Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Белодробна артериална хипертония (БАХ)
Препоръки за диагностика и лечение на Европейското дружество по кардиология (ЕДК) - приложимост в българската клинична практика

виж като PDF
Текст A
Д-р А. Бенова, д-р Н. Стоева



Белодробната артериална хипертония (БАХ) се определя като група от заболявания, характеризиращи се с прогресивно увеличаване на пулмоналното съдово съпротивление (ПСС), което от своя страна води до дясна сърдечна слабост и преждевременна смърт.  
 
БАХ включва идиопатичната пулмонална хипертония, известна преди като първична и пулмоналната хипертония, асоциирана с различни състояния като болести на съединителната тъкан, вродени системно-пулмонални шънтове, портална хипертония и ХИВ инфекция. При всички тези състояния има общ патогенетичен механизъм на измененията, които настъпват в белодробната микроциркулация. През последното десетилетие сме свидетели на голям напредък в разбирането на патогенетичните механизми на това заболяване, диагностиката и лечението му.  
 
Началото беше поставено с идентифицирането на еднакви мутации в костен морфогенетичен рецептор 2 (BMPRZ) в болшинството случаи с фамилна БАХ. Широк набор от клетъчни увреждания бяха описани при тези случаи, които вероятно са тясно свързани с развитието и прогресията на БАХ. Те включват белодробната ендотелна дисфункция, характеризираща се с променен синтез на азотен окис, тромбоксан А2, простациклин и ендотелин, увреждане на калиевите канали и преноса на серотонин в гладкомускулните клетки, увеличена продукция на матрикс в адвентицията на съда. Понастоящем диагнозата БАХ може да бъде поставена с голяма точност. В допълнение множество неинвазивни биомаркери и физиологични тестове са предложени за мониториране на клиничното протичане на заболяването. Не на последно място е важно да се знае, че многобройните контролирани клинични проучвания, проведени напоследък относно БАХ, ни позволяват да изоставим стратегията на емпирично клинично лечение и да преминем към лечение, базирано на доказателствата, което включва медикаменти от класа на простагландините, антагонистите на ендотелиновите рецептори и тип 5-фосфодиестеразните инхибитори.  
 
 
Определение  
Пулмоналната хипертония се определя като средно пулмонално налягане над 25 mmHg в покой или над 30 mmHg при физическо усилие. Актуална е клиничната класификация на БАХ от Третия световен симпозиум по Пулмонална хипертония, проведен във Венеция през 2003 год. Именно на него терминът Първична БАХ се заменя с Идиопатична БАХ (ИБАХ) с цел да отговори на напредъка в знанията по отношение на причините и механизмите на белодробната хипертония. Като идиопатична БАХ се определят само случаите, при които причината за белодробната хипертония остава неизвестна и механизмите на развитието й не могат да се свържат с никакво друго налично патологично състояние.  
 
Класификация  
Клинична класификация на БАХ- Венеция, 2003 год.
 
 
1. Белодробна артериална хипертония (БАХ)  
   1.1. Идиопатична (ИБАХ).  
   1.2. Фамилна (ФБАХ).  
   1.3. Асоциирана (АБАХ) със:  
      - Съединително-тъканни болести.  
      - Конгенитални системно-пулмонални шънтове.  
      - Портална хипертония.  
      - ХИВ инфекция.  
      - Употреба на наркотици и токсини.  
      - Други (тиреоидни разстройства, гликогенози, болест на Гоше, наследствена хеморагична          телеангиектазия, хемоглобинопатии, миелопролиферативни заболявания, спленектомия).  
   1.4. Асоциирана с тежки венозни или капилярни болести:  
      - Белодробна венооклузивна болест (БВОБ).  
      - Белодробна капилярна хемангиоматоза (ПКХ).  
   1.5. Персистираща пулмонална хипертония при новороденото (ППНР).  
 
2. Пулмонална хипертония, следствие от левостранна сърдечна патология.  
   2.1. Левопредсърдно или левокамерно сърдечно заболяване.  
   2.2. Левостранна клапна сърдечна болест.  
 
