Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Още факти за ангиотензин рецепторните блокери: Валсартан след перкутанни коронарни интервенции

виж като PDF
Текст A
Д-р И. Даскалов, д-р А. Александров, д-р Л. Демиревска, д-р С. Иванов, доц. д-р Д. Гочев



В статията правим обзор на резултатите от няколко наскоро проведени клинични проучвания за ефектите на ангиотензин рецепторните блокери върху инстент рестенозите след перкутанна коронарна интервенция. Обсъждат се предполагаемите механизми, чрез които медикаментите от тази лекарствена група блокират или забавят патологичния процес в съдовия ендотел. В заключение, статията отправя поглед в бъдещето чрез положителните резултати от проучване, което е проведено с валсартан излъчващи стентове за предотвратяване на рестенозите.  
 
Ключови думи: перкутанни коронарни интервенции, валсартан, инстент рестенози.  
 
 
Перкутанни коронарни интервенции/рестенози  
Един от съвременните и модерни методи за лечение на исхемичната болест на сърцето (ИБС) е перкутанната коронарна интервенция (ПКИ)[1]. През 1988 год. АНА/АСС публикува класификация на патоморфологичните промени, които се наблюдават в коронарните артерии, риска от настъпване на усложнения и рестенози и честотата на успешните ПКИ (Табл. 1)[5].  
 

Лезии тип А - голям успех
(>85%), малък риск

Лезии тип В – умерен успех (от 60 до 85%), умерен риск (тип В1 - една тип В характеристика, тип В2 - повече от една тип В характерситика)

Лезии тип С - малък успех (<60%), голям риск

- Дължина <10 mm
- Концентрични
- Лесно достъпни
- Неангулиран сегмент <45°
- Гладки контури
- С малко или без калцификати
- Нетотална оклузия
- Неостиални по локализация
- Без засягане на главен клон
- Липса на тромб

- Тубуларни, дължина от 10 до 20 mm
- Ексцентрични
- Умерена извитост на проксималния сегмент
- Умерено ангулиран сегмент (>45°, <90°)
- Неравни контури
- Умерена до тежка калцификация
- Тотални оклузиии на по-малко от три месеца и/или изградени колатерали
- Остиални по локализация
- Бифуркационни лезии, изискващи два водача
- Наличие на тромб

- Дифузно, дължина >20 mm
- Прекомерна извитост на проксималния сегмент
- Силно ангулирани сегменти >90°
- Тотална оклузия на повече от три месеца
- Невъзможност да се протектират основни странични клонове
- Дегенерирали венозни графтове с friable лезии

 
 
Табл. 1. Специфични характеристики на лезиите на коронарните артерии и резултати след ангиопластика[9]  
 
ПКИ включват балонна ангиопластика и ангиопластика с имплантиране на стент. Рестенозите, които изискват реваскуларизация, се наблюдават при 20-30% от пациентите след балонна ангиопластика и представлява съществен проблем. Това се дължи на репаративна артериална констрикция, известна още като “отрицателно ремоделиране”.  
 
Рестенозите след имплантиране на стент настъпват по-рядко - при 10-20%. Поради това ПКИ с имплантиране на стент изместиха до голяма степен балонната ангиопластика. Честотата на инстент рестенозите е най-малка при лекарство излъчващите стентове (от 3 до 5%) и е следствие на интимална хиперплазия в стента или в неговите краища.  
 
Рестенозите се развиват обикновено между шестия и деветия, a според някои изследователи до дванадесетия месец след имплантирането на стента. Наличието на рекурентна исхемия след този период е по-вероятно да се дължи на нова лезия, отколкото на рестеноза. Честотата на рестенозите зависи от много фактори, които могат да се обединят в три основни групи: клинични, анатомични и процедурни (Табл. 2).  
 

