Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Има ли значение факторът „време” в инициирането на статинова терапия

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Арман Постаджиян



Проведените през последните 20 години широкомащабни рандомизирани проучвания доказаха, че посредством понижаване нивата на LDL-холестерола, терапията със статини значимо редуцира смъртността, появата на големи сърдечни инциденти, мозъчен инсулт и нуждата от реваскуларизация. Благоприятен ефект е отчетен както сред пациентите с преживян миокарден инфаркт и високи нива на LDL-C, така и при тези със сравнително нисък риск, средни нива на LDL и без предходен сърдечно-съдов инцидент. Използването на статини в тези проучвания е довело до намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност със средно 30%, като степента на редукция е в директна връзка с постигнатите нива на LDL-C[1]. В допълнение, резултатите от скорошен метаанализ, сравняващ ефективността на висока срещу стандартна статинова дозировка доказа допълнително преимущество сред пациентите с остър коронарен синдром и стабилна ангина пекторис. В този метаанализ, включващ проучванията TNT, IDEAL, PROVE-IT TIMI 22 и A to Z, се доказва значима 16% редукция на риска от коронарна смърт или миокарден инфаркт (9.4% срещу 8%, OR 0.84) и коронарна смърт или всеки сърдечно-съдов инцидент (32.3% срещу 28.8%, OR 0.84) при пациентите на интензивен статинов режим спрямо стандартна терапия. Основният благоприятен ефект е в превенцията на нефаталните сърдечно-съдови инциденти като миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ангина пекторис и реваскуларизация, като се отбелязва и намаление на сърдечната смърт (3.8% срещу 3.3%, OR 0.88)[2]. Получените категорични данни намират отражение в клиничната практика, като в публикуваните ръководни правила на National Cholesterol Education Program се препоръчват прицелни нива на LDL-C<1.8 mmol/l (70 mg/dl) при пациентите с много висок риск и под 2.5 mmol/l (100 mg/dl) при пациентите с висок и умерено висок риск[3].  
 
Няколко фактора заслужават специално внимание при интерпретиране на посочените данни. На първо място, дори при постигане на значима редукция от изходните нива на LDL-C, резултатите от проучвания, използващи твърди крайни точки на проследяване демонстрират много висок остатъчен риск от бъдещи инциденти. Един пример в тази насока предоставят резултатите от Heart Protection Study, включващо над 20 000 пациенти и регистриращо честота на сърдечно-съдови инциденти 19.8% при пациентите, лекувани със симвастатин спрямо 22.3% в контролната група. Зад впечатляващата 24% редукция на релативния риск при активно третираните пациенти е очевидно, че 76% от усложненията не са превантирани, като остатъчният риск е най-висок сред диабетиците с коронарна болест[4]. Подобни резултати акцентират върху значението и на други важни компоненти на атерогенния липиден профил като високите триглицериди, нисък HDL-C и малките плътни LDL. На второ място, в допълнение към понижаването на холестерола, статините притежават и редица холестерол-независими, плейотропни ефекти върху ендотелната функция, съдово възпаление, имуномодулация и др. Интересът към посочените ефекти през последните години е изключително висок, както и нарастващият брой публикувани данни[5]. На трето място, за разлика от ефекта на статините в условията на първична и вторична превенция, при пациентите с хронична сърдечна недостатъчност (проучвания CORONA и GISSI HF) и хрониохемодиализа (проучване AURORA) включването на статин в терапията не намалява риска от сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или мозъчен инсулт при регистрирана значима редукция на хоспитализациите при пациентите със систолна СН с исхемична генеза[6-10]. Подобни резултати потвърждават концепцията за водещата роля на статините в превенцията на сърдечно-съдовите инциденти в напреднал етап и при наличие на състояния, при които коронарната болест не е основна причина за смъртен изход, тяхното приложение изглежда по-малко ефективно. Твърде вероятнo една голяма част от отчетените сърдечно-съдови инциденти при инициирана статинова терапия е свързана с твърде късното й начало, в твърде ниска доза, както и за твърде кратък период за отчитане на пълната гама благоприятни ефекти[11]. Няколко публикувани през последните години проучвания хвърлят допълнително светлина в тази насока, като акцентират върху ефекта на терапията върху прогресията на атеросклеротичните плаки, оценена посредством подходящи сурогатни маркери, както и върху модулиране на възпалителния процес в артериалната стена.  
 
