Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Автоимунни тиреоидни заболявания и репродуктивни нарушения

виж като PDF
Текст A
Д-р Катя Ананиева-Тодорова1, доц. д-р Емилиана Конова2



Автоимунните тиреоидни заболявания (АИТЗ) се характеризират с продукция на антиген специфични Т-лимфоцити, продукция на антитиреоидни автоантитела (AТА) и хронично възпаление на щитовидната жлеза, отключено от действието на имунните ефекторни клетки. Честотата на АИТЗ сред жените на възраст между 20 и 30 години е 5%, а сред бременните на същата възраст – между 1 и 3 ‰, като между тях тиреоидитът на Хашимото (ТХ) е с най-висока честота[1].  
 
Постиженията на имунологията през последните 10 години доказаха, че абнормният имунен отговор, характерен за АИТЗ, влияе върху изхода на бременността[2]. Интересът към ролята на автоимунната тиреоидна дисфункция в човешката бременност нарасна, след като се потвърди безспорното участие на антитиреоидните антитела за възникване на вроден хипотиреоидизъм в поколението на майки с АИТЗ[3]. Доказа се и специфичното участие на три автоантигена - тиреоглобулин (Tg), тиреоидна пероксидаза (TPO) и тиреотропин-рецепторен (TSH-R) антиген в генезата на патологично обусловения имунен отговор през бременността.  
 
Тиреоглобулинът е макромолекулен гликопротеин с м.т. 660 000, димер, състоящ се от две идентични, нековалентно свързани полипептидни вериги, изградени от йодинирани аминокиселини. Антигенните епитопи са локализирани върху йод съдържащите участъци, свързани с хормоналната синтеза. Генът за синтез на Tg е локализиран върху дългото рамо на 8 хромозома и покрива геномна площ от 300 КВ. Тиреоидната пероксидаза е мембранно свързан ензим, участващ в тиреоидната хормоносинтеза. През 1959 г. той е идентифициран като микрозомален антиген с множество В-клетъчно реактивни епитопи. TSH-R антиген е G-рецепторен протеин, съдържащ седем мембранно-свързани сегменти, върху които са разположени множество епитопи.  
 
Към тези три тъканно специфични антигени се образуват три специфични антитиреоидни автоантитела (АТА) - антитиреоглобулинови (TAT), антитиреопероксидазни (TPO) и антитиреорецепторни (TSH-R) антитела. Първите две антитела са с доказано участие в женската репродукция - те участват в кръстосани автоимунни реакции със структурите на яйчниците[4]. Анти TSH-R антителата могат да блокират TSH рецепторното свързване на феталната щитовидна жлеза и да причинят вроден хипотиреоидизъм[5]. Характерно за патологичните ATA при АИТЗ е, че те са насочени към уникални конформационни епитопи, които не се разпознават от естествените непатогенни антитиреоидни антитела[6]. АТА отключват промени предимно в хуморалния имунен отговор. В отговор на продължителната автоимунна атака настъпват хронични възпалителни промени и хронична лимфоцитна инфилтрация в тъканта на щитовидната жлеза. TPO антигените могат да провокират нарушения в клетъчния имунитет и да отключат реакция на клетъчномедиирана цитотоксичност. Предполага се, че този тип реакция е основна причина за възникване на репродуктивни нарушения при жени с АИТЗ. Върху големината и характеристиката на имунния отговор основно влияние имат и антиидиотипните антитела, които модулират имунния отговор към антигена и обезпечават състоянието на имунологичен толеранс. Те са стереохимично подобие на епитопите на антигена, негово „вътрешно изображение” (Shoenfeld, 1993). Жени с генетично детерминиран патологичен имунен отговор могат да образуват специфични антитела, които блокират антиидиотипните антитела и чрез тях да поддържат непрекъснат и неконтролиран автоимунен отговор[7].  
 