Лезии тип А - голям успех
(>85%), малък риск

Лезии тип В – умерен успех (от 60 до 85%), умерен риск (тип В1 - една тип В характеристика, тип В2 - повече от една тип В характерситика)

Лезии тип С - малък успех (<60%), голям риск

- Дължина <10 mm
- Концентрични
- Лесно достъпни
- Неангулиран сегмент <45°
- Гладки контури
- С малко или без калцификати
- Нетотална оклузия
- Неостиални по локализация
- Без засягане на главен клон
- Липса на тромб

- Тубуларни, дължина от 10 до 20 mm
- Ексцентрични
- Умерена извитост на проксималния сегмент
- Умерено ангулиран сегмент (>45°, <90°)
- Неравни контури
- Умерена до тежка калцификация
- Тотални оклузиии на по-малко от три месеца и/или изградени колатерали
- Остиални по локализация
- Бифуркационни лезии, изискващи два водача
- Наличие на тромб

- Дифузно, дължина >20 mm
- Прекомерна извитост на проксималния сегмент
- Силно ангулирани сегменти >90°
- Тотална оклузия на повече от три месеца
- Невъзможност да се протектират основни странични клонове
- Дегенерирали венозни графтове с friable лезии

 
 
Табл. 2. Фактори, които предразполагат към възникване на рестенози след стентиране на коронарни артерии[5]  
 
Имплантирането на стентове без покритие (bare metal) при лезии тип В2 и С води до инстент рестенози в над 30% и в по-малък процент при лезии тип А и В1.  
 
Патофизиология на рестенозата  
Ангиотензин ІІ е един от най-важните фактори, оказващи въздействие върху ендотелната функция. След балонна ангиопластика, ангиотензин ІІ вероятно осъществява своите ефекти върху съдовите гладкомускулни клетки и неоинтималната пролиферация посредством ангиотензин 1 (АТ1) рецептора. При остър коронарен синдром (ОКС) е наблюдавано максимално повишаване на нивата на ангиотензин ІІ и плътността на АТ1 рецепторите, повишение на свободните радикали и активация на неутрофилите (установено от Jalowsky et al. през 1998 год.)[3]. Този факт е потвърден от Schieffer et al. през 2000 год. Същата работна група е установила повишение на нивата на интерлевкин IL 6 и TNF алфа[10].  
 
Приложението на ангиотензин конвертиращ ензим (АКЕ)-инхибитори след ПКИ е с неясен ефект, въпреки че са установени полезни ефекти върху ренин-ангиотензин алдостероновата система (РААС) при хора и при модели с животни. Според някои по-малки проучвания АКЕ-инхбиторите дори повишават процента на инстент рестенозите[8]. Възможно обяснение за повишената честота на инстент рестенозите след лечение с АКЕ-инхибитори са повишените серумни нива на брадикинина (чрез брадикинин В2 рецепторите) и митоген активираната протеинкиназа с последващо каскадно активиране на процесите на възпаление в съдовата стена и пролиферацията на гладкомускулни клетки[8]. Анализ на атеросклеротичните плаки при de novo възникнали стенози и инстент рестенози показва значително по-висока активност на АКЕ и по-висока активност на АТ1 рецепторите.  
 
Ангиотензин рецепторните блокери (АРБ) имат благоприятни ефекти върху инстент рестенозите. Тези ефекти могат да бъдат обяснени чрез активация на АТ2 рецепторите с вторично повишаване на брадикинина (чрез В1 рецептор) и апоптозата на гладкомускулните клетки и миофибробластите, което води до намаление на неоинтималната пролиферация[8].  
 
АРБ имат значими противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на окислението на LDL, понижаване на нивата на IL6, TNF алфа, моноцитния хемоатрактант протеин 1 и адхезионните молекули VCAM и ICAM[8]. Тези молекули регулират различни етапи на левкоцитната миграция от кръвния поток към съдовата стена. Лечението с АРБ води до намаляване на адхезионните молекули. АРБ имат нови ефекти, които допринасят за противовъзпалителната активност чрез down регулация на адхезионните молекули и хемокините. Това са плеотропни ефекти, независими от способността на АРБ да понижават артериалното налягане (АН). Тези ефекти вероятно са в основата и на превенцията на коронарните рестенози[2].  
 
