Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Дългодействащи инсулинови аналози - качества, предимства и сравнителен анализ

виж като PDF
Текст A
Д-р Е. Кожухарова, доц. д-р В. Иванов



Редица клинични проучвания сочат, че в сравнение с конвенционалните човешки инсулини приложението на инсулинови аналози води до по-добър гликемичен контрол при пациенти със захарен диабет. В България се използват два дългодействащи инсулинови аналогози - детемир и гларжин. В настоящия обзор е представено кратко сравнение на техните качества и предимства.  
 
Ключови думи: захарен диабет, аналогови инсулини, детемир, гларжин.  
 
Синтезата на инсулина е генетично кодирана в 11-ата хромозома. Инсулиновата молекула е изградена от аминокиселини, които са свързани в специфична за човека последователност в две полипептидни вериги - α-верига с 21 аминокиселини и β-верига с 30 аминокиселини. Конвенционалните човешки инсулини и инсулиновите аналози са продукт на рекомбинантна ДНК технология. Докато при първите аминокиселинната последователност е напълно идентична с тази на естествено продуцирания инсулин, то при инсулиновите аналози някои аминокиселини на определени позиции са разменени или заменени с други или са добавени мастни киселини. Всичко това води до промяна в профила на действие - разлики в абсорбция, метаболизъм и екскреция спрямо конвенционалните инсулини.  
 
В България са регистрирани два дългодействащи аналогови инсулина - гларжин и детемир. Те осигуряват по-добра възможност за базална инсулинова терапия в сравнение с NPH инсулина, както и намаляване на честотата на нощните хипогликемии. Тези два факта, както и по-малкото наддаване на телесна маса са техните големи предимства.  
 
Гларжин е въведен за употреба през 2000 год. При него са добавени две молекули от аминокиселината аргинин към края на β-веригата, а аспаргинът на 21-ва позиция е заменен с глицин. Тази структурна промяна осигурява по-бавна абсорбция и по-плавен и равномерен ефект в продължение на почти 24 часа.  
 
Детемир е въведен за употреба през 2005 год. В структурен аспект при него на позиция 30 в β-веригата треонинът е отстранен и е добавена миристинова киселина към лизин на позиция 29. Детемир се свързва в 90% с плазмения албумин, което води до по-бавното му освобождаване и до удължаване на неговото действие (Табл. 1). Друго голямо предимство на дългодействащите аналогови инсулини е техният по-малък вариабилитет, което може да е и причината за по-ниската честота на хипогликемии, наблюдавани при тяхното приложение[3].  
 
Табл. 1. Кратка характеристика на дългодействащите инсулинови аналози  
 

 

Начало на действие

Максимален ефект

Продължителност на действие

Гларжин

2-3 часа

Няма изразен пик

19.8 часа*

Детемир

2-3 часа

Няма изразен пик

23.3 часа*

NPH

2-3 часа

4-10 часа

12-18 часа

 
 
* - Данните са при еднократно приложение на бавнодействащите инсулинови аналози[1,10]. Други автори доказват по-кратка продължителност на действие на инсулин детемир и посочват евентуално по-голяма полза при двукратното му приложение[8].  
 
Резултатите от първото директно сравнително проучване на инсулин детемир и инсулин гларжин като добавка към лечението с перорални медикаменти при пациенти със ЗД тип 2 показват, че и с двата аналогови инсулина може да се постигне сравнимо, клинично-значимо подобрение в гликемичния контрол при относително нисък риск от хипогликемия. Дозировките на инсулин детемир като цяло са по-високи, частично заради тази група пациенти, при които е прилаган двукратно. Процентът отказали се пациенти в хода на проучването, е по-висок при инсулин детемир (21% спрямо 13% за гларжин), което основно се дължи на страничните му ефекти и то главно на локалните реакции на мястото на инжектиране[12]. Лечението с инсулин детемир се свързва с относително по-малък процент на покачване на телесното тегло (спрямо предишно сравняване на този аналог с NPH инсулин при пациенти със ЗД тип 2)[3,4,7,9,]. От друга страна е напълно възможно разликите в хранителните навици да имат определяща роля за различната степен на покачване на теглото при двата режима на апликация на детемир (еднократно и двукратно), но на този етап не са установени точните механизми, по които инсулин детемир оказва влияние върху телесното тегло[5,6,9].  
 