През бременността, в резултат на възникналия имунологичен толеранс, се подтиска продукцията на АТА и настъпва спонтанна имунологична ремисия. В случаите, когато продукцията на АТА не намалява, се обсъждат генетични нарушения в имунитета, протичащи с участие на активирани HLA DR3 антигени. Някои от персистиращите през бременността АТА носят кръстосано-реагиращи идиотопи, които имат поликлонална идиотипна специфичност. Молекулярно-генетични проучвания доказват, че тези антитела са продукти на зародишна линия гени, претърпели в ниска степен соматични мутации[9]. Точните механизми на отключения чрез тях патологичен имунен отговор през бременността са неясни, но се предполага, че чрез тях АТА участват в локалния имунен възпалителен отговор на ендометриума и въздействат върху ембриона чрез NK клетъчно-медирана цитотоксичност[10].  
 
Променяйки големината на имунния отговор, АТА могат да въздействат на всички репродуктивни етапи – овогенеза, фертилизация, имплантация и ранно развитие на ембриона[11,12]. Те могат да причинят ендокринен стерилитет посредством кръстосани имунни реакции с различни класове антитела, насочени срещу овариума или zonа рellucida на яйцеклетката. По същия механизъм те могат да възпрепятстват адхезията на ембриона към ендометриума и да нарушат неговата имплантация.  
 
За клиничната практика особен интерес представляват проявите на стерилитет и/или ембрионални загуби при жени с АТА, които протичат без нарушения в тиреоидната функция. Основните практически въпроси, които се поставят към жените с нормална тиреоидна функция и АТА, са насочени към своевременната диагностика на автоимунните тиреоидни нарушения преди бременността и възможностите за превенция на ембрионалната загуба чрез лечение с левотироксин.  
 
Връзката между нарушенията в тиреоидния имунитет и настъпването на спонтанни аборти (СА) е доказана през последните десет години на миналия век[13]. Проучвания на различни автори, с различна степен на достоверност и различен дизайн, проведени при АТА положителни жени за периода 1991-1999 г. установяват честота на СА между 10% и 33%[14]. В мета-анализ на Poppe (2003 г.) върху резултатите на тринадесет проучвания при АТА положителни жени със стерилитет без тиреоидна дисфункция се докладва, че АТА положителните жени имат пет пъти по-висок риск за настъпване на неуспех от приложената асистирана репродуктивна техника[14]. Анализ на Stagnaro-Green, обобщаващ резултатите на 15 проучвания при АТА положителни бременни със стерилитет, установява трикратно по-висока честота на СА след успешно проведена in vitro фертилизация[15,16].  
 
В мета-анализ на резултати от няколко лонгитудинални проучвания, тип случаи – контрола, проведени през последните години на миналия век отново се потвърждава връзката между АТА и СА. Бременните с АТА имат трикратно по-висок релативен риск за настъпване на СА в сравнение с тези без АТА (RR=2.73)[17,18].  
 
В собствено проучване, ние сме проследили изхода на бременността на 50 бременни жени с нормална тиреоидна функция и положителни АТА[19]. Установената честота на ранни СА при АТА положителни жени е 66.6%, в сравнение с 15.6% - честотата при АТА отрицателните жени. Честотата на СА е сходна при наличие на едно (ТАТ или ТРО) или на двете (ТАТ и ТРО) антитела. Ако използваме двете антитела като тест за предсказване на риска от възникване на СА, тестът има 70.6% чувствителност, 81.8% специфичност, 66.6% положително и 84.38% отрицателно предсказваща стойност.  
 