3. Пулмонална хипертония, свързана с хронични пулмопатии и/или хипоксия.  
   3.1. ХОББ.  
   3.2. Интерстициални белодробни болести.  
   3.3. Разстройства на съня.  
   3.4. Заболявания, водещи до алвеоларна хиповентилация.  
   3.5. Хронично пребиваване на големи надморски височини.  
   3.6. Аномалии на развитието.  
 
4. Пулмонална хипертония, дължаща се на хронични тромботични и/или тромбоемболични болести.  
   4.1. Тромбоемболична обструкция на проксималните пулмонални артерии.  
   4.2. Тромбоемболична обструкция на дисталните пулмонални артерии.  
   4.3. Нетромботичен белодробен емболизъм (причинен от тумори, паразити, чужди тела).  
 
5. Пулмонална хипертония, дължаща се на други причини: саркоидоза, хистиоцитоза Х, компресия на пулмонални съдове от лимфаденопатия, тумори, фиброзиращ медиастинит.  
 
В патогенезата на БАХ участват различни биохимични и клетъчни механизми. Най-съществените са вазоконстрикцията, обструктивният тип ремоделиране на съдовата стена, пролиферацията, възпалението и тромбозата в белодробната микроциркулация. Всички те са в основата на инициацията и тригерирането на типичните за пулмоналната хипертония обструктивни патологични промени в малките белодробни съдове. Последва увеличение на пулмоналното съдово съпротивление, което от своя страна води до увеличаване на деснокамерното натоварване и така до десностранна сърдечна недостатъчност.  
 
Диагностика  
Диагностичният процес на БАХ се състои от четири последователни етапа:  
 
1. Клинично подозрение за налична БАХ - клинично подозрение за повишено пулмонално артериално налягане възниква при всеки случай на прогресиращ задух, който не може да се обясни с продлежащо сърдечно или белодробно заболяване или наличното не показва признаци на прогресия. Симптоматиката включва и обща слабост, умора, раздуване на корема, ангина, синкопи.  
 
2. Регистриране на увеличено пулмонално налягане - първите методи за диагностика са свързани с определяне наличността и стойностите на повишеното пулмонално налягане. Това са ЕКГ, ЕХОКГ и рентгенография на бял дроб.  
   2.1. ЕКГ може да предположи или подкрепи БАХ чрез данни за деснокамерно и/или деснопредсърдно обременяване. Нормалната ЕКГ обаче не изключва БАХ. 90% от пациентите се представят с отклонения в рентгенографията на бял дроб в момента на поставяне на диагнозата. Най-честите находки са централна дилатация на сянката на пулмоналната артерия, съчетана с редуциране на съдовия рисунък периферно. Увеличение на сенките на ДК и ДП може да се види при напредване на болестта. Рентгеновото изследване помага да се диагностицира налична белодробна патология или увреждания на левите сърдечни кухини, водещи до пулмонална хипертония. Но също трябва да се има предвид, че нормалната графия не изключва БАХ.  
   2.2. Трансторакалната ЕХОКГ е добър скринингов метод за потвърждаване или изключване на БАХ. С ЕХОКГ може да се оцени по неинвазивен път пулмоартериалното систолно налягане и да се получи информация за причината и последствията от БАХ. Повечето проучвания доказват много голяма корелация между стойностите на ПН, измерени чрез ЕХОКГ и по инвазивен път чрез дясна сърдечна катетеризация. Трябва да се има предвид обаче, че няма правопропорционална зависимост между стойностите на ПН и неговото клинично значение и необходимостта от лечение. Освен че установява повишени стойности на ПН, ЕХОКГ диагностицира и левостранни клапни и миокардни болести, вродени сърдечни малформации, които водят до повишено ПН на даден етап от протичането си.  
 
3. Определяне на клиничната форма на пулмонална хипертония според класификацията от Венеция - тук влизат в съображение функционалното изследване на дишането с дифузионен капацитет, кръвногазовият анализ, вентилационно/перфузионната сцинтиграфия, високоразделителната, мултидетекторна спирална компютър¬томо¬гра¬фия, а понякога и пулмоангиографията. Чрез тези методи се идентифицира клиничната форма, т.е. нозологичното заболяване, причиняващо БАХ. Следва да се проведе рутинно изследване на кръв за биохимия, кръвна картина, тиреоидни хормони, скрининг за тромбофилия, антинуклеарни антитела. Пациентите трябва да се посъветват да се изследват и за ХИВ инфекция. Абдоминалната ехография е уместна, когато е необходимо да се изключи портална хипертония или да се разграничи между застойна сърдечна недостатъчност и първична чернодробна цироза.  
Отворената или торакоскопска белодробна биопсия с цел диагноза и лечение не допринася съществено за промяна на поведението, поради което не се препоръчва да се извършва рутинно.  
 
