Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2009

Aлергичен ринит и риносинуит

виж като PDF
Текст A
Д-р Асен Куцаров, дм



Риносинуитът е едно от най-често срещаните заболявания в САЩ. Боледуват почти 100 милиона американци. Здравните разходи възлизат почти на 6 млрд. долара и се изразяват в амбулаторни прегледи, хоспитализации и лечение с медикаменти. Риносинуитът оказва съществено негативно въздействие върху качеството на живот. Проучвания върху промяната на качеството на живот при различни заболявания сочат, че риносинуитът има по-ниски резултати в сравнение с други хронични заболявания като хронична обструктивна белодробна болест, ангина и болки в гърба. Риносинуитът се дефинира като възпаление на лигавицата на носа и околоносните кухини, характеризиращо се с назалната конгестия, ринорея, кихане и сърбеж в носа. Терминът риносинуит е въведен, защото в 95% от случаите възпалителният процес се установява както в носа, така и в околоносните кухини.  
 
Целта на настоящия литературен обзор е да представи съвременните концепции за етиопатогенезата, диагностиката и лечението на алергичния ринит и риносинуит. Това е особено важно при оценката на пациенти с хронични симптоми, при които често се забавя правилната диагноза, обуславящо и повишената заболеваемост.  
 
Алергичен ринит и риносинуит  
Алергичният ринит е най-честата атопична болест в Съединените щати и засяга до 25% от възрастните и 40% от децата. Приблизително 80 млн. индивиди имат симптоми за повече от 7 дни за година. Симптомите на алергичния ринит са: водниста носна секреция, залпово кихане, назалната конгестия, сърбеж на небцето, конюнктивит. Тези симптоми възникват при излагането на алергени, към които пациентът е бил сенcибилизиран.  
 
Алергичният ринит се разделя на сезонен, предизвикан от дървесни алергени, трева, плевелни полени и гъбични спори и целогодишен алергичен ринит, който се индуцира от прах, гъбични спори, животни и хлебарки. При сезонния алергичен ринит симптомите се повтарят по едно и също време всяка година, съответстващо на цъфтежа на дърветата. Симптомите на целогодишния алергичен ринит и риносинуит са склонни да бъдат по-малко тежки от тези на сезонния алергичен риносинуит, като назалната конгестия често е основният симптом, но кихането, ринореята, сърбежът в очите, носа и гърлото също могат да са налични.  
 
Най-рядко алергичният ринит засяга децата под 5 години. Пикът на заболяването е в началото на училищната възраст, но може да се изяви и в по-напреднала възраст, особено след 50 години.  
 
Патофизиология  
Симптомите на алергичния ринит се дължат на възпаление, индуцирано от IgE медииран имунен отговор към въздушни алергени. Вследствие на имунния отговор се освобождават възпалителни медиатори и се активират клетките на възпалението в носната лигавица.  
 
Алергенната експозиция води до представянето на алергена от антиген-представящи клетки на Т-лимфоцити (Фиг. 1). Тези Т-лимфоцити и по-специално Th2 лимфоцитите освобождават цитокини, особено интерлевкини IL-4 и IL-13, които индуцират производството от В лимфоцитите на IgE антитела, специфични за алергена. Този процес води до сенсибилизирането на индивида към съответните алергени. При следващ контакт с алергена сензибилизираният пациент генерира каскада от имунологични реакции, в резултат на които се изявяват симптомите на алергичния ринит.  
 
Алергичната реакция се разделя на две фази: начална и късна фаза.  
 
В ранната фаза имунният отговор започва в рамките на минути след експозиция на алергена. След инхалирането на алергена и попадането му върху лигавицата, същият се свързва с IgE, което задейства мастоцитната дегранулация и отделянето на биологичноактивни вещества (медиатори). Медиаторите, които се освобождават, са хистамин, триптаза и кининогираза. В последствие се отделят и други медиатори: простагландин Д2, цитокини, левкотриени С4, D4 и E4. В допълнение, освен прякото отношение на медиаторите към изявата на клинични симптоми, те също имат отношение и към привличането на клетки на възпалението в носната лигавица, които играят съществена роля в късната фаза на алергичната реакция. Инфилтрацията на субмукозата с клетки на възпалението, особено изразена около съдовете и жлезите, води до хиперсекреция и венозен застой, обуславящ назалната конгестия. Въздействието на медиаторите върху сетивните нерви води до сърбеж.  
 