Ефектите на валсартан са резултат от понижаване маркерите на възпалението, намалена експресия на АТ2 рецепторите, които активират апоптозата на гладкомускулните клетки в стената на коронарните съдове, инхибиране на RhoA, който играе критична роля в развитието на инстент рестенозата и повишаване на нивата на брадикинина чрез неутрофилната ендопептидаза. Под въздействие на валсартан се наблюдава понижение на плазмените алдостеронови нива и намаляване на стареенето на ендотелните прогениторни клетки[6].  
 
Клинични проучвания/Резултати  
Проведени са няколко проучвания с АКЕ-инхибитори и АРБ при пациенти с имплантирани bare metal стентове.  
 
АКЕ-инхибиторите са проучвани като антирестенотични медикаменти при животински модели и при хора след ПКИ със стентиране. Рандомизираните клинични проучвания проведени при хора, не потвърждават добрите резултати, които тази група медикаменти е постигнала с животни.  
 
Проучването Val-PREST (VALsartan for Prevention of REstenosis after Stenting of Type B2/C lesions) е първото, което разкрива позитивния ефект на системната фармакологична терапия върху инстент рестенозите. Това е едноцентрово проучване с включени 250 пациенти с тип В2/С лезии, които са стентирани след ПКИ и са рандомизирани в две групи. Пациентите в първата група получават 80 mg валсартан дневно, а във втората плацебо. Честотата на инстент рестенозите се оценява с количествена коронарна ангиография на шестия месец след имплантирането на стента.  
 
Първична и вторична крайни точки на проучването са честотата на инстент рестенозите и необходимостта от реваскуларизация. Резултатите показват, че приложението на 80 mg валсартан води до сигнификантна редукция на инстент рестенозите при 19.2% от пациентите в сравнение с плацебо групата – 38.6%. Повторна ПКИ е била необходима при 28.7% от пациентите в плацебо групата и при 12.1% от пациентите на терпия с валсартан. В проучването се прави сравнение на средния диаметър на съда преди стентирането, който за плацебо групата е 2.68±0.26 mm и 2.71±0.24 mm в групата на лечение с валсартан. Диаметърът на съда на шестия месец след имплантирането на стента е 1.6±0.20 mm в плацебо групата и 2.17±0.27 mm в групата на лечение с валсартан. Според тези резултати неоинтималната пролиферация в областта на имплантирания стент е много по-висока в плацебо групата (р<0.000001). Средната загуба на лумен в групата с валсартан е 0.52±0.16 mm, а в плацебо групата е 1.08±0.55 mm. Дълготрайното приложение на валсартан редуцира честотата на инстент рестенозите в проксималния сегмент на лявата предна низходяща коронарна артерия от 36% в плацебо групата до 22% в групата с валсартан. Честотата на рестенозите при диабетици е 44% в групата с плацебо и 25% в групата с валсартан, но тези данни нямат статистическа достоверност поради малкия брой диабетици. Недостатък на проучването Val-PREST е малкият брой пациенти във всяка група и отвореният дизайн (open-label). Проучването е било едноцентрово, като в извършването на ПКИ са включени интервенционални кардиолози, които работят само в този център. Ползата от този факт е сходна техника при ПКИ и сходна дебелина на стратовете на използваните стентове. Това е било предпоставка за получаване на сравними резултати в двете групи пациенти[7].  
 
