфоцити е обикновено под 1000/mL (най-често 20-500/mL); има умерено повишен белтък и нормално ниво на глюкоза и хлориди. За разлика от тях ликворната находка при бактериалните менингити включва много висок брой левкоцити с преобладаване на неутрофилите, повишено съдържание на протеин и ниска концентрация на глюкоза. Вероятността за вирусна етиология на менингита се повишава когато оцветяването за бактерии, а по-късно бактериалните култури от ликвора, са негативни.  
 
Разграничаване на вирусните от бактериалните менингити  
Разграничаването на вирусните от бактериалните менингити по време на постъпване на пациентите в болница на основата на клиничните симптоми и началните ликворни параметри е трудно. Например менингитът, причинен от вируса на лимфоцитарния хориоменингит (LСMV), понякога протича с екстремно висока плеоцитоза (до 2000/ mL). От друга страна не се установява плеоцитоза при някои пациенти с доказан ентеровирусен менингит, особено при тези на възраст <30 дни. При 20-75% от пациентите с вирусни менингити (особено при ентеровирусна, паротитна и арбовирусна инфекция) в първите 12-24 часа на заболяването се установява доминиране на полиморфно-ядрените левкоцити, след което настъпва шифт в посока на лимфоцитно доминиране. Описани са случаи с понижено съдържание на глюкоза (30-40 mg/dL) при пациенти с менингит, причинен от паротитен вирус, LСMV, херпес симплекс вируси, ентеровируси и при някои неинфекциозни менингити.  
 
Идентифициране на етиологичния агент  
Ранното потвърждаване на вирусната етиология на менингита е полезно от терапевтична и прогностична гледна точка. Въпреки че вирусните менингити са обикновено по-леко протичащи и с благоприятна прогноза, клиничните симптоми и ликворни промени, свързани с тези заболявания, в някои случаи се припокриват с тези при бактериалните менингити, които протичат по-тежко, изискват по-продължителен болничен престой и агресивна антимикробна терапия. Клиничната картина и ликворният синдром не позволяват разграничаване и между отделните типове вирусни менингити, което е важно за терапевтичното поведение на лекаря, тъй като например при менингитите с херпесна етиология има специфично лечение. Идентификацията на етиологичния агент е важна и от гледна точка на контрола на епидемичните взривове.  
 
В настоящия момент златен стандарт в диагностиката на вирусните менингити е анализът на ликвора с помощта на молекулярно-генетичните методи (конвенционален PCR, RealTime PCR, геномно секвениране). Тези методи позволяват бърза идентификация на етиологичния агент; определяне на вирусния товар (брой копия на РНК или ДНК) в ликвора с цел мониториране тежестта, продължителността и изхода на заболяването, както и ефикасността на антивирусната терапия; определяне на детерминантите на лекарствената резистентност. При молекулярните методи резултатът се получава в рамките на един ден, докато технологичното време за вирусните култури е 14-21 дни, а при серологичното изследване се изисква вземане на двойни серумни проби с интервал поне 2 седмици с цел доказване на динамика в титрите на специфичните антитела. Молекулярните методи са високочувствителни и дават възможност да се докажат 1-10 копия на таргетната РНК или ДНК. За сравнение чувствителността на ентеровирусните култури от ликвора е 65-75%. В момента техниката PCR е стандарт в диагностиката на ентеровирусни, HSV1/2, VZV и др. невроинфекции и се използва рутинно в много вирусологични лаборатории по света. Широкото използване на молекулярните методи за диагностика на вирусните невроинфекции позволява избягване на някои излишни диагностични и терапевтични процедури (образна диагностика, антибиотично лечение), води до съкращаване престоя на пациентите в болница и до значително редуциране на медицинските разходи.  
 
При някои вирусни невроинфекции е възможна изолацията на вирус от други телесни течности (фекална проба, назофарингеален смив, кожни лезии). При ентеровирусните инфекции изолацията на вирус от фекална проба е по-успешна, отколкото от ликвор, но тя не означава автоматично, че изолираният вирус е етиологичен агент на менингита поради високия процент (над 90%) инапарентни ентеровирусни инфекции през лятото.  
 
