Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2009

Болест на Aлцхаймер

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Лъчезар Трайков, дмн



Болестта на Aлцхаймер (БА) е причина за възникване на приблизително 55% от случаите на деменция в третата възраст. Деменцията е синдром, който се характеризира с упадък на множество когнитивни функции, достатъчно значим, за да наруши ежедневните дейности на болните и появяващ се при нормална степен на съзнание.  
 
Проучванията в областта на деменциите придобиват изключително значение, поради увеличаването на средната продължителност на живота на хората. Заболеваемостта нараства значително с възрастта, като се удвоява за всеки 5 години след 60-годишна възраст. В настоящия момент в света 3-6% от населението между 65 и 79-годишна възраст и 20-30% от населението между 80 и 95 години боледува от деменция[9].  
 
Деменцията може да бъде предизвикана от различни причини: съдови, инфекции, травма, интоксикации, както и генетични, метаболитни и неопластични заболявания. Този етиологичен подход не е достатъчно изчерпателен, поради липсата на ясно дефинирана причина за голям брой от деменциите, като например БА. За класифицирането на тези заболявания е възприет терминът "дегенеративни", който означава: липса на етиология, прогресивен ход, необратимост на промените.  
 
Първото описание на заболяването датира от 1906 год., когато Alois Alzheimer, по това време член на екипа на проф. Kraepelin в Мюнхен, установява при 51-годишна жена, починала с картината на тежка деменция, триада от патологични промени в мозъка, останали до днес най-характерните белези на заболяването. Няколко години по-късно, самият проф. Kraepelin предлага заболяването да носи името на неговия асистент.  
 
Първоначално с термина се обозначават болни с пресенилно начало на симптомите (преди 65-годишна възраст), докато терминът сенилна деменция е използван за пациенти над 65-годишна възраст. Хистопатологични проучвания показаха общ за двете форми патоанатомичен субстрат в клетките на главния мозък (сенилни плаки и неврофибрилерни дегенерации), което даде основание да се говори за една обща болестна единица с две подгрупи - болест на Aлцхаймер с ранно начало (между 50-65 години) и болест на Aлцхаймер с късно начало (след 65 години).  
 
Патоанатомични и биохимични промени при болест на Aлцхаймер  
От патоанатомична гледна точка БА се свързва главно с наличието на сенилни или амилоидни плаки, неврофибрилерни дегенерации и невронна загуба[2,3].  
 
Сенилните плаки са разположени екстрацелуларно. Те са съставени от амилоидна субстанция в средата и анормални невритни разраствания по периферията. Основна съставна част на амилоида е βА4 протеин. Неврофибрилерните дегенерации са вътреклетъчни лезии, съставени от чифтове спираловидни филаменти, които понякога изпълват целия неврон. Сенилните плаки и неврофибрилерните дегенерации са свързани с невронна загуба (предимно в неокортекса, хипокампа и енториналния кортекс, а така също и в някои подкорови структури като холинергичното базално ядро на Meynert), както и с увреда на дендритите, аксоналните окончания и синапсите.  
 
Болестта на Aлцхаймер е свързана и с дефицит в невротрансмитерните системи. В настоящия момент съществуват неоспорими доказателства за увреда на холинергичната медиация. Нарушенията в тази система са най-сигурният и най-добре проучен дефицит от комплексната невротрансмитерна увреда при това заболяване.  
 
Диагностично поведение  
Стремежът да бъдат операционализирани критериите за деменция води до прецизиране на вида на когнитивното нарушение, неговата давност и прогресия, както и отражението му върху ежедневните дейности. Повечето от съществуващите критерии изискват засягане на няколко когнитивни функции[4], което в същото време да бъде клинично значимо по степен[1].  
 
Този подход дава възможност да бъдат разграничени дементните пациенти от тези с изолиран когнитивен дефицит (например афазията при мозъчен инсулт), както и от когнитивния дефицит при нормалното стареене. Това, което типично касае БА, е неусетното начало и постепенното, прогресивно влошаване. Заболяването дебютира обикновено след 50-годишна възраст. Друга характерна особеност в диагностичния алгоритъм е изключването на всички неврологични, психични и други заболявания (съдови, токсични, недоимъчни, инфекциозни и др.), както и на алкохолни и медикаментозни злоупотреби, които могат да предизвикат подобен когнитивен дефицит. За целта се извършват редица лабораторни тестове, както и конвенционално невроизобразяващо изследване. В зависимост от наличната информация за повече или по-малко типични симптоми, диагнозата се счита за възможна, вероятна или сигурна.  
 