В проучването VALVACE (VALsartan Versus ACE inhibition in acute coronary syndrome after stent implantation of the culprit lesion) се сравняват ефектите на АКЕ-инхибиторите и валсартан върху честотата на инстент рестенозите. Включени са 700 пациенти в стабилно състояние след стентиране на единична тип В2/С лезия (336 случая с остър коронарен синдром). Пациентите с фракция на изтласкване (ФИ)>35%<50% са лекувани в продължение на 6 месеца с АКЕ-инхибитори, а тези с ФИ≥50% са лекувани за същия период с 80 mg валсартан. Използваните АКЕ-инхибитори са били каптоприл в доза 25-50 mg/дн., еналаприл 10-20 mg/дн. и рамиприл 10-20 mg/дн. Лечението е започвало на следващия ден след успешното стентиране на виновната лезия с постигнат TIMI ІІІ кръвоток. Контролна коронарография е проведена 6 месеца след имплантирането на стента при 623 пациeнти (89%) – 399 на терапия с валсартан и 224 на терапия с АКЕ-инхибитори. Първичната крайна точка на проучването е конвенционалната рестеноза на лезията. Включват се инстент и перистент (5 mm) стенозите, които се дефинират като загуба на над 50% от диаметъра на съда. Големите неблагоприятни сърдечни инциденти (ГНСИ) (смърт, инфаркт, реинтервенция) са оценени чрез проследяване в продължение на средно 2.6 години (макс 4 год.) при всички пациенти[8].  
 
На шестия месец след имплантирането на стента се установяват инстент рестенози при 19.5% от пациентите на лечение с валсартан и при 34% от тези, които са лекувани с АКЕ-инхибитори (р<0.005). 180 от пациентите са били със захарен диабет. 120 от диабетиците са лекувани с валсартан след имплантацията на стента и рестенози са установени при 24% от тях. Сред пациентите със захарен диабет на АКЕ-инхибитори честотата на инстент рестенозите е 43%. Тези резултати са статистически значими (р<0.01). На шестия месец сред пациентите с остър коронарен синдром по време на първата ПКИ честотата на рестенозите при групата, лекувана с валсартан е била 14% срещу 43% в групата с АКЕ-инхибитор (р<0.0001). Честотата на рестенозите при пациентите със стабилна стенокардия по време на първата ПКИ в групата на лечение с валсартан е 26.5% срещу 27.5% в групата с АКЕ-инхибитори, като тези резултати не са статистически значими. Средната загуба на лумена на стентирания съд в групата с валсартан е 0.40±0.11mm, а в групата с АКЕ-инхибитори – 0.97±0.17 mm[8].  
 
Честотата на ГНСИ в групата с валсартан след проследяване средно в продължение на 2.6 години е 6% при пациентите с първоначален ОКС и 11% при тези със стабилна стенокардия. При лекуваните с АКЕ-инхибитори честотата на ГНСИ е 23% при тези с първоначален ОКС и 12% при тези със стабилна стенокардия. Общата честота на ГНСИ при пациентите с имплантиран стент с ОКС е статистически значимо по-ниска при лечение с валсартан в сравнение с АКЕ-инхибитори (р<0.001). Коронарна реинтервенция е извършена при 22% от пациентите на лечение с АКЕ-инхибитори и първоначален ОКС и при 7% от тези на терапия с валсартан. При стабилна стенокардия реинтервенции са били необходими при 13% от пациентите на терапия с АКЕ-инхибитори и при 11% от тези с валсартан. 2/3 от реинтервенциите са направени по повод на документирана чрез миокардна перфузионна сцинтиграфия исхемия без рекурентна гръдна болка. При една трета от реинтервенциите е извършена реваскуларизация на таргетна лезия поради типична гръдна болка. Честотата на реинтервенциите при пациентите с първоначален ОКС на лечение с валсартан са статистически значимо по-ниски (р<0.0001). Проучването VALVACE демонстрира значителна редукция на инстент рестенозите при пациенти на терапия с 80 mg валсартан в сравнение с такива, които са приемали АКЕ-инхибитори. Това се отнася основно за ефектите на валсартан при пациентите с ОКС[8].  
 
Недoстатък на проучването VALVACE е, че то е едноцентрово, нерандомизирано и единично сляпо, а броят на включените пациенти в него е относително малък.  
 