В късната фаза доминира назалната конгестия. В допълнение, цитокините като IL-5 стимулират проникването на еозинофили, неутрофили, базофили, лимфоцити и макрофаги от кръвта. В последствие левкоцитите мигрират в носната лигавица. Тези възпалителни левкоцити обуславят по-нататъшното поддържане на носната възпалителна реакция.  
 
Еозинофилите са преобладаващите клетки в хроничния възпалителен процес на алергичния риносинуит. След дегранулацията си еозинофилите отделят токсични протеини - катионен протеин, пероксидазата - главен основен протеин. Те също освобождават възпалителни цитокини като IL-3, IL-5, IL-13, гранулоцит-макрофаг колоний, стимулиращ фактор, активиращ тромбоцитната агрегация и тумор-некротичен фактор.  
 
При алергичния риносинуит каскадата от реакции е доста сложна и отразява взаимодействието на множество възпалителни клетки и посредници. Това води до хронична патофизиологична реакция. В лимфоцитите произвеждат алерген-специфични IgE.  
 
Освободените медиатори обуславят характерните симптоми за ранната фаза (ринорея, кихане, сърбеж и назална обструкция) и късната - с доминиране на еозинофили, базофили и неутрофили (назална конгестия).  
Установено е, че след повторен контакт с алергена количеството, необходимо да се генерира алергичен отговор е много по-малко.  
 
Алергичният риносинуит в резултат на персистиращото възпаление на носната лигавица може да опосредства трайната обструкция на остеомеаталния комплекс, в резултат на което възниква вирусно и бактериално възпаление на носа и околоносните кухини. Други заболявания, които могат да се асоциират с алергичния риносинуит, са: отит, астма, алергични конюнктивити.  
 
Анамнеза  
Анамнезата има съществено място за поставянето на диагнозата. Тя позволява да се разграничи алергичният от неалергичния риносинуит.  
 
Следните въпроси биха подпомогнали разграничаването:  
1.   Има ли сърбеж в носа и/или епизоди на кихане?  
2.   Има ли сълзотечение и сърбеж в очите, свързани с хрема?  
 
Положителните отговори на тези въпроси насочват към алергичен произход на ринита. Въпреки това, тези симптоми не са задължителни и липсата им не означава липса на алергия. Например, алергия към домашен прах, индуцираща алергичен риносинуит може да се представи само с хронична назална конгестия, с липсата на сърбеж, кихане или сълзене на очите.  
 
Следващите въпроси целят да се определи давността и продължителността на оплакванията.  
1. Каква е продължителността на симптомите?  
2. Появяват ли се симптоми при определени експозиции?  
 
Необходимо е пациентът добре да бъде разпитан за условията на работа и живот. Трябва да се включат следните въпроси: възраст, местоположението и вида на дома; влажност; тип на отоплителна и климатична система; наличието или отсъствието на тютюнопушене в дома; наличие на домашните любимци в дома и на открито; професионална експозиция.  
 
Обективно изследване  
Обективното изследване има водеща роля в поставянето на диагнозата алергичен риносинуит, както и диференцирането му от другите заболявания на носа и околоносните кухини. При предна риноскопия се установява бледа или ливидна носна лигавица, оточна носна мукоза, хипертрофия на носните конхи и воднист секрет в носните ходове. Вследствие на трайната назална обструкция може да настъпи хиперплазия на субмукозно разположените лимфоидни струпвания по задната фарингеална стена с картината на гранулозен фарингит. Алергичният фациес се изразява с тъмни кръгове и подутина на очите - т.нар. "алергично насинено око." Очите са с различно степенна конюнктивална еритема.  
 
Обективното изследване позволява да се установят структурни промени в носа и наличие на полипи. Анамнезата и обективното изследване подпомагат поставянето на диагнозата, но поради сходството на симптомите и промените в структурите при неалергичните риносинуити е необходимо използването и на други диагностични методики.  
 
Диагностични тестове  
Алергичните тестове се използват за потвърждение на предполагаема алергия при пациенти с изявена клинична картина.  
 
Идентификацията на алергена е от решаващо значение за установяване на диагнозата, както и за мерките, които се предприемат за отстраняването им от околната среда. Алергичните тестове се осъществяват чрез убождане на кожата или чрез ин витро тестове. Убождащите тестове на кожата (Skin-Prick test) са най-често приложими, поради ниската им цена, бързите резултати, както и високата им чувствителност.  
 
