Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2009

Хепатит С – старият-нов проблем през погледа на инфекциониста

виж като PDF
Текст A
Д-р Лилия Пекова



Острият хепатит С е заболяване, чиято социална значимост непрекъснато нараства във връзка с неясното начало, предимно безсимптомното протичане и подчертаната склонност към хронифициране. Хепатит С е инфекция, която се причинява от хепатотропен вирус C (HCV). Предава се по кръвен, сексуален и вертикален път. В последно време все по-актуален става броят на заразените интравенозни наркомани. Обикновено заболяването остава незабелязано и се установява случайно при изследвания, направени по друг повод. Най-често това се случва, когато острата инфекция е преминала в стадия на хронифициране, което става в 50-85% от заболелите. Хроничният хепатит C засяга качеството на живот на пациентите и нарушава тяхната социална адаптация. Той е една от причините за синдрома на хроничната умора, в 20-30% води до развитието на чернодробна цироза и в 1-5% до възникването на първичен хепатоцелуларен карцином.  
 
Още в средата на 70-те години на миналия век във фокуса на интересите на медицинската общност се откроява т.нар. “посттрансфузионен” нито А, нито В хепатит, който впечатлява тъкмо с липсата на отличителни белези в сравнение с другите вирусни хепатити и с високия процент на хронифициране. Група учени успяват да идентифицират причинителя през 1989 г. като нов хепатитен вирус С (HCV), а заболяването, което причинява съответно заема своето място в групата на вирусните хепатити под названието хепатит С[1] .  
 
Етиология  
HCV е РНК-съдържащ вирус и се отнася към клон Hepaciviridae на семейство Flaviviridae. Има подчертана склонност към мутации, с което се обяснява високият процент на хронифициране. До момента са известни 6 основни генотипа, 54 субтипа и множество генни подродия. Най-разпространени са генотипове 1, 2 и 3[2,3].  
 
Вирусът на хепатит С е сравнително устойчив срещу обичайните дезинфектанти. Освен това той има динамичен цикъл на репликация, доближаващ се до този на СПИН. Инфектиращата доза е малка – 10-6 вирусни копия, което прави заразяването лесно, особено когато не се мисли за превенцията му.  
 
Към настоящия момент от това заболяване в света са засегнати около 170 млн. души[4].  
 
По последни данни серопревалентността на anti-HCV антителата в България съответства на средните данни за Европа[5,6].  
 
Епидемиология  
Хепатит С е чиста антропоноза. Източник на инфекцията е остро или хронично-болният човек. Възприемчивостта към HCV е всеобща. Доказани са хоризонтален и вертикален начин на заразяване, което дава основания заболяването да бъде причислено към инфекциите с множествен механизъм на предаване. Преди предаването на HCV е ставало основно по кръвен път чрез преливане на кръв и кръвни продукти. Скринирането на дарителската кръв в развитите страни сигнификантно редуцира броя на посттрансфузионните хепатити. В България изследването за anti-HCV става задължително от 1993 г. Все още в развиващите се страни това е сериозен проблем, защото едва 40% от донорите биват изследвани за хепатитни маркери. От 2001 г. СДС съобщава официално, че в САЩ рискът от предаване на HCV чрез хемотрансфузия е сведен до 1 случай на 1 милион трансфузирани кръвни единици[7].  
 
Съществува възможност за нозокомиално възникване на хепатит С при липса на адекватно съблюдаване на противоепидемичните правила за обгрижване на пациентите. Това може да се случи при многократното използване на консумативи за еднократна употреба, при общ разтвор за хепаринизиране на периферен венозен източник, неспазване на изисквнията за правилно стерилизиране на хирургичен и стоматологичен инструментариум, както и на апаратите за хемодиализа.  
 
Медицинските работници са изложени на риск при работа с пациенти с хепатит С във връзка с инцидентно убождане със замърсени с кръв игла или инструмент или попадане на пръски кръв през конюнктивата.  
 