Диагнозата на острите вирусни менингити може да се постави и чрез определяне нивото на интратекално синтизираните антитела. Доказването на специфични IgM антитела в ликвора е стандарт в диагностиката на невроинвазивните инфекции, причинени от вируса Западен Нил. При невроинфекциите, предизвикани от VZV, изследването на специфичните IgG антитела в ликвора е полезно за ретроспективната диагноза. Менингитът, причинен от HIV, обикновено възниква преди появата на специфични антитела в серума и ликвора, поради което най-подходящ метод на изследване в тези случаи е PCR на ликвор. Серологичните реакции остават основни методи в диагностиката на паротитни, арбовирусни и LCMV менингити.  
 
Изход и прогноза  
Вирусните менингити са обикновено бенигнени заболявания, при които около 98% от пациентите оздравяват напълно. В едно проучване при 7% от 43 възрастни пациенти със серозен менингит се отбелязва когнитивен дефицит, главно по отношение на концентрацията, продължаващ над 3 мес. При децата <1 год. са възможни продължителни когнитивни проблеми. Средно 5 на 10 000 възрастни или деца, прекарали паротитен менингит, развиват глухота на едното или двете уши. При пациенти с имунен дефицит (агамаглобулинемия и др.) ентеровирусите, особено вирус ЕСНО11, предизвикват тежки хронични менингоенцефалити, които често се съчетават с дерматомиозит, хепатит, артрит и миокардит и обикновено завършват с фатален край. CMV и VZV също предизвикват хронични менингити при имунокомпрометирани лица. HSV-2 причинява рекурентни менингити, които възникват от 1 седмица до 3 месеца след спиране на терапията и се характеризират с повторни самоограничаващи се епизоди на фебрилитет, менингизъм и тежко главоболие.  
 
Лечение  
Патогенетичната терапия е насочена към преодоляване на мозъчния оток и поддържане на жизненоважните функции на организма. Антивирусни препарати са разработени само спрямо HSV1/2, VZV, CMV и HIV. Основна линия в терапията на менингоенцефалитите, причинени от HSV или VZV, е аcyclovir, назначаван i.v. (10 mg/kg на 8 часа за 2 седм.). В случаи на CMV менингоенцефалити се назначава i.v. ganciclovir (5 mg/kg на 12 часа за 2 седм.) или per os valganciclovir. Втора линия антихерпесни препарати са foscarnet и cidofovir.  
 
В случаите на ентеровирусни менингити няма регламентирани препарати за антивирусно лечение. Големи надежди в миналото се свързваха с препарата pleconaril (Schering-Plough), който инхибира прикрепването на ентеровирусите към клетъчните рецептори и процеса на “разсъбличане”. Клиничните проучвания показаха, че ранният прием на pleconaril оказва умерен ефект при възрастни пациенти (редуциране продължителността на главоболието от 9.5 дни на 7.0 дни както и цялата продължителност на заболяването), но не и при деца в кърмаческа възраст. Поради неубедителните резултати от клиничните проучвания и някои нежелани странични ефекти препаратът pleconaril не получи одобрение от Федералната агенция по храните и лекарствата (FDA) в САЩ през 2002 г. Прилагането на имуноглобулин венозно или интратекално при лица с агамаглобулинемия и ентеровирусен менингит показва преходен терапевтичен ефект, но не води до клирънс на ликвора от вируса и не винаги предотвратява развитието на хронична ентеровирусна инфекция. Прилагането на pleconaril при такива пациенти също е съпроводено само с временно клинично подобрение, но не води до пълно оздравяване.  
 
Превенция  
Специфична профилактика е разработена спрямо невроинфекциите, причинявани от вирусите на паротит, морбили, полиомиелит, кърлежов енцефалит, японски енцефалит, бяс, грип и варицела. Човешки имуноглобулинови препарати се използват за постекспозиционна профилактика на бяс и кърлежов енцефалит. Превенцията на арбовирусните невроинфекции включва предпазване от ухапване на кърлежи и комари.