За сезонните симптоми убождащите кожни тестове се провеждат към дървета, трева, плевелни полени и мухъл.  
При целогодишни симптоми, изпитванията се извършват към домашен прах, домашни любимци и други животни, хлебарки и мухъл. За да се гарантира точността на пробата, се извършва положителна за хистамин контрола. Пациентите трябва да не са приемали 7 дни назад от датата на изпитването втора генерация антихистамини (fexofenadine, loratadine, desloratadine, cetirizine) и първа генерация (diphenhydramine, chlorpheniramine) два дни преди теста. При някои пациенти други класове лекарства, включително бензодиазепини, H2-блокери и трицикличните антидепресанти, могат да променят резултатите от кожния тест.  
 
След убождането на кожата се изчаква в продължение на 15 минути и след това с линийка се отчита диаметърът на папулата и еритема. Диаметър на папулата, по-голям от 3 mm обикновено се счита за положителен.  
Освен чрез skin-prick test, изследването за алергия може да се прави и чрез интрадермални проби, но достоверността на този тест особено за инхалаторни алергени е ниска.  
 
Ако кожните тестове не могат да бъдат извършвани, се провеждат ин витро тестове за серумни IgE антитела към алергени. Тези тестове включват radioallergosorbent тест (RAST) и ензим-свързан имуносорбентен  
анализ (ЕLISA). Тези тестове имат висока информативна стойност, приложими са при деца и рискът от фалшиво отрицателни резултати е много малък. Измерването на общия серумен IgE самостоятелно не може да се използва като скрининг на алергичен риносинуит.  
Носната цитология има място в диагностичните тестове, но е лишена от специфичност. Констатацията на еозинофили в носния секрет насочва за алергия, а преобладаването на неутрофилите подсказва инфекциозен процес.  
 
Лечение  
Общи мерки
 
Алергенното избягване се препоръчва като първична обработка на алергичния риносинуит. За съжаление, избягването е трудно и може да бъде осъществимо само частично, по-специално в случаи на сезонна алергия към дървета, треви, прашец и мухъл. Избягването на алергени от производствената и битова среда включва екологични модификации за намаляване на излагането на прах, животински пърхот и мухъл.  
 
Фармакотерапия  
Познаването на патофизиологията на алергичния риносинуит, позволява множество методи на лечение в различните етапи на болестта. Съществува широк спектър от лекарства, като групи за медикаментозно лечение. Лечението може да бъде съобразено с конкретните клинични симптоми.  
 
Лечение може да включва приложението на един медикамент или комбинация, в зависимост от тежестта на заболяването. Според продължителността на заболяването могат да бъдат класифицирани като интермитентни (сезонни) и персистиращи (целогодишни), а симптомите като леки, умерено тежки и тежки.  
Интермитентният риносинуит се дефинира, когато симптомите присъстват повече от 4 дни седмично или с по-малко от 4 седмици продължителност.  
 
Целогодишен алергичен риносинуит се дефинира, когато симптомите персистират повече от 4 дни седмично и са представени за повече от 4 седмици.  
 
Леко изразените симптоми не влияят на съня, на ежедневната работа или училище и не нарушават ежедневните дейности. Пациентът не ги приема обезпокояващо.  
 
Умерено-тежките и тежките симптоми са тези, които нарушават тези дейности.  
 
Лечението на алергичния риносинуит включва антихистамини, деконгестанти, кортикостероиди, стабилизатори на мастоцитите, антихолинергици, левкотриенови антагонисти и имунотерапия.  
 
Антихистамини  
Антихистамините са основа за лечение на леки интермитентни алергични риносинуити. Като конкурентни инхибитори на хистамин, антихистамините намаляват ефекта на хистамин дори и при наличието на продължаваща хистаминолиберация. Те биват първа (по-стари) и втора (нови) генерация.  
 
Първа генерация антихистамини са достъпни още от края на 1930 и 1940 г. Най-често използваните средства включват chlorpheniramine, brompheniramine, hydroxyzine и diphenhydramine. Въпреки че те са ефективни при лечение на алергичен риносинуит, използването им е ограничено от страничните им ефекти, дължащи се на липсата на селективност за H1 рецепторите и склонността им да преминават през кръвно-мозъчната бариера и по този начин да влияят върху централната нервната система. Поради липсата на селективност, първа генерация антихистамини предизвиква антихолинергични ефекти като сухота в устата, главоболие, както и ретенция на урината.  
 