Сериозен проблем понастоящем представляват интравенозните наркомани, при които разпространеността на хепатит С е много висока – според литературни данни възлиза на 60-80% за САЩ[8]. Като фактори за предаването на HCV при тях се отчита използването на общи игли и спринцовки, а също памук, разтвор за разреждане и други пособия, които са контаминирани. Уязвими се оказват и наркоманите, които използват перназално кокаин и кристален метамфетамин посредством общи тръбички, замърсени с кръв.  
 
Не бива да се подценява като рисков момент извършването на татуировки и бодипиърсинг.  
 
В домакинство, в което има болен от хепатит С, общото ползване на предмети за лична хигиена като самобръсначки, четки за зъби и ножички за маникюр може да доведе до разпространение на заболяването сред останалите членове.  
 
Въпреки че съществува сексуален път за заразяване с вируса на хепатит С, той е изключително нисък при дългогодишни моногамни хетеросексуални партньори. При такива случаи, дори ако единият от партньорите е позитивен за HCV, от това не следва препоръка за използване на кондоми[9,10].  
 
Като рискова група се определят лицата с промискуитетни сексуални връзки, които правят необезопасен секс, с акцент върху гей-общността поради лесната ранимост на аналната лигавица. Според проучване в щата Калифорния 34% от затворниците са били серопозитивни за хепатит С[9].  
 
Вертикалният механизъм включва вероятността заразената майка да предаде перинатално вируса на плода – това може да стане в 3-6% от случаите, като процентът нараства до 20-25% ако се касае за коинфекция със СПИН. Методът на родоразрешаване не е в състояние да предотврати този риск, поради което не се препоръчва Цезарово сечение. Не съществува лечение, което да елиминира евентуалното заразяване по този начин.  
 
Anti-HCV антителата, придобити от майката, могат да персистират у детето до 15-ия месец от неговия живот. Ако се налага извършването на ранна диагноза за наличието на HCV, следва да се направи PCR между 2-ри и 6-ти месец, който трябва да се повтори след 6-ия месец, независимо от това какъв е първият резултат[11].  
 
Рискови групи за заразяване с HCV:  
•   Интравенозни наркомани.  
•   Лица, които редовно и системно подлежат на преливане на кръв и кръвни продукти.  
•   Лица с промискуитетни сексуални връзки.  
•   Здравни работници.  
•   Лица, които се подлагат на татуировки и бодипиърсинг.  
•   Деца, родени от заразени майки.  
 
 
Клинична презентация на острия хепатит С  
Както вече стана ясно, острият хепатит С е заболяване, което рядко се диагностицира, главно поради липса на манифестни клинични прояви. Той няма типични симптоми и синдроми, които да позволят диференцирането му от останалите типове хепатит[12,13]. Обикновено протича безсимптомно или субклинично с астения, безапетитие, тежест и тъпа болезненост в епигастриума и дясното подребрие.  
 
Инкубационният период се движи от 15 до 150 дни, най-често 35-90. В повечето случаи има неясно начало. Типична клинична картина с изява на иктер се наблюдава едва в 15-30% от всички случаи. Пожълтяват кожата и видимите лигавици, урината потъмнява, в една четвърт изпражненията стават по-светли. Към това се прибавят ставни болки, които са с умерена интензивност, рядко се наблюдават фебрилитет, грипоподобни оплаквания, неспецифични обриви, гадене и повръщане. Клиничните симптоми са по-леко проявени, отколкото при другите остри вирусни хепатити. Обикновено с изявата на иктера общото състояние на пациентите в детска възраст чувствително се подобрява, докато при възрастните то се влошава.  
 
В 86.6% хепатомегалията е в умерени стойности – от 1 до 3 сm. Спленомегалия се установява при малък брой болни[12].  
Разгарът на заболяването обхваща период средно от 2 до 10 седмици. Наблюдават се различни по форма и тежест случаи на остър вирусен хепатит С, но преобладават аниктеричните, леките и средно-тежки форми.  
 