В едно от най-скоро приключилите проучвания с валсартан при стентирани пациенти се сравнява ефикасността на ниска доза - 80 mg/дн. (използват се резултатите от проучването VALVACE) и висока доза - 160-320 mg/дн. валсартан за превенция на инстент рестенозата след имплантация на bare metal стентове при тип В2/С лезии на коронарните артерии. Проучването е едноцентрово и проспективно. В него са включени 450 пациенти с клинични данни за исхемия. Лечението се провежда с висока доза валсартан 160-320 mg/дневно за 6 месеца. Пациентите, които са включени в проучването, са със сходни характеристики, както при проучването VALVACE. Контролна коронарография е проведена 6 месеца след имплантирането на стента. Първичните крайни точки на проучването са честотата на ангиографски доказаните рестенози, определена като ≥50% намаление на диаметъра на инстент и перистент (5 mm пред и след стента) сегментите и късната загуба на лумена, оценена чрез количествена коронарография. Вторичните крайни точки са ГНСИ, таргетната съдова реваскуларизация (ТСР) и таргетна реваскуларизация на лезията (ТРЛ) на шестия месец след имплантирането на стента[6].  
 
Честотата на рестенозите при проучването е 7.2% при пациенти със стабилна стенокардия и 7.5% при пациенти с ОКС. Средната късна загуба на лумена е 0.37±0.3 mm средно за всички пациенти при среден диаметър на лумена от 2.63±0.64 mm. Инстент рестенози са установени при 11% от мъжете и 3% от жените, включени в проучването. Само трима пациенти със захарен диабет са имали ≥50% инстент рестеноза. Рестеноза в проксималната част на лявата предна низходяща коронарна артерия след имплантация на стент се установява само в 3% от пациентите. При пациентите с имплантирани стентове при многоклонова коронарна болест рестенози се установяват при 13%. Не са установени ГНСИ по време на проучването. Реинтервенции са били необходими при 4.3% от пациентите (2.7% ТРЛ и 1.6% ТСР): поради рекурентна стенокардия при 1.3% или поради стрес-индуцирана исхемия по време на миокардна перфузионна сцинтиграфия при 3%. При обобщаване на резултатите от проучването VALVACE и проучването, при което се използва висока доза валсартан, се получават следните резултати: ангиографски доказани инстент рестенози се установяват при 22.7% от мъжете и 13.3% от жените, които приемат 80 mg/дн. валсартан, 13.3% от мъжете и 6.3% от жените на 160 mg/дн. валсартан, 6.7% от мъжете, получаващи 240 mg/дн. валсартан и 5.4% от мъжете на 320 mg/дн. валсартан. Рестенози не са установени при жени на 240 и 320 mg/дн. валсартан. Честотата на рестенозите е сигнификантно по-висока при пациенти, получаващи 80 mg/дн. валсартан в сравнение с тези на 160 mg/дн. (р<0.025) и при пациенти, които приемат 160 mg/дн. валсартан в сравнение с тези на 240 и 320 mg/дн. (р<0.025).  
 
Липсата на инстент рестенози при жени, които приемат 240 и 320 mg/дн. валсартан може да се обясни с по-високата плътност на АТ1 рецепторите при постменопаузални жени. Друго възможно обяснение на този факт е по-голямата активност на АТ2 рецепторите при жените. Честотата на рестенозите е значително по-висока при мъжете (16.6%) в сранение с жените (8.4%) (р<0.001). Приложението на висока доза валсартан 160-320 mg/дн. след имплантиране на bare metal стентове при тип В2/С лезии на коронарните артерии води до по-ефективно намаление на инстент рестенозите в сравнение с ниската доза валсартан - 80 mg/дн[6].  
 