REVERSAL представлява рандомизирано проучване, сравняващо ефекта на 40 mg Pravastatin срещу 80 mg Atorvastatin върху прогресията на коронарната атеросклероза, оценена посредством вътресъдов ултразвук[12]. В това проучване, включващо 502 пациенти, проследени в рамките на 18-месечен период, се доказва прогресия на атеросклеротичния процес при пациентите на стандартна терапия и отсъствие на промяна в обема на атеросклеротичната плака при висок дозов режим на аторвастатин. За разлика от това в проучването ASTEROID за първи път се доказва значима регресия на атеросклеротичния процес при включване в терапията на 40 mg Rosuvastatin при пациенти с коронарна болест, както оценени посредством вътресъдов ултразвук (IVUS), така и чрез количествена коронарна ангиография (QCA)[13,14]. В това проучване, след 2-годишен период на лечение се отчита 53% намаление на LDL-C и 15% повишение на HDL-C, което е свързано с регресия с 1% на обема на атеромата, оценен чрез IVUS (Фиг 1). Чрез QCA критерий над 10% промяна на процентната стеноза на диаметъра за регресия, 7.5% от пациентите в проучването демонстрират регресия, 89.4% имат промяна под 10% и 3.1% прогресия.  
 
Фиг 1. Връзка на нивата на LDL-C и промяна в обема на атеромата при IVUS проучвания  
 
 
Последващият комбиниран анализ на публикуваните до момента IVUS проучвания (ASTEROID, REVERSAL, CAMELOT и ACTIVATE) убедително доказва, че достигнатото повишаването на нивата на HDL-C>7,5% представлява независим предиктор на благоприятния ефект на терапията със статини върху прогресията на атеросклеротичната плака[15]. Значима регресия (над 5% редукция на обема на атеромата) е отчетена единствено сред пациентите, при които освен значимо понижаване на LDL-C (<87,5 mg/dl) е постигнато и повишение на HDL-C >7,5% (Фиг 2). Не трябва да се забравя, че макар и не основен по своя механизъм, ефектът на статините върху нивата на HDL-C e твърде различен. Получените данни са от изключително значение, тъй като убедително доказват, че монотерапията с Rosuvastatin, посредством ефектите върху LDL-C и HDL-C, може да доведе до регресия на атеросклеротичния процес.  
 
Фиг 2. Липидни показатели и регресия/прогресия на атеросклерозата  
 
В проучването METEOR се използва друг сурогатен показател – дебелина интима-медия на каротидната артерия за  
оценка на ефекта на 40 mg Rosuvastatin при пациенти със субклинична атеросклероза, умерено повишени нива на холестерола и нисък риск от сърдечно-съдови инциденти[16]. В това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване първичната крайна точка на проследяване представлява годишната промяна на максималната CIMT. Сред включените нискорискови пациенти (Framingham риск <10%) без установена атеросклероза терапията с розувастатин значимо редуцира честотата на прогресия на максималната CIMT в рамките на двугодишен период спрямо плацебо. Rosuvastatin 40 mg води до 0.0014 mm/година намаление на максималната CIMT, сравнено с прогресия от 0.0131 mm/година при плацебо групата (Фиг 3).  
 
Фиг 3. METEOR първична крайна цел: степен на промяна на максималната IMT в 12 каротидни области (Rosuvastatin спрямо плацебо)  
 