С клинични и лабораторни данни за холестаза в България са протичат 26.7% от случаите на остър хепатит С[14].  
Фулминантни и субфулминантни форми на HCV инфекция се срещат рядко в Европа (под 1%), но в Япония са по-чести. Леталният изход при острия хепатит С е резултат от фулминантно протичане и се наблюдава в 1-2%[15].  
Самоограничаване на инфекцията с пълно излекуване настъпва в 15-30%. Остава открит въпросът дали става дума за пълно и трайно освобождаване от вируса или се касае за много бавен ход на прогресия[16].  
По-често се стига до хронифициране – 50-85%[15,17].  
 
Лабораторните изследвания не показват маркантни различия в сравнение с другите типове остър вирусен хепатит, но тенденция е аминотрансферазната активност да е по-ниска или умерено повишена със склонност за по-продължително персистиране. ALT е 5 до 20 пъти над нормалните стойности. Когато заболяването протича манифестно, общият билирубин е леко до умерено повишен с изключение на тежките форми.  
 
Смята се, че точно случаите, при които хепатит С протича манифестно имат по-голям шанс да се освободят от вирусното присъствие и спонтанно да оздравеят. Пациентите, които се изчистват от HCV имат по-мощен CD4+ и CD8+ Т-клетъчен отговор[18].  
 
Високият ръст на хронифициране се определя от сбор от фактори както от страна на причинителя, така и от макроорганизма. Например такива са относително малкият размер на вирусния RNA полипротеин, бързата вирусна репликация, както и високата мутагенност, които са предпоставка за генетична вирусна хетерогенност, позволяваща на HCV да избегне атаките на имунната система, особено що се отнася до генотипове 1а и 1b.  
 
От страна на пациента това са възрастта му към момента на заразяването, половата принадлежност, наличието на други инфекциозни заболявания, особено хепатит В и СПИН, коморбидни заболявания като неалкохолен стеатохепатит, шистозомиаза, нарушена утилизация на желязо и други като хронична злоупотреба с алкохол и цигари[15].  
Хепатит С се смята за остър до 6-ия месец след началото на заболяването.  
 
Персистирането на заболяването след този период се обозначава като хронично. Хроничният хепатит С протича без съществени оплаквания и се свързва най-често с наличието на персистираща умора, непостоянна тежест в чернодробната област, лош апетит, загуба на тегло, мускулно-ставни болки, интермитиращи субфебрилни температури, главоболие, смущения в съня, депресия и когнитивни нарушения. Заболяването има тласъчно протичане с периоди на подобряване и влошаване на клиничните признаци и лабораторните показатели[12,19].  
 
Ензимната активност – ALT, AST, GGT - показва променливи стойности, обикновено леко до умерено повишени, като периодично спадат до нормата. Техните нива не корелират със степента на чернодробното увреждане. Същата липса на зависимост показват различните генотипове на HCV, както и величината на вирусния товар.  
 
В случаите, в които хроничният хепатит градира до цироза, симптомите се задълбочават поради нарушената чернодробна функция и повишеното налягане в чернодробната циркулация, т.е. порталната хипертония. При декомпенсирана чернодробна цироза се изявяват жълтеница, асцит, кървящи варици на хранопровода, стеаторея, болки по костите, а накрая и чернодробна енцефалопатия[19].  
 
Диагноза  
Диагнозата остър хепатит С въз основа на клиничната презентация е трудна и даже невъзможна главно поради обичайната липса на симптоми, а когато те са в наличност, са така оскъдно представени, че пациентът рядко търси медицинска помощ. В острата фаза най-често се диагностицират онези 15-30% от пациентите, при които заболяването протича с изява на иктер. Останалите остават неизвестни до момента, в който хронифициралият вече хепатит С бъде установен случайно или в резултат на активно търсене. Обикновено това става при рутинни изследвания по различни поводи, в хода на които личният лекар се натъква на повишени аминотрансферази. Изясняването на причините за това открива наличието на HCV. В други случаи пациентите - потенциални донори на кръв остават изненадани, че се оказват серопозитивни за този вирус.  
 