Три работни хипотези се опитват да обяснят връзката между абнормния тиреоиден имунен отговор при еутиреоидни жени и репродуктивните неудачи[20]. Първата предполага, че АТА нямат самостоятелно въздействие върху ембриона, те са отражение на генерализиран имунен процес, който би могъл да причини загуба на плода. Втората хипотеза поддържа твърдението, че независимо от съществуващото еутиреоидно състояние преди бременността, нарушенията в тиреоидния имунитет причиняват дискретен дефицит на тиреоидни хормони в най-ранна бременност (висок титър на ТАТ, ТРО, нормални тиреоидни хормони и висок TSH). Латентната тиреоидна хипофункция в ранна бременност би могла да причини увреждания, които да причинят неочаквана загуба на плода. Третата хипотеза предполага, че нелекуваните АИТЗ могат да причинят дългогодишен ендокринен стерилитет. В резултат на проведеното лечение успешните бременности настъпват в по-късна възраст и самата напреднала възраст се явява допълнителен рисков фактор за възникване на СА. Тези три хипотези са взаимно допълващи се и те обединяват независимото участие на различни патогенетични механизми, основният от които е намалената тиреоидна хормоносинтеза, допринасящи за възникване на ранна ембрионална смърт при жени с АИТЗ.  
 
Самостоятелната роля на АТА в генезата на хабитуалните аборти (ХА) е спорна[21]. Комплексното им участие е безспорно при автоимунни нарушения, протичащи с повишена продукция на фосфолипидни антитела[22] и активиране на HLA-DR3 антигени[23]. Най-често те изявяват своето мултифакторно участие в съчетание с допълнителни имунологични и генетични механизми. Затова според една „еволюционна” хипотеза, репродуктивните нарушения при жени с АТА са опит да се прекъсне предаването в следващото поколение на гени, кодиращи нарушения в имунитета.  
 
Участието на АТА в комплексния механизъм на абнормен имунен отговор, причиняващ ембрионална загуба поставя на дискусия въпроса, доколко чрез терапия е възможно да се модулира патологичният имунен отговор и се гарантира успешен изход на бременността при жени с АИТЗ и нормална тиреоидна функция.  
 
Различни сравнителни проучвания проследяват честотата на ембрионалната загуба след лечение с аспирин, преднизолон, нискомолекулярен хепарин и имуноглобулин при жени с АИТЗ и отчитат добър краен резултат от приложеното лечение[24,25,26]. Отличните резултати, постигнати след приложение на лечение с левотироксин при жени с хипотиреоидизъм и АИТЗ налагат фундаменталното схващане, че прилагането на аналогичен терапевтичен подход при жени с АИТЗ без тиреоидна дисфункция, ще подобри изхода на бременността. Vaquero (2001 г.) проследява 27 АТА позитивни жени, без антифосфолипидни антитела, с ранни СА, от които 11 жени, лекувани с интравенозен гамаглобулин (IVIG) и 16 жени с левотироксин и установява успешен изход на бременността при 81% от жените, лекувани с левотироксин и при 55% на жените, лекувани с IVIG. Negro и сътр. (2005 г.) докладват за подобни резултати след приложение на левотироксин при АТА положителни инфертилни жени, при които е приложена ART. Резултатите от тези проучвания наложиха масовото приложение в клиничната практика на левотироксин преди и през бременността при еутиреоидни жени с АИТЗ, с цел подобряване на перинаталната прогноза.  
 
Заключение  
Жените с АИАЗ имат намалена фертилност поради нарушения в тиреоидната функция и имунитет. За да се подобри изходът на бременността е необходимо задължително извършване на ранен скрининг за хипотиреоидизъм на всички жени със стерилитет, особено при жени, при които предстои in vitro фертилизация.  
 
Тези жени трябва да бъдат активно лекувани до нормализиране на отклоненията в тиреоидните хормони и антителата. Бременност може да настъпи само при нива на TSH<2.5 mUI/ml и по възможност със стойности на тиреоидни антитела, близки до нормалните. Само тогава рискът от настъпване на неблагоприятни ембрионални усложнения би могъл да бъде намален.  
 