Клинична картина  
Болестта на Aлцхаймер е необратимо и прогресиращо заболяване. В повечето случаи болестта прогресира бавно, като продължава средно 10-12 години от момента на диагнозата. Най-разпространеното описание, използвано от клиницистите, приема преминаването на болестта през три стадия: лек, умерен и тежък.  
 
Първият е стадият на амнезията, който може да продължи от 1 до 3 години. Проявява се предимно с нарушения в епизодичната памет за близки събития (нарушения в заучаването на нова информация), лека аномия (затруднение при назоваването), леко нарушени зрително-пространствени способности и екзекутивни функции (способност за абстракция и бърза превключваемост между различни умствени дейности), тревожност и депресия.  
 
Вторият, наречен умерен или дементен стадий, продължава от 1 до 8 години. Характеризира се със значителен когнитивен упадък: наблюдава се нарушение на паметта за близки и далечни събития в съчетание с афазо-апраксо-агностичен синдром. Като следствие болният става все по-неспособен да живее самостоятелно. В поведенческо отношение се описват делюзии, ажитираност, обърканост.  
 
Третият стадий, наречен вегетативен, продължава от 1 до 4 години и се характеризира с пълната невъзможност на болния да се грижи сам за себе си, да общува, дори да се храни самостоятелно. Макар да говорим за класическа (типична) форма на болестта, трябва да се отбележи, че тя се характеризира и с редица други, понякога твърде разнообразни прояви.  
 
Проучванията в последните години свидетелстват за наличието на континиум на функциите между нормалното стареене и най–ранните признаци на БА. Това преходно състояние е означено като леко когнитивно нарушение (ЛКН). Лекото когнитивно нарушение характеризира лица, които имат паметови нарушения, по–изразени от очакваните за съответната възраст, при съхранено общо когнитивно функциониране и нормална ежедневна дейност и поради това те не отговарят на диагностичните критерии за БА.  
 
Най-ясно проявен е дефицитът във вербалната епизодична памет, докато другите когнитивни функции (напр. реч, праксис и гнозис) изглеждат съхранени[10]. Въз основа на данни от структурни и функционално изобразяващи изследвания на мозъка при болни с ЛКН се предполага, че когнитивният дефицит може да бъде свързан с дисфункция на медиалния темпорален мозъчен дял (енториналния кортекс и амигдало-хипокампалния комплекс). Когато се проследят лонгитудинално, те показват тенденция за прогресиране към клинично вероятна БА с честота 10-15% за една година[8]. Този процент надхвърля неколкократно заболеваемостта, наблюдавана при здрави възрастни лица в общата популация.  
 
Лечение  
Лечението при БА има за цел редуциране на симптомите и забавяне на прогресията[7].  
Холинергичната хипотеза в патогенезата на БА постави началото на редица терапевтични стратегии за повлияване на когнитивния дефицит, сред които инхибиторите на ацетилхолинестеразата (AСhE-инхибитори)[5,6]. Първите положителни резултати бяха постигнати с Тacrine, но впоследствие неговото приложение значително се ограничи поради ограничения му временен ефект при малък брой болни (20-30%) и значимите странични ефекти (честа хепатотоксичност).  
 
През последните години, най-често изписваните медикаменти от групата на AСhE-инхибиторите са Donepezil, Rivastigmine и Galantamine. И трите медикамента са подходящи за симптоматично лечение на лека и умерена БА. Лечението води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и ежедневните дейности на болните, както и до забавяне прогресията на заболяването. В допълнение, Donepezil има удобен начин на приложение (еднократен дневен прием) и допринася за контролиране на отклоненията в поведението, като води до редуциране употребата на придружаваща терапия.  
 
Друга подходяща стратегия са антагонистите на N–methyl–D–aspartate (NMDA) рецепторите, какъвто е Memantine. Медикаментът е със сравним ефект на този, отчитан с AСhE–инхибиторите. Прилага се при умерена и тежка степен на заболяването. Проведените рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания показват, че Memantine води до значимо подобрение в когнитивните функции, глобалното функциониране и ежедневните дейности на болни, страдащи от умерена и тежка форма на БА.  
 