4. Оценка на функционален капацитет и хемодинамика на пациента с пулмоналната хипертония.  
   4.1. Обективната оценка на функционалния капацитет при болните с БАХ се извършва основно с два теста - шестминутния тест с ходене и кардиопулмоналния стрес-тест с измерване на газовата обмяна.  
•   Шестминутният тест с ходене е бърз, евтин и удобен метод за преценка на функционалното състояние на пациента. При него най-често се използва скалата на Борг за определяне на диспнеята спрямо степента на натоварване. Редукция на кислородната сатурация с повече от 10% по време на този тест е свързана с 2.9 пъти увеличен смъртен риск през следващите 26 месеца. Шестминутният тест с ходене е много удобен и за оценка на ефективността на провежданото лечение.  
•   За разлика от него кардиопулмоналният стрес-тест е технически по-трудно изпълним, при него се изисква специална апаратура, обучен персонал и резултатите от него зависят в голяма степен от квалификацията на центъра, в който се извършва.  
   4.2. Обективна оценка на хемодинамиката с дясна сърдечна катетеризация се извършва при симптоматични пациенти (клас ІІ и ІІІ по НИХА), с лека до умерена пулмонална хипертония от ЕХОКГ изследване, когато трябва да се прецени необходимостта от последващи диагностични и инвазивни терапевтични процедури или хирургични интервенции.  
 
Степента на тежест на БАХ се определя по НИХА класификацията:  
   І клас - Пациенти с БАХ без ограничена физическа активност; обикновените физически натоварвания не причиняват диспнея, умора, гръдна болка или пресинкопални състояния. Тези симптоми се появяват при по-големи физически усилия.  
   ІІ клас - Пациенти с БАХ с леко ограничена физическа активност. Нямат дискомфорт в покой, но обичайната физическа активност предизвиква диспнея, умора, гръдна болка или пресинкопи.  
   ІІІ клас - Пациенти с БАХ с ясно ограничена физическа активност. Нямат дискомфорт в покой, но малки физически усилия причиняват диспнея, умора, гръдна болка или пресинкопи.  
   ІV клас - Пациенти с БАХ, които не могат да извършат никакво физическо усилие и които могат да имат признаци на дясна сърдечна недостатъчност в покой. Имат и диспнея в покой.  
 
Лечение  
Лечението на белодробната хипертония е трудна задача. Напоследък се отбелязва прогрес, благодарение на големия брой рандомизирани клинични проучвания по този проблем. Европейското дружество по кардиология предлага алгоритъм за лечение, основаващ се на общовъзприетите в медицинската наука критерии за степенуване в класове на препоръка и в нива на доказателственост на методите на лечение, представени на Табл. 1 и Табл. 2.  
 
Табл. 1. Класове препоръчвани диагностични процедури или методи на лечение  
 

Клас І (степен)

Доказателства и/или всеобщо съгласие, че дадена
диагностична процедура/лечение е полезена и ефективна.

Клас ІІ (степен)

Противоречиви доказателства и/или противоположни
мнения за ефикасност и полза.

Клас (степен) ІІа

Повечето доказателства са в полза на ефикасността и ползата от дадена диагностична порцедура/терапевтичен метод.

Клас (степен) ІІв

Повечето доказателства са против ползата и ефикасността на съответната диагностична процедура/терапевтичен метод.

Клас ІІІ (степен)

Доказателства и/или всеобщо съгласие, че съответният метод не е полезен и ефективен и в някои случаи може дори да бъде вреден.

 
 
Препоръчва се последният клас ІІІ да бъде избягван в клиничната практика.  
 
Табл. 2. Нива на доказателственост  
 

Клас І (степен)

Доказателства и/или всеобщо съгласие, че дадена
диагностична процедура/лечение е полезена и ефективна.