В проучване, проведено от Iwata А., Miura S., Imaizumi S et al, се сравняват валсартан и лосартан по отношение на инстент рестенозите. В първата част от това проучване се установява, че ниска доза валсартан (80 mg) значимо намалява честотата на реваскуларизация на таргетните лезии на шестия месец след имплантирането на стента в сравнение с контролна група без лечение с АРБ. Във втората част на проучването са включени 44 пациенти с остър инфаркт на миокарда, които на случаен принцип получават ниска доза валсартан (80 mg) или лосартан (50 mg) след стентиране. Диаметърът на рестенозата на шестия месец след стентирането в групата пациенти, лекувани с валсартан е сигнификантно по-малък отколкото в групата, лекувана с лосартан. В проучването е установено, че пациентите, лекувани с валсартан, имат сигнификантно по-малка експресия на интрацелуларна адхезионна молекула-1 в неутрофилите и L-селектин в моноцитите. Малка доза валсартан може да има полезни ефекти върху коронарните рестенози, което е свързано с регулация на адхезионните молекули и тези ефекти не са присъщи за цялата група на АРБ[2].  
 
В анализа на резултатите от проучването се обръща внимание на разликите между валсaртан и лосартан по отношение на начина им на свързване с АТ1 рецептора (валсартан се свързва необратимо, докато лосартан - обратимо), АТ1 рецепторната селективност, времето на полуживот и др. Валсартан има значителна вътрешна активност и инхибира активирането на АТ1 рецептора в следствие на механичното разтягане на коронарната артерия от имплантирания стент.  
 
CAIRP (CAndesartan for In-stent Restenosis Prevention) е проспективно двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово проучване, при което се използва candesartan cilexetil в доза 16 mg/дн. при стентирани пациенти. Пациентите са рандомизирани в две групи - едната получава candesartan cilexetil, а другата - плацебо. Лечението започва поне един ден преди имплантирането на стента. В проучването са включени 206 пациенти. Средният диаметър на лумена (СДЛ) на стентирания сегмент от съда, оценен чрез количествена коронарна ангиография и интраваскуларен ултразвук на шестия месец след стентирането, е първичната крайна точка на проучването. Шест месеца след началото на лечението СДЛ при пациентите, лекувани с кандесартан е 1.57 mm, а при плацебо групата е 1.48 mm. Разликата между двете групи е 0.090 mm и не е статистически достоверна. При съдове с диаметър <2.75 mm СДЛ в групата на лечение с candesartan cilexetil е 1.39 mm, а при плацебо групата СДЛ е 1.18 mm. Разликата между двете групи е 0.21 mm е в полза на candesartan cilexetil (р<0.022). При съдове ≥2.75 mm няма сигнификантна разлика между двете групи. Честотата на рестенозите (дефинирана като намаление на СДЛ≥50% спрямо този след имплантиарнето на стента) на шестия месец след началото на лечението е 30.6% за пациентите, лекувани с candesartan cilexetil и 28.4% за пациентите, лекувани с плацебо. Няма статистически значима разлика в честотата на рестенозите между двете групи. 29.3% от пациентите, приемащи candesartan cilexetil, са имали големи нежелани инциденти (главно реваскуларизация на таргетната лезия) в сравнение с 33.3% от пациентите, приемали плацебо. Няма статистически значима разлика между групата, лекувана с candesartan cilexetil и тази с плацебо[4].  
 