Някои данни сочат, че антиоксиданти като витамин E и Gingko Biloba, забавят прогресията на болестта на Алцхаймер. Интерес представляват и данните за повишена активност на моноамино-оксидазата (МАО) в някои мозъчни структури при нормалното стареене и при БА, което се възприема като маркер за първична невронална дегенерация с вторично настъпила глиоза. Поради това МАО инхибицията (MAOI) би довела до намаляване на последствията от оксидативния стрес и до редукция на симптомите при БА. Проведените клинико-терапевтични проучвания с МАО-В инхибитори при БА показват известно подобрение на общото състояние, но резултатите не са достатъчно значими за препоръчването им като терапевтична стратегия.  
 
Надеждата за бъдещето в терапията на БА е свързана с възможността за евентуалното използване на ваксина и секретазни инхибитори, които биха ограничили развитието и отлагането на амилоидния белтък.  
Ваксините блокират агрегирането на вече образуваните βА4 протеини, докато бета и гама секретазните инхибитори блокират самото образуване на βА4. От ваксините, най-обещаващи са данните с пасивното ваксиниране – прилагане на антитела (моноклонално антитяло Bapineuzumab) срещу βА4. Впечатляващи са резултатите при опитни животни, показващи намаляване темпа на поява на амилоидни отлагания при млади животни, както и масивно редуциране на лезиите при възрастни животни. Опитите за поносимост при хора са благоприятни, а първите проучвания доза/ефект са вeче приключили. Тази година стартираха няколко мултинационални, мултицентрови, двойно-слeпи, плацебо-контролирани проучвания в трета фаза.  
 
Подобно е състоянието при секретазните инхибитори, които са също във втора и трета фаза на проучване. Изследването при плъхове с бета секретазния инхибитор Memapsin 2 (β-secretase, BACE1) показва редукция на βА4 протеина и подобрение на когнитивните им функции. Проучване с друг гама секретазен инхибитор показва 60% намаляване на Aβ40 в плазмата на трансгенни мишки.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. (4th edition ed.) Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.  
2.   Berg, L., Morris, J.C. Diagnosis. In: Alzheimer’s Disease (R. D. Terry, R. Katzman, K. L. Bick, eds.), Raven Press, New York, 1994, 9-27.  
3.   Boller, F., Cappa, S. Aging and dementia. In: Handbook of Neuropsychology, vol 6, Boller, F., Grafman, J. eds, Amsterdam, Elsevier, 2001.  
4.   Dalla Barba GF, Traykov L, Baudic S. Neuropsychological methods of evaluation. In: Aminoff MJ, Boller F, Swaab DF (Eds.). Handb Clin Neurol. Amsterdam, Elsevier; 89, 2008, 15-33.  
5.   Davies, P., Maloney, A. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet, 1976, 1403.  
6.   Geula, G., Mesulam, M.M. Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer Disease (RD. Terry, RB. Katzman, eds), New York, Raven Press, 1994, 263–291.  
7.   Giacobini E. Pharmacotherapeutic approach to the treatment of Alzheimer disease. In: Dementias: Biological Basis and Clinical Approach to Treatment (S. Govoni, CL. Bolis, M. Trabucchi, eds.), Milan, Springer-Verlag, 1999, 232-251.  
8.   Petersen, R. C., Stevens, J. C., Ganguli, M., Tangalos, E. G., Cummings, J. L., DeKosky, S. T. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence–based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology, 56, 2001, 1133–1142.  
9.   Tatemichi, T. K., Sacktor, N., Mayeux, R. Dementia associated with cerebrovascular disease, other degenerative disease, and metabolic disorders. In: Alzheimer disease, Terry, R., Katzman, R., Bick, K.L. eds, New York, Raven Press, 1994, 123–167.  
10.   Traykov L, Raoux N, Latour F, Gallo L, Baudic S, Hanon O, Bayle C, Wenisch E, Remy P, Rigaud AS. Executive Functions Deficit in Mild Cognitive Impairment. Cogn Behav Neurol, 20, 4, 2007, 219-224.