Клас ІІ (степен)

Противоречиви доказателства и/или противоположни
мнения за ефикасност и полза.

Клас (степен) ІІа

Повечето доказателства са в полза на ефикасността и ползата от дадена диагностична порцедура/терапевтичен метод.

Клас (степен) ІІв

Повечето доказателства са против ползата и ефикасността на съответната диагностична процедура/терапевтичен метод.

Клас ІІІ (степен)

Доказателства и/или всеобщо съгласие, че съответният метод не е полезен и ефективен и в някои случаи може дори да бъде вреден.

 
 
По-долу са изброени основните терапевтични подходи и медикаменти, използвани в лечението на БАХ по реда на тяхното въвеждане в клиничната практика:  
 
 
1.   Фармакологично лечение.  
 
1.1. Перорални антикоагуланти
- клас на препоръка ІІа; ниво на доказателственост С за ИБАХ и степен на препоръка ІІв; ниво С за всички останали форми на БАХ. Смисълът на това лечение произхожда от повишения риск от венозен тромбоемболизъм при тези пациенти и от тромботичните промени в пулмоналната микроциркулация и еластичните пулмонални артерии, които са съществена част от патогенезата на заболяването. Таргетните стойности на ИНР са 2.0-3.0.  
 
1.2. Диуретици - клас на препоръка - І; ниво на доказателственост С. Приложението на диуретици се налага поради десностранната застойна сърдечна недостатъчност, която се развива вследствие деснокамерното обременяване при БАХ.  
 
1.3. Кислород - клас на препоръка ІІа; ниво на доказателственост С. Патофизиологичните механизми на кислородолечението са свързани с пониженото кислородно насищане на смесената венозна кръв при БАХ, причинено от ниския сърдечен дебит и в по-малка степен от нарушеното съотношение вентилация/перфузия.  
 
1.4. Дигиталисови препарати и добутамин - клас на препоръка ІІв; ниво на доказателственост С. Дигиталисовите гликозиди са показани при пациенти с предсърдно мъждене за регулиране на сърдечната честота. Добутаминът се използва в много центрове при пациенти с БАХ в терминален стадий, като се разчита на същия инотропен ефект, който препаратът има при напреднала левокамерна сърдечна слабост.  
 
1.5. Калциеви антагонисти - клас на препоръка І, ниво на доказателственост - С за ИБАХ, клас на препоръка - ІІв; ниво на доказателственост С за останалите форми на БАХ. Действието им се основава на вазодилатативните им свойства. Да се има предвид, че те са ефективни само при т.нар. „позитивни вазореактори” - пациенти, при които по време на дясна сърдечна катетеризация пулмоартериалното налягане спада с повече от 10 mmHg и достига абсолютна средна стойност до 40 mmHg при непроменен или увеличен сърдечен дебит след прилагане на азотен окис инхалационно или интравенозно простациклин или аденозин.  
 
1.6. Синтетичен простациклин и простациклинови аналози - клас на препоръка І, ниво на доказателственост А за ИБАХ и БАХ, асоциирана със съединителнотъканна болест и клас на препоръка ІІа, ниво на доказателственост С за всички останали. Простациклините се произвеждат от съдовия ендотел и притежават мощно вазодилататорно, цитопротективно и антипролиферативно действие. Те са едни от най-ефективните инхибитори на тромбоцитната агрегация. Клиничната практика разполага със следните синтетични простациклинови аналози:  
•   Епопростенол - разработен е като разтвор за интравенозно приложение, има много кратък полуживот и разтворът остава стабилен на стайна температура в продължение само на 8 часа. Прилага се като продължителна интравенозна инфузия и е единственият медикамент, който доказано удължава живота на пациенти с ИБАХ. Страничните явления при продължително лечение с Епопростенол са флъш, болки в челюстите, диария, главоболие, болки в гърба и краката, абдоминални колики, гадене и рядко системна хипотония.  
•   Трепостинил - трицикличен бензидинов синтетичен простациклинов аналог, който се прилага интравенозно или подкожно чрез микроинфузионни помпи или подкожни микрокатетри, подобно на инсулиновите.  
•   Илопрост - стабилно съединение за интравенозно, перорално и инхалационно приложение. Инхалационният илопрост при едно впръскване от аерозола намалява ПН с 10-20%. Поради краткия полуживот са необходими минимум 6 инхалации за 24 часа, разделени на равни интервали. Интравенозният илопрост е със същата ефективност и начин на приложение, както епопростенола.  
 