 
Интересни резултати предоставя и проучването JUPITER, което използва като критерий за селектиране пациенти с нормални нива на LDL-C, но повишен маркер на възпалителна активност hsCRP[17,18]. Според общоприетите критерии популацията, която е обект на проучването JUPITER е нискорискова: здрави мъже над 50 г. и жени над 60 г. без данни за клинично изявена коронарна болест или диабет и със стойности на LDL-холестерол <3,4 mmol/l. Сред участниците 38% са жени, а над 40% имат метаболитен синдром. Средните стойности на LDL-холестерол при включване на участниците в проучването са 2,8 mmol/l, а на hsCRP – 4,2 mg/l. Участниците имат най-ниските стойности на LDL-холестерол (2,8 mmol/l) и най-високите на HDL-холестерол (1,27 mmol/l) сред всички проучвания за първична профилактика. Това двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване оценява дългосрочния ефект на розувастатин при 17 802 пациенти с потенциално завишен сърдечно-съдов (СС) риск в резултат на повишен високочуствителен C-реактивен протеин. Първичният проследяван показател е първи значим сърдечно-съдов инцидент (нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт, хоспитализация за нестабилна стенокардия, артериална реваскуларизация или потвърдена смърт от сърдечно-съдово заболяване). Вторичните проследявани показатели включват отделните компоненти на първичния проследяван показател – артериална реваскуларизация или хоспитализация за нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда, инсулт или смърт от сърдечно-съдово заболяване, както и смърт от каквато и да е причина. Проучването е спряно преждевременно след средно проследяване от 1.9 години, поради категорични доказателства за полза от лечението с розувастатин. Розувастатин редуцира LDL-холестерола с 50%, hsCRP с 39% до съответно 1,42 mmol/l и 1,8 mg/l. Първичният комбиниран проследяван показател е редуциран с 44% в сравнение с плацебо (Фиг. 4). Честотата на миокардния инфаркт редуцирана с 54%, на инсулта с 48% и реваскуларизацията и нестабилната ангина с 47%. Редукцията на общата смъртност е 20% при отсъствие на сериозни странични ефекти от прилаганото лечение като нарастване на случаите на миопатия или онкологични заболявания. Важно е да се отбележи, че подгрупите, за които перцепцията е за нисък риск също имат ползи: непушачи, участници с нормално тегло, тези без метаболитен синдром и тези с риск по Framingham <10%. Голямата разлика между JUPITER и останалите проучвания за първична профилактика е, че критерий за включване в проучването е hsCRP, а не повишен LDL-холестерол. В този факт може би се крие обяснението и за тези сравнително неочаквани резултати. Такава ясна редукция на сърдечно-съдовия риск дава възможност за интерпретиране на резултатите в две основни посоки: hsCRP трябва да се счита за маркер, който интегрира риска на традиционните рискови фактори, тъй като някои от тях корелират с hsCRP и/или повишеният hsCRP е индикатор за повишен възпалителен отговор, който представлява самостоятелен риск. Два факта подкрепят по-скоро втората хипотеза. На първо място, редукцията на сърдечно-съдовия риск е по-голяма от тази очаквана на базата на самостоятелното намаляване на LDL-холестерола (20% за всеки 1 ммол/л редукция на LDL-холестерола). В допълнение, подгруповият анализ доказва ясно намаление на сърдечно-съдовия риск и сред пациентите с липса на класически рискови фактори, но повишен CRP.  
 
Фиг 4. JUPITER – първичен проследяван показател  
 
 
 
Обсъдени заедно, резултатите от посочените широкомащабни клинични проучвания потвърждават, че използването на високоефективен статин като монотeрапия може да забави и дори да предизвика регресия на атеросклеротичния процес. За разлика от ASTEROID, включващ високорискови пациенти с установена коронарна болест, в METEOR спектърът на индикация за статинова терапия се разширява, като се доказва позитивен ефект дори и при асимптомни пациенти със субклинични промени на каротидните артерии и нисък риск от сърдечно-съдови инциденти. Следващото доказателство бе предоставено от резултатите на JUPITER, като бе установена полза от лечение с Rosuvastatin при пациенти с ниски холестеролови нива и повишен високосензитивен С реактивен протеин в рамките на проучване, използващо твърди крайни точки на проследяване. Без съмнение резултатите от JUPITER пораждат редица въпроси относно фактора време в инициирането на статинова терапия с оглед на постигане на максимална ефективност, продължителност на провежданата терапия и потенциала на някои по-малко изследвани показатели като CRP, с оглед идентифицирането на пациенти, които независимо от „добрия” си липиден профил биха се благоприятствали от статинова терапия[19,20].  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Cholesterol Treatment Trialist’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet.2005;366:1267-1278.  
2.   Cannon CP, Steimberg BA, Murphy SA, et al. Metaanalysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:438-445.  
3.   Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.  
4.   Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.  
5.   Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.  
6.   Kjeskus J, Apetrei E, Barrios V, et al. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-2261.  
7.   Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.  
8.   GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1231-1239.  
9.   Fellstrцm BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395-1407.  
10.   Strippoli GFM, Craig JC. Sunset for statins after AURORA. N Engl J Med. 2009;360:1455-1457.  
11.   Libby P. The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1225-1228.  
12.   Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291:1071-1080.  
13.   Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295:1556-1565.  
14.   Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls JS. ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasoundderived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458-2466.  
15.   Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, highdensity lipoprotein cholesterol and regression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2007;297:499-508.  
16.   Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low risk individuals with subclinical atherosclerosis. JAMA. 2007;297:1344-1353.  
17.   Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.  
18.   Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009;373:1175-1182.  
19.   Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extra-lipid effects of rosuvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2008;13:157-174.  
20.   Mora S, Musunuru K, Blumenthal RS. The clinical utility of high-sensitivity C-reactive protein in cardiovascular disease and the potential implication of JUPITER on current practice guidelines. Clin Chem. 2009;55:219-228.