Сигурен залог за успешния изход на бременността е лечението с левотироксин в адекватни дози, поддържащи нивото на тиреоидните хормони в нормални граници през цялата бременност. Жените с доказани АИТЗ трябва да планират своята бременност в по-млада възраст, като задължително приемат терапия с левотироксин в периода преди концепцията и през бременността.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Lazarus J., Kokandi A. Thyroid disease in relation in pregnancy; A decade of change. Clin Endocrinol., 2000; 53:265-278.  
2.   American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract., 2002; 8:457  
3.   Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA 1990; 264:1422-5.  
4.   Glinoer D. Thyroid autoimmunity and spontaneous abortion. Fertil Steril., 1999; 72(2):373-374.  
5.   Leung AS, Millar LK, Koonings PP. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies. Obstet Gynecol., 1993; 81:349-53.  
6.   American Association of Clinical Endocrinologists. Subclinical hypothyroidism during pregnancy: Position statement from the American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract., 1999; 5:367-8.  
7.   Glinoer D. Thyroid regulation and dysfunction in the pregnant patient. In Thyroid disease manager, 2004: http://www.thyroidmanager.org/thyroidbook.htm.  
8.   Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: Pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev., 1997; 18:404-33.  
9.   Shoenfield Y., Kenedy R. Idiotypes in Medicine: Autoimumini, Infection and Cancer. Elsevier Science. 1997. 157-1162.  
10.   Конова Е., Тодорова К., Луканов Цв., NK лимфоцити при загуба на плода, асоциирани с автоимунни тиреоидни заболявания. Medinfo. 2009; 2; 22-25.  
11.   Gleicher N, Pratt D, Dudkiewicz A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive infertility? A critical review. Contracept Fertil Sex, 1995; 23(4):239-254.  
12.   Muller AF, Verhoeff A, Mantel MJ. Thyroid autoimmunity and abortion: a prospective study in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril., 1999; 71(1):30-34.  
13.   Glinoer D. Thyroid immunity, thyroid dysfunction, and the risk of miscarriage. Am J Reprod Immunol., 2000; 43(4):202-203.  
14.   Abdel Aziz S., Moussa A., Kandil Hashim, Shaheem M. Antithyroid autoantibodies and unexplained recurrent abortion. http://www.obgyn.net/pregnancy.  
15.   Esplin MS, Branch DW, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gyneco.l, 1998; 179(6):1583-1586.  
16.   Pratt DE, Kaberlein G, Dudkiewicz A. The association of antithyroid antibodies in euthyroid nonpregnant women with recurrent first trimester abortions in the next pregnancy. Fertil Steril., 1993; 60(6):1001-1005.  
17.   Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril., 1999; 71(5):843-848.  
18.   Rushworth FH, Backos M, Rai R. Prospective pregnancy outcome in untreated recurrent miscarriers with thyroid autoantibodies. Hum Reprod., 2000; 15(7):1637-1639.  
19.   Todorova K., E. Konova, М. Genova, C. Tzachev. Anti thyroid autoantibodies and miscarriages. Acta Med. Bulg. 2007; XXXIV; (1); 7-13.  
20.   Casey BM, Dashe JS, Wells E, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ, et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol., 2005; 105:239-45.  
21.   Shoenfeld Y., Carp H., Molina V., Blank M., Cervera R., Tincani A., Faden D., Lojacono A., Doria A., Konova E., Meroni PL. Autoantibodies and Prediction of Reproductive Failure. Am Jl of Reprod Immunol., 2006, 56:337-344.  
22.   Ivanova I, Е. Konova, J. Popov, P. Petrova, A. Bear. The role of antiphospholipide antibodies in 147 woman with spontaneous abortions and stillbirths –two years experience retro- end prospective analyses. Obstet. Gynecol., 2002, vol. 41, бр. 3, 6-9.  
23.   Roberts J, Jenkins C, Wilson R. Recurrent miscarriage is associated with increased numbers of CD5/20 positive lymphocytes and an increased incidence of thyroid antibodies. Eur J Endocrinol., 1996; 134(1):84-86.  
24.   Cowchock S, Smith JB, Gocial B. Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in patients with repeated abortions. Am J Obstet Gynecol., 1986; 155(5):1002-1010.  
25.   Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach. Am J Reprod Immunol., 2000; 43(4):204-208.