1.7. Енодотелин 1 рецепторни антагонисти - ендотелин 1 (ЕТ) се процудира от съдовите ендотелни клетки, има силен вазоконстриктивен ефект и е митоген на мускулните клетки на съда. Ендотелин 1 упражнява своето действие, като се свързва с два вида рецептори - ЕТА и ЕТВ. При пациентите с БАХ има повишена активност на системата на ЕТ1 и затова веществата, които я подтискат и антагонизират са ефективни терапевтични медикаменти. Известни са следните ЕТ1А и ЕТ1В антагонисти:  
•   Бозентан - перорален двоен ЕТА и ЕТВ антагонист. Това е и първата синтезирана от този клас молекула, която е разработена като медикамент. Бозентан сигнификантно подобрява функционалния клас, хемодинамиката и ЕХОКГ показатели за БАХ при пациенти с ИБАХ и при БАХ, асоциирана със склеродермия, които нямат тежка белодробна фиброза. За тези заболявания препаратът е с препоръка І клас и ниво на доказателственост А. При употребата му е необходимо да се проследява чернодробната функция и кръвната картина, тъй като може да причини повишаване на трансаминазите и лекостепенна анемия.  
•   Ситаксентан - селективен ЕТА рецепторен антагонист. За него трябва да се има предвид, че е инхибитор на Р450 цитохромоксидазата, който е основният ензим, отговорен за метаболизма на варфарина. Затова при едновременно приложение с варфарин, дозата на последния следва да се намали, за да се постигне прицелният ИНР.  
•   Амбризентан - също селективен ЕТА рецепторен антагонист.  
Последните две съединения са слабо проучени и за тях все още не могат да се дадат ясни препоръки и ниво на доказателственост.  
     
1.8. Тип 5 Фосфодиестеразни инхибитори:  
•   Силденафил
- перорален, силен и селективен инхибитор на сGMP- фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ), който дължи фармакологичния си ефект на увеличаването на концентрацията на интрацелуларната сGMP. Това води до релаксация на гладката мускулатура на съдовете и има антипролиферативен ефект. Установено е, че сGMP-фосфодиестераза тип 5 е в повишено количество в пулмоналната микроциркулация при болни с БАХ. Затова се предполага, че силденафил може да има преференциално действие върху белодробните съдове - Клас на препоръка І, ниво на доказателственост А  
 
 
2.   Интервенционални процедури.  
 
   2.1. Балонна предсърдна септотомия
- прави се изкуствен шънт между пулмоналното и системното кръвообращение, който въпреки че води до понижаване на кислородната сатурация на артериалната кръв, увеличава сърдечния дебит и по този начин увеличава кислородното снабдяване на тъканите. Освен това отбременява дясното сърце и облекчава симптомите на дясна сърдечна слабост. Ефектът от тази процедура е несигурен, до момента тя е предприемана в ограничен брой случаи като палиативна мярка, предхождаща белодробна трансплантация.  
   2.2. Белодробна и сърдечно-белодробна трансплантация. Тригодишната преживяемост при нея е приблизително 55%, петгодишната - 45%.  
 
 
В заключение следва да се отбележи, че пулмоналната хипертония е заболяване, изискващо специално отношение, активно наблюдение и лечение. Много от формите засягат млади хора в активна възраст и водят до тежка инвалидизация и летален изход в рамките на 2-5 години от диагностицирането им. В България все още няма нито един лекарствен продукт, регистриран и одобрен от регулаторните органи за лечение на БАХ, което поставя пред лекарите и пациентите сериозни проблеми.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. European Heart Journal (2004) 25, 2243-2278. Task Force members: Nazzareno Galie (Chairperson) (Italy), Adam Torbicki (Poland), Robyn Barst (USA), Philippe Dartevelle (France), Sheila Haworth (UK), Tim Higenbottam (UK), Horst Olschewski (Germany), Andrew Peacock (UK), Giuseppe Pietra (Switzerland), Lewis J. Rubin (USA), Gerald Simonneau (Co-Chairperson) (France).