С преминаването на кръвно-мозъчната бариера и свързването с Н1-рецепторите в мозъка, тези медикаменти имат седативен ефект и предизвикват сънливост. Скорошни проучвания показаха, че първа генерация антихистамини могат значително да повлияят сензомоторната координация, вниманието, паметовите функции и психомоторната  
ефективност. Следователно, пациентите се нуждаят от специални консултации относно използването на тези лекарства.  
 
Втората генерация антихистамини са разработени през 1980 г. с цел да се повиши селективността им към H1 рецепторите и преодоляване на антихолинергичните и седативните им нежелани лекарствени реакции, присъщи за първата генерация.  
Към втора генерация антихистамини се включват fexofenadine, desloratadine, loratadine, levocetirizine и cetirizine. Всички тези лекарства са високоефективни за облекчаване на голямата част от симптомите на алергичния риносинуит.  
 
Антихистамините значително намаляват симптомите на сърбеж, конюнктивита, ринореята и кихането. Те имат минимален ефект върху носната конгестия. В няколко контролирани проучвания, отделните представители на второ поколение антихистамини са били сравнени директно и няма доказателства за превъзходството на един или друг медикамент за лечение на алергичен риносинуит. Въпреки това, пациентите често отчитат значително подобряване на симптомите от едни антихистамини, но не и от други. Следователно, ако един антихистамин не е ефективен, може да се приложи друг от същата генерация.  
 
Azelastine е антихистамин втора генерация. Той се прилага за лечение на сезонен алергичен риносинуит и вазомоторен ринит и е установено, че води до подобряване на симптомите. Установено е, че подобрението на симптомите е подобно на пероралните антихистамини от втора генерация.  
Най-честите нежелани реакции са горчив вкус и седативен ефект.  
 
Деконгестанти  
Деконгестантите или вазоконстрикторите съществуват в перорална и интраназална форми. Пероралните деконгестанти повлияват назалната обструкция чрез вазоконстрикторното си действие върху α-адренергични  
рецептори, но нямат ефект върху другите симптоми. Пероралните деконгестанти са главно катехоламините, псевдоефедринът и фенилефедринът. Съществуват и комбинирани препарати, съдържащи деконгестант и антихистамин. Страничните ефекти на пероралните деконгестанти са: нервност, безсъние, раздразнителност, главоболие, повишено кръвно налягане, сърцебиене и тахикардия. Те са противопоказани при пациенти с тежка хипертония или исхемична болест на сърцето. Дългосрочното използване на орални деконгестанти е нежелателно поради профила на странични им ефекти. Назалните деконгестанти включват catecholamines и imidazolines (напр. oxymetazoline). Те осигуряват бърз и по-мощен отбъбващ ефект на носната лигавица. Системните  
нежелани ефекти на локалните деконгестанти са рядко съобщавани, значително по-рядко от пероралните форми. Независимо от това, не бива да се предлагат повече от 4 дни. Дългосрочното им приложение води до увреждане на нормалния носен цикъл, вазодилатация, водеща до назална обструкция и хипертрофия на носните раковини. Тази нозологична единица е известна като rhinitis medicamentosa. Назалните деконгестанти са противопоказани при болни с глаукома. Други нежелани реакции са носно парене, смъдене и сухота.  
 
Назални кортикостероиди  
Поради широкия си противовъзпалителен спектър, те са много ефективни при лечение на алергичен риносинуит. Препоръчват се като първа линия на лечение при умерен до тежък интермитентен алергичен риносинуит и персистиращ алергичен риносинуит. Назалните кортикостероиди значимо подобряват кихането, конгестията, ринореята, сърбежа. В сравнение с антихистамините и кромолините, назалните кортикостероиди имат по-мощен ефект по отношение на кихането и назалната конгестия.  
 
Въпреки че носните кортикостероиди са високоефективни, при алергичния риносинуит (при приблизително 50% от пациентите) се налага включване на допълнителни средства за контрол на заболяването.  
 