При хроничния хепатит С много по-често, отколкото при другите хепатити, диагнозата се поставя при уточняване на екстрахепатални прояви, които обикновено се асоциират с наличието на HCV – такива са например тиреоидити, тромбоцитопения, мембранопролиферативни гломерулонефрити, криоглобулинемия, porphyria cutanea tarda, lichen planus, sicca-синдром и В-клетъчни лимфопролиферативни нарушения[20].  
 
Специфични тестове за хепатит С както за остър, така и за хроничен, са серологичните чрез метода ELISA - III или IV генерация, които показват наличието на антитела anti-HCV+. Серопозитивните резултати предполагат експозиция с HCV, но не могат да дадат категорична информация за състоянието на пациента.  
 
Обикновено anti-HCV в кръвта на заразените се откриват 4-10 седмици след експозицията в 80%, до петия месец в 90%, до шестия – в 97%. Рядко сероконверсията може да бъде отложена до една година. През първата седмица от началото на заболяването серопозитивност се наблюдава в 27.3%[21]. При повечето пациенти с остър хепатит С ранните антитела са от клас IgM, но едновременно с тях при 83.6% се установяват и IgG. Наличието на ранни антитела IgM при хроничния хепатит С се приема като дан за налична вирусна репликация[22]. В случаите, когато позитивните резултати за anti-HCV+ съпътстват налични предпоставки от епидемиологичната анамнеза, неясни оплаквания, раздвижени аминотрансферази и хепатомегалия, се налага да се предприемат молекулярни амплификационни изследвания, които да потвърдят наличието на HCV RNA. Достъпни са качествени и количествени методи за PCR определяне на вирусното присъствие. Качествените методи са с по-висока чувствителност и се използват в началото, докато количествените са безусловно необходими при предстоящо провеждане на терапия както и в хода му, с оглед преценка на ефективността.  
 
Следващата стъпка е да се определи генотипа на HCV. Това се прави с цел да се преценят рисковете от хронифициране, както и податливостта към антивирусната терапия.  
 
В случаите, при които има наличие на антитела – anti-HCV+, но PCR изследването не показва вирусно наличие може да се касае за:  
- Прекарана в миналото инфекция с последващо изчистване от вируса и изработване на имунитет в 20-30%.  
- Фалшиво позитивни антитела, което се среща рядко при хора, които не принадлежат към рисковите групи – при бременност и автоимунни заболявания.  
- Макар и рядко наличен хепатит С, който е с много ниска вирусна наличност, поради имунен дефицит.  
Следва да се има предвид и възможността да се касае за фалшиво негативни антитела anti-HCV- при налична HCV инфекция, когато се касае за лица с бъбречна недостатъчност и криоглобулинемия[23]. При наличен епидемичен риск тези хора следва да бъдат подложени на PCR изследване.  
Двете групи методи не могат да дадат с категоричност отговор на въпроса за остър или за хроничен хепатит се касае в крайна сметка.  
 
Извършването на пункционна чернодробна биопсия (ПЧБ) и данните от хистологията са единственият, достъпен и напълно достоверен метод, с който може да се разреши проблемът[24].  
 
Прието е ПЧБ да не се извършва на етапа на острия хепатит С. Повечето специалисти препоръчват това да стане по-късно, когато се предполага, че заболяването е заформило хроничен ход с оглед оценка на некроинфламаторната активност и чрнодробна фиброза за стартиране на антивирусната терапия. Серологични и други сурогатни маркери за определяне степента на фиброзата са в процес на разработка и тепърва предстои да се апробират в клиничната практика[25].  
 
Хистологичната интерпретация на серия чернодробни биоптати остава най-надеждния начин за определяне тежестта на HCV инфекцията и повлияването й от антивирусната терапия.  
 