Проведеното проучване цели да се сравнят директно двата базални инсулинови аналога - детемир и гларжин. В хода на проучването гларжин е прилаган еднократно вечер преди лягане, независимо от гликемичния профил, докато за инсулин детемир е имало възможност за добавяне на втора апликация. Решението за преминаване на двукратен режим за инсулин детемир не се определя от честотата на хипогликемиите, тъй като при пациентите на двукратен детемир са описани 3.7 хипогликемични епизода на пациент за година преди преминаване на двукратен режим спрямо 4.7 епизода за пациентите, завършили проучването на еднократна апликация. Честотата на нощните хипогликемии също е по-ниска при първата група пациенти - 0.7 спрямо 0.9 при втората група[12].  
 
Прибавянето на една апликация детемир към пероралната терапия при пациенти със ЗД тип 2 наскоро бе проучена от Philis-Tsimikas и сътр. Като резултат бе наблюдавано понижение на гликирания хемоглобин с 1.5% при сутрешна апликация на детемир и с 1.6% при вечерна при изходни нива на гликирания хемоглобин съответно 9.1% и 8.9%[7]. Това подобрение в гликемичния контрол е сравнимо с понижението на гликирания хемоглобин в представеното по-горе проучване, както и в някои предишни проучвания с еднократна апликация на гларжин[2,10,13]. Трябва да се отбележи, че като цяло дозите на инсулин детемир са високи, а нивото на гликирания хемоглобин също не е в рамките на отличния гликемичен контрол.  
 
Дизайнът на проведените досега проучвания не позволява да се направят окончателни изводи за предимствата на еднократното или двукратно приложение на инсулин детемир, въпреки че резултатите предполагат да се заключи, че еднократната апликация може да се смята за по-подходящ начален режим при пациенти, при които детемир ще се използва като добавка към пероралната терапия. В последствие, обаче, много от пациентите показват нужда от преминаване на двукратни апликации. На този етап се приема, че съществува необходимост от провеждането на допълнителни клинични проучвания, за да се сравни директно действието на инсулин детемир и инсулин гларжин, като при тези проучвания и при двата аналогови инсулина трябва да се използва един и същи режим на приложение, а именно - еднократна апликация[12].  
 
В заключение бихме могли да кажем, че добавянето на инсулин детемир или инсулин гларжин към пероралната терапия при пациенти със ЗД тип 2 води до статистически сравнимо понижение на гликирания хемоглобин при относително нисък риск от хипогликемия.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Bock G, Wutte A, Kohler G, Korsatko S, Semlitsch S. Pharmacocynetics and pharmacodynamics of long-acting insulin analogues detemir and glargine after 7 days of use and after its first administration in subjects with type 2 diabetes mellitus. 44th Annual Meeting, Rome, 2008 [Abstract].  
2.   Eliaschewitz FG, Calvo C, Valbuena H et al, HOE 901/ 4013 LA Study Group (2006). Therapy in type 2 diabetes: insulin glargine vs NPH insulin both in combination with glimepiride. Arch Med Res 37: 495-501.  
3.   Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2005; 7:56-65.  
4.   Hermansen K, Davies M. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain. Diabetes Obes Metab, 2007; 9: 209-217.  
5.   Home P, Kurtzhals P. Insulin detemir: from concept to clinical experience. Expert Opin Pharmacother, 2006; 7:325-343.  
6.   Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, Martinez Ravn G, Roberts VL, Thorsteinsson. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled typr 2 diabetes. Clin Ther, 2006; 28: 1569-1581.  
7.   Porcellati F, Rossetti P, Busciantella S, Marzotti S, Lucidi P, Fanelli CG, Luzio S, Owens D, Bolli GB. Pharmacokinetics and dynamics of therapeutic doses of the “longacting” insulin analogs glargine and detemir at steady-state in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 2007; 30: 2447-2452.  
8.   Raslova K, Tamer SC, Clauson P, Karl D. Insulin detemir results in less weight gain than NPH insulin when used in basal-bolus therapy for type 2 diabetes mellitus, and this advantage increases with baseline body mass index. Clin Drug Investig, 2007; 27: 279-285.  
9.   Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, on behalf of the Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2003; 26: 3080-3086.  
10.   Roach P. New insulin analogues and routes of delivery. Clin Pharmacokinet, 2008; 47(9): 595-610.  
11.   Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia, 2008; 51: 408-416.  
12.   Yki-Jarvinen H, Kauppinen - makelin R, Tiikkainen M et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia, 2006; 49: 442-451.