В едно проучване с животни се използва валсартан излъчващ стент за изследване на локалната му ефикасност за инхибиране на съдовата интимална хиперплазия в сравнение с bare metal стент. Целта е да се проучи значението и възможността за потенциално клинично приложение на валсартан излъчващи стентове с цел да се намали честотата на инстент рестенозите в бъдеще. В проучването се използват 10 валсартан излъчващи стентове и 8 bare metal стентове. Изполват се новозеландски зайци, които се разделят на две групи. На първата се имплантират bare metal стентове, на втората - валсартан излъчващи стенове. Стентовете се имплантират в целиачната аорта на зайците, като на всеки заек се имплантират по 2 стента на разстояние 2 сm един от друг. Чрез количествена ангиография е установено, че няма разлика между двете групи по отношение на средните диаметри на целиачната аорта преди, непосредствено след и на третия месец от имплантирането на стентовете. В нито една от групите не се установява инстент рестеноза според количествената коронарография проведена на третия месец след имплантирането на стентовете. Тогава се установява сигнификантно по-голяма площ на лумена на аортата и по-малка неоинтимална хиперплазия в групата с имплантиран валсартан излъчващ стент. Установява се също, че максималната дебелина на вътрешната еластична мембрана (МДВЕМ) и при двете групи е сигнификантно повишена на третия месец. Освен това МДВЕМ и неоинтималната площ в групата с валсартан излъчващите стентове са сигнификантно по-малки в сравнение с тези в bare metal групата. АТ2 рецепторите са открити главно в адвентицията в групата с bare metal излъчващите стентове. В групата с валсартан излъчващите стентове тези рецептори се откриват в адвентицията и в интимата. Установена е сигнификантно по-висока експресия на АТ2 рецептрори в групата с валсартан излъчващи стентове в сравнение с групата с bare metal излъчващи стентове[11].  
 
Резултатите от проучването показват, че валсартан излъчващите стентове инхибират неоинтималната хиперплазия и могат да играят съществена роля в предотвратяването на рестенозите. Механизмът най-вероятно е свързан с повишената експресия на АТ2 рецепторите в стената на артерията. В проучването се установява, че в групата с валсартан излъчващите стентове неоинтималната пролиферация намалява, а експерсията на АТ2 рецептори се увеличава, поради което авторите на проучването считат, че АТ2 рецепторът играе важна роля за инхибиране на неоинтималната пролиферация. Това може да бъде един нов и атрактивен метод за предотвратяване на инстент рестенозата[11].  
 
Заключение  
Приложението на валсартан след перкутанна коронарна интервенция и имплантиране на bare metal стент при тип В2/С лезии води до сигнификантно понижаване честотата на инстент рестенозите, необходимостта от реваскуларизация и риска от възникване на големи неблагоприятни сърдечни инциденти. Тези ефекти са характерни само за валсартан, т.е. това не е клас ефект на групата на ангиотензин рецепторните блокери. Окуражаващите резултати от приложението на валсартан излъчващи стентове при животни дава нова насока за развитието на медикамент излъчващите стентове.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.  
2.   Iwata A,Miura S, Imaizumi S et al. Do valsartan and losartan have the same effects in the treatment of coronary artery disease? Circ J 2007; 71: 32-38.  
3.   Jalowsky A, Schulz R, Heusch G. AT1 receptor blockade in experimental myocardial ischemia/reperfusion. Basic Res Cardiol 1998; 93 (Suppl. 2): 85-91.  
4.   Kraemer J, Ruf R G, Schmidt S et al. The CAIRP (CAndesartan for In-stent Restenosis Prevention) trial- a multicentral study of AT1- receptor blocker therapy in coronary stenting. J Invasive Cardiol 2008; 20:205-210.  
5.    Levin T, Cutlip D. Intracoronary stent restenosis. UpToDate.  
6.    Peters S. Comparison of efficacy of low- (80 mg/day) and high- (160-320 mg/day) dose valsartan in the prevention of in-stent restenosis after implantation of bare-metal stents in type B2/C coronary artery lesions. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8 (2): 83-87.  
7.    Peters S, Goetting B, Truemmel M et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the Val-PREST trial. The Journal of Invasive Cardiology 2001 Feb. vol.13 No2.  
8.    Peters S, Truemmel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation- results of the VALVACE trial. International Journal of Cardiology 98 (2005) 331-335.  
9. Ryan, TO, Axon, DP, Gunnar, RM, et al, J Am Coll Cardiol 1988; 12:529.  
10. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques. Circulation 2000; 101: 1372-8.  
11. Wang L, Li G, Chen H et al. Effect of valsartan- eluting stents on the expression of angiotensin II type 2 receptor. Chinese Medical Journal 2006; 119(7): 601-604.