Лечение  
Поради липсата на кардинални признаци, по които да се постави ясно и категорично диагнозата остър хепатит С, всички новооткрити случаи, при които резултатите от изследванията показват наличието на антитела срещу вируса, има епидемиологична анамнеза за заразяване с HCV и ензимна активност с или без хепатомегалия, се приемат за новооткрити и се третират като остри – с хоспитализиране и лечение за период, съответен на посочения по съответната клинична пътека, както и последващо амбулаторно проследяване до шест месеца. Лечението не се различава съществено от това, което по принцип се прилага при остър вирусен хепатит – интравенозно вливане на глюкозни разтвори, хепатопротектори, витамини и диета.  
По литературни данни приложението на противовирусна терапия при острия хепатит С има най-големи изгледи за благополучен изход с оздравяване в над 90%, като препоръката е да се балансира тази перспектива с очакванията 15-30% от случаите спонтанно да оздравеят[26,27].  
В България приложението на антивирусна терапия при острата HCV инфекция все още е ограничено и изолирано, въпреки че според Консенсуса относно диагнозата, лечението и проследяването на болни с хронични вирусни хепатити, при болни с остър хепатит C монотерапия с Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. ежедневно за 1 месец, след което през ден за нови 5 месеца. Болните трябва да са със стойности на билирубина в референтни граници, АЛАТ от 2 до 5 пъти над г.р. граница и HCV РНК (+), доказана чрез PCR три месеца след началото на острия хепатит[5].  
Факторите, които влияят позитивно върху ефективността от антивирусната терапия, са:  
1.   Ранно започване.  
2.   Млада възраст.  
3.   Ниски нива на вирусния товар.  
4.   HCV генотип различен от 1b.  
 
На антивирусна терапия подлежат онези пациенти с хроничен хепатит С, които са с:  
- Доказана виремия (наличие на HCV RNA в серума), независимо от използвания метод за изследване;  
- С поне 1 стойност на АЛАТ над горната референтна граница в рамките на 6-месечно ежемесечно проследяване;  
- Хистологичното изследване, което показва белези на фиброза, оценена описателно или чрез индекси (Knodell/Ischak, METAVIR SCORE).  
 
При липса на фиброза, но при наличие на биохимични и хистологични данни за активност се приема, че болните също са подходящи за антивирусно лечение, ако са проследени 6 месеца.  
Комбинирано PEG-Интерферон алфа (PEGASYS 180 μg; PEG-INTRON 1,5 μg/kg) s.c. един път седмично заедно с Ribavirin (под 65 kg т. маса – 800 mg; между 65 kg и 85 kg – 1000 mg; и над 85 kg – 1200 mg ) всеки ден се прилага за:  
* 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3. Дозата на Ribavirin е 800 mg независимо от телесното тегло.  
* 12 месеца при болни, инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3 месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение[28].  
 