Тъй като различните медикаменти повлияват различни възпалителни механизми, комбинацията между тях е допустима и ефективна. Често пациентите са лекувани с антихистамини и назални кортикостероиди, но данните показват превъзходството на кортикостероидите като монотерапия спрямо комбинираната. След като се постигне контрол над симптомите, броят на медикаментите може да бъде намален до един. Назалните кортикостероиди имат забавено начало на действие. Ефикасността може да се появи 7 часа след прилагането, но пълната ефикасност може да отнеме до 2 седмици. Тези средства са най-ефективни, когато се използват ежедневно или профилактично, отколкото интермитентно. Приложен преди сезона, назалният кортикостероид може да предотврати назалните симптоми или да намали тежестта на същите.  
 
Назалните кортикостероиди се считат за безопасни. Най-честият нежелан ефект е епистаксисът, който възниква при до 10% от пациентите. Важно е пациентът да бъде добре информиран за правилното прилагане на носния спрей. Използването на солеви разтвори под формата на гел, може значително да намали тези ефекти. Други нежелани реакции включват: носно парене, смъдене и сухота. Множество проучвания доказват безопасността им при продължителна употреба. Потенциалните системни ефекти включват преходно повлияване на растежа при деца, повишено вътреочно налягане и субкапсуларна катаракта. Независимо от това, проучванията са установили, че назалните кортикостероиди, използвани в допустими дози, не ограничават растежа на скелета при деца. Като цяло, няма клинично значими разлики по отношение на страничните ефекти между различните носни кортикостероидни препарати. Те включват будезонид, флутиказон пропионат и мометазон фуроат. Системните кортикостероиди не се препоръчват за хронично лечение на алергични риносинуити, заради профила на страничните ефекти. Понякога пациенти с тежки симптоми, които са неконтролируеми с други медикаменти може да се третират със системни кортикостероиди за краткосрочен план. Тези средства могат да бъдат дадени в депо инжекция или перорално. Инжекцията трябва да бъде еквивалентна на 80-100 mg преднизон. При перорално дозиране трябва да се използва най-малко 20 mg преднизон, за да бъде ефективен.  
 
Антихолинергици  
Aнтихолинергиците са ефективни при лечение на ринореята, защото жлезистата секреция в носа е под холинергичен контрол. Въпреки това, те имат незначителен ефект върху носната обструкция, сърбежа и кихането. Поради страничните им ефекти се прилагат само интраназално. Ipratropium bromid е основният локалeн антихолинергик в две концентрации 0.03% и 0.06%. За ефективност медикаментът трябва да се използва 3-4 пъти дневно. Ipratropium e безопасeн при дълготрайна употреба. Основните нежелани ефекти са носно дразнене, крусти и леко кръвотечение от носа. Ipratropium трябва да се прилага основно при ринорея, която е трудно контролируема с други средства.  
 
Стабилизатори на мастоцитите (кромолини)  
Те инхибират дегранулация на сензибилизирани мастоцити клетки. Въпреки че тези ефекти подпомагат контрола над симптомите на алергичния риносинуит, ефектите им са слабоизразени. Cromolyn е по-ефективен, ако се приложи преди алергенната експозиция, т.е преди сезона. При тежко изразени симптоми лечението с cromolyn е слабо ефективно. Cromolyn изисква дозиране четири пъти дневно, което затруднява сътрудничеството на пациента. Профилът на безопасност е отличен и без значими нежелани лекарствени реакции.  
 
Левкотриенови антагонисти  
Тези лекарства се използват първоначално в лечението на бронхиалната астма, но също са с доказан ефект при лечението на алергичния риносинуит. Тяхната ефикасност е подобна или малко по-слаба от тази на антихистамините и значително по-малка от тази на носните кортикостероиди. Основно са показани при пациенти, които не са в състояние да използват назални кортикостероиди или антихистамини или като допълнително лечение при пациенти, чийто алергичен риносинуит не се контролира с носни кортикостероиди.  
 
Имунотерапия  
Алергенната имунотерапия се оказа изключително ефикасна за контролиране на симптомите на алергичния риносинуит, вследствие на въздействието на различни аероалергени, включително прах, котки, дървета, треви и плевели. Ефикасността е показана за гъбичен алерген. Алергенната имунотерапия трябва да се обмисли при пациентите, които въпреки симптоматично лечение, не се повлияват адекватно и се нуждаят от системни кортикостероиди или които имат съпътстващо заболяване като бронхиална астма.  
 