Алтернатива е комбинирано приложение на Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. всеки ден в продължение на 28 дни, след което през ден заедно с Ribavirin (под 75 kg т. маса – 1000 mg и над 75 kg – 1200 mg) всеки ден за:  
* 6 месеца при болни, инфектирани с HCV генотип 2 и 3.  
* 12 месеца при болни, инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3-ти месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.  
Комбинираното лечение с PEG-Интерферон алфа и Ribavirin е препоръчително при нелекувани болни на възраст до 60 г., при релапсирали болни след комбинирана терапия – до 50 г., а при неотговорили на комбинирана терапия пациенти – до 45 г.[28,29].  
Комбинираното лечение със стандартен Интерферон-алфа и Ribavirin е препоръчително при нелекувани, релапсирали или неотговорили на монотерапия болни на възраст до 60 г.  
Всички пациенти с доказана хронична HCV инфекция могат да бъдат атакувани от други хепатотропни вируси, асоциацията с които повишава риска от възникване на хепатоцелуларен карцином. Поради тази причина се препоръчва ваксина срещу хепатит А и В, в случай че не са преболедували вече от тях в миналото[30].  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Choo Q, Kuo G, Weiner A, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-W viral hepatitis genome. Science 244:359-62, 1989.  
2.   Ryan KJ;Ray CG (editors).Medical microbiology, 4th ed., McGraw Hill, pp 551-2, 2004.  
3.    Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Manabe S, Murakami S, Fujita J, et al. Structure and organization of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers. J Virol. 1991; 65:1105-13.  
4. World Health Organization. Hepatitis C. Factsheet № 164 (updated Oct 2000). www.who.int/mediacentre/factsheets.  
5.   консенсус относно диагнозата, лечението и проследяването на болни с хронични вирусни хепатити, www.aidsbg.info.  
6.   Atanasova MV, Haydouchka IA, Zlatev SP, Stoilova YD, Iliev YT, Mateva NG. Minerva Gastroenterol Dietol. 2004 Mar; 50(1):89-96.  
7.    Patel K, Muir A, Mc Hutchington JG. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis C infection. BMJ;332:1013-1017, 2006.  
8.    www.cdc.gov/ncidod/disease/hepatitis/partners/nvhpc 2005.HCV prevalence in selected groups of adultsby history of injection drug use.  
9.   Hahn JA. Sex,drugs and hepatitis C J Infect Dis 195:1556-9, 2007.  
10.   Franc C, Mohamed M, StricklandG, Lavanchy D, Arthur R, Magder L, et al. The role of parenteral antischistosomial therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet 2000; 355(9207):887-91.  
11.   Mast E, Hwang LY, Seto D, Nolte F, Nainan O, Wurtzel H, et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection aquired in infancy. J Inf Dis 2005; 192:1880-1889.  
12.   Cox AL, Netski DM, Mosburger T, et al. Prospective evaluation of community-acquired acute-phase hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2005 (40):951-8.  
13.   Vilano SA, Vlahov D, Nelson KE, Cohn S, Thomas DL. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology. 1999;29(3):908-14.  
14.   Т. Червенякова, В. Лилянова, Л. Кънчева. Остър вирусен хепатит С с холестаза. Българска хепато-гастроентерология. 2000; 1:23-26.  
15.   Gordon SC, Schift ER Hepatitis C in current practice of medicine, 1999: 19-26.  
16.   Jaeckel E, Cornberg M. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2bN Engl J Med 2001. 15; 345:1452-7.  
17.   Т. Червенякова. Иктеричен вирусен хепатит С – характеристика и прогноза. Докторска дисертация 2006.  
18.   Orland JR,Wright TL and Cooper S. Acute hepatitis C. Hepatology, 2001; 33:321.  
19.   Sethi A, Shiffman ML. Approach to the management of patients with chronic hepatitis C who failed to achieve sustained virologic response. Clin Liver Dis 2005; 9:453-71.  
20.   Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB. Extrahepatic manifestation of hepatitis C virus infection:A general overview and guidelinesfor a clinical approach. Dig Liver Dis 39(1) 2007:2-17.  
21.   Moradpour D.Hepatitis C;an update-Swiss.Med Wkly,131, 2001: 291-298.  
22.   Di StefanoR, Stroffolini T, Ferraro D, et al. Endemic hepatitis C virus infection in a Sicilian town:Further evidence for iatrogenic transmission J Med Virol.2002; 67:339-344.  
23.   Pascual M, Perrin L, Giostra E, Schifferli J. Hepatitis C virus in patients with crioglobulinemia type II J Infect Dis. 1990162(2):569-70.  
24.   Dienstag JL. The role of the liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36 (1):S152-60.  
25.   Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006; 43(1):S113-20.  
26.   Manns MP, Foster GR, Rockstron JK, Zeuzem S, Zoulim F, Houghton M. The way forward in HCV treatment-finding the risk path. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6(12):991-1000.  
27.   Wiegand, J., Deterding, K., Cornberg, M., Wedemeyer, H. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon alpha. 2008. J Antimicrob Chemother 10:346-16.  
28.   McHutchinson JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype 1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123:1061-9.  
29.   McHutchinson JG, Bartenschlager R, Patel K, Pawlotsky JM. The face of future hepatitis C antiviral drug development:recent biological and virologic advances and their translation to drug development and clinical practice. J hepatol 2006; 44:411-21.  
30.    Savey A, Simon F, Izopet J, Lepoutre A, Fabry J, Desenclos JC. A large nosocomial outbreak of hepatitis C virus infections at a hemodialysis center Infect Control Hosp Epidemiol. 2005 Oct; 26(10):810.