Имунотерапия се прилага от 1940 год. Алергенната имунотерапия води до увеличаване на алерген-специфичните IgG, които се смятат за блокиращи антитела. Тя също така намалява алерген-специфичните IgE и алерген-индуцираното медиаторно освобождаване, като измества съотношението на Т хелперните клетки от Th2 към Th1. Променя цитокиновия състав, като намалява нивата на IL-4 и IL-5. Алергенната имунотерапия намалява количеството на активираните еозинофили и мастоцитите. Увеличава IL-10, който участва в регулацията на цитокините.  
 
Имунотерапията е единствената терапия, която променя хода на заболяването. Създава ремисия за период 3-5 години. Последните проучвания сочат, че децата с алергичен риносинуит, третиращи се с имунотерапия, имат по-нисък процент на развитие на бронхиална астма, отколкото тези, които не получават имунотерапия. Освен това е доказано, че деца, сенсибилизирани към домашен прах и третирани с имунотерапия, отключват по-рядко алергия към други алергени в сравнение с тези без имунотерапия към домашен прах. Механизмът, по който се намалява тази абнормна реактивност към други алергени все още не е известен.  
 
Основният страничен ефект на имунотерапията е системна алергична реакция. Приблизително 0.6-5% от пациентите, подложени на имунотерапия, имат системна реакция. Поради тази причина, имунотерапия трябва да се дава само от лекар специалист в клиника, където има готовност за спешна реанимация. Препоръчва се пациентите да изчакат 30 мин. в клиниката след инжекция, тъй като повечето реакции се появяват в рамките на това време. Алергенната имунотерапия не трябва да се прилага при пациенти, чиято астма не е добре контролирана.  
 
Имунотерапията по принцип е безопасна, когато се извършва от компетентни специалисти. Тя може да се приложи сублингвално, субкутанно и орално. Понастоящем сублингвалното приложение е за предпочитане в САЩ и в Европа. Ефикасността на подезичната имунотерапия е по-малка от тази на субкутаната, но тя е със значително по-редки системни странични реакции.  
 
 
Фиг. 1. Патофизиология на алергичния ринит според BSACI 2008  
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Ринологични аспекти в диагностиката и лечението на алергичния ринит (2009).  
2. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update Аllergy 2008: 63 (Suppl. 86): 8–160.  
3. Bernstein, D. I. (2002) Nasal polyposis, sinusitis, and nonallergic rhinitis. In: Grammer, L. C. ,Greenberger, P. A., eds. Patterson’s Allergic Diseases, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. pp. 403–414.  
4. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis (2008).  
5. Casale, T. B., Blaiss, M. S., Gelfand, E., et al. (2003) First do no harm: managing antihistamine impairment in patients with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 111, S835–S842.  
6. Greiner, A. N. and Meltzer, E. D. (2006) Pharmacologic rationale for treating allergic and nonallergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 118, 985–996  
7. Moller, C., Dreborg, S., Ferdousi, H. A., et al. (2002) Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J. Allergy Clin. Immunol. 109, 251–256.  
8. Nelson H. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy: Advances in Asthma, Allergy, and Immunology Series 2007.  
9. Pajno, G. B., Barberio, G., De Luca, F., Morabito, L., and Parmiani, S. (2001) Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy:a six-year follow-up study. Clin. Exp. Allergy 31, 1392–1397.  
10. Piccirillo, J. F. (2004) Clinical practice: acute bacterial sinusitis. N. Engl. J. Med. 351, 902–910.  
11. Plaut, M. and Valentine, M. D. (2005) Clinical practice: allergic rhinitis. N. Engl. J. Med. 353, 1934–1944.  
12. Schubert, M. S. (2000) Medical treatment of allergic fungal sinusitis . Ann. Allergy AsthmaImmunol. 85, 90–97.  
13. Settipane, R. A. and Lieberman, P. (2001) Update on nonallergic rhinitis . Ann. Allergy Asthma Immunol. 86, 494–507  
14. Shehata, M. A. (1996) Atrophic rhinitis. Am. J. Otolaryngol. 17, 81–86.  
15. Simons, F. E. (2004) Advances in H1-antihistamines. N. Engl. J. Med. 351, 2203–2217.  
16. Slavin, R. G., Spector, S. L., Bernstein, I. L., Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. (2005) The diagnosis and management of sinusitis: a practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol. 116(Suppl.1), S13–S47.