Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Тромболитична терапия при исхемични мозъчни инсути

виж като PDF
Текст A
Д-р Иван Стайков, д.м.



В световен мащаб единственото специфично лечение в острия стадий на исхемичните мозъчни инсулти (ИМИ) е тромболитичната терапия. Тази терапия се препоръчва при внимателно селектирани пациенти, които могат да бъдат лекувани в първите часове след началото на ИМИ. Терапията е свързана с благоприятен изход за голяма част от тези пациенти. Това лечение може да бъде причина за интракраниални кръвоизливи с фатален изход. Най-добрите начини за превенция на кръвоизливите са внимателният подбор и подходящи грижи за пациентите, непрекъснато наблюдение и мониториране на пациентите и навременното лечение на артериалната хипертония.  
 
В статията се прави обзор на най-актуалната световна литература по отношение на тромболитичната терапия в острата фаза на ИМИ. Дискутират се крайните резултати от най-важните клинични проучвания, разглеждащи както интравенозната, така и интраартериална тромболитична терапия с рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор (rtPA), про-урокиназа или урокиназа при остри ИМИ. Представят се препоръките за интравенозно и интраартериално приложение на Американската асоциация и на Европейската организация за мозъчни инсулти.  
 
Ключови думи: тромболитична терапия, остър исхемичен инсулт, рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор.  
 
Мозъчните инсулти са най-честата причина за преждевременна инвалидизация и третата по ред причина за смъртност сред населението. Всеки четвърти инсулт води до смърт през първите шест месеца, а 15% до 30% от преживелите мозъчен инсулт остават трайно инвалидизирани. Исхемичните мозъчни инсулти (ИМИ) съставляват 80-85% от всички мозъчни инсулти.  
 
В световен мащаб най-ефикасното специфично лечение за ИМИ в острия стадий е тромболитичната терапия, т.е. унищожаване на тромба, причинил мозъчния инсулт. Основна цел както на интравенозната, така и на интраартериалната тромболиза е възстановяването на кръвния ток през обтурираните артерии и предотвратяване на необратимото нарушение в областта на т.нар. пенумбра[10]. Концепцията за съществуването на пенумбра е фундаментална по отношение на съвременния подход при лечението на острите ИМИ: възстановяване на циркулацията и нормализиране на метаболизма в съседните на инфаркта, функционално нарушени тъкани[1]. Поради динамичните последствия от острия ИМИ интервалът от началото на симптоматиката до започване на лечението е критичен за успеха на лечението. Острият ИМИ, подобно на сърдечния инфаркт е спешно състояние, при което всяка минута е ценна. Поради тази причина в своята кампания за борба с ИМИ в САЩ се въвежда изразът “времето е мозък” (time is brain).  
 
Интравенозна тромболитична терапия  
Понастоящем с доказана ефективност в острия стадий на ИМИ e интравенозното прилагане на рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор (rtPA - Аlteplase, Actilise). Досега съществуват няколко рандомизирани, двойно-слeпи, плацебо-контролирани, фаза III проучвания.  
 
В края на 1995 г. Националният институт по неврологични заболявания и инсулти в САЩ (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – NINDS) публикува за първи път, че лечението с интравенозен rtPA в рамките на три часа от началото на инсулта статистически значимо подобрява изхода от ИМИ на третия месец от началото му[24]. В това изследване 624 пациенти са лекувани в рамките на три часа от началото на симптомите с rtPA (0.9 mg/кg, интравенозно, максимум 90 mg) или плацебо, като приблизително половината от тези пациенти са били лекувани в рамките на 90 минути от началото на исхемичния инсулт. Групата, лекувана с rtPA показва 11-13% (р>0.001) увеличение на пациентите с минимален или без неврологичен дефицит в края на третия месец в сравнение с групата, лекувана с плацебо. Статистически значима разлика в изхода на двете групи пациенти е доказана и в края на първата година от началото на ИМИ[16]. За отчитане ефекта от rtPA в това изследване са били използвани няколко международни скали: NIHSS, Barthel index, Modified Rankin Scale и Glasgow Outcome Scale. Най-големият риск при лечението на болните с rtPA е била появата на мозъчни кръвоизливи, явили се при 6.4% от пациентите, лекувани с Аlteplase, в сравнение с 0.6% от пациентите в групата на плацебо. В това проучване пациентите с лек до средно изразен неврологичен дефицит (NIHSS<20 т.), както и пациентите под 75 г. са имали значително по-добри шансове за пълно възстановяване, след третиране с rtPA в сравнение с пациентите с тежък ИМИ или по-възрастни от 75 г., а наличието на ранни исхемични белези в СТ не е било свързано с повече интракраниални кръвоизливи[20,23,24]. След това първо, позитивно завършило проучване лечението на ИМИ в неговата остра фаза с интравенозно приложение на Аlteplase се налага като стандартна терапия.  
 
Други две големи европейски, рандомизирани проучвания ECASS и ECASS-II (European Cooperative Acute Stroke Study), проведени до шестия час от началото на исхемичния инсулт, не успяха да докажат ефективността на rtPA спрямо плацебо[11,12]. Използваната доза на Аlteplase в ECASS е по-висока спрямо използваната в NINDS, като в това двойно-сляпо проучване са били включени 620 пациенти със среден до тежък неврологичен дефицит[11]. Подчертава се, че лекуването на неподходящи пациенти до шестия час с висока доза Аlteplase е свързано със значително повишаване на мозъчните кръвоизливи. Вторичният анализ на това проучване, включващ пациенти, третирани до третия час от началото на симптомите, подкрепя ефективността на тромболитичната терапия с Аlteplase при пациенти с остър ИМИ[22]. В ECASS-II проучването са включени 800 пациенти с по-лек неврологичен дефицит в сравнение с другите проучвания. Лекувани са със същата доза Аlteplase, каквато е била използвана в NINDS проучването, но до шестия час от началото на мозъчния инсулт. Не се е намерила статистически значима разлика в изхода на заболяването между пациентите, третирани с Аlteplase и тези от плацебо-групата. Последващ анализ на ECASS-II е показал по-ниска смъртност и инвалидизация при пациентите, третирани с Аlteplase (54%) в сравнение с плацебо-групата (46%). Въпреки това честотата на кръвоизливите е била значително по-висока в групата, третирана с rtPA (8.8% срещу 3.4%) в сравнение с плацебо-групата[12].  
 
ATLANTIS (Аlteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ishemic Stroke) е друго плацебо-контролирано американско проучване, в което са лекувани 613 пациенти с rtPA или плацебо 3 до 5 часа от началото на исхемичния инсулт[6]. Проучването не намира статистически значима разлика в изхода на пациентите от двете групи на 90-ия ден. В края на третия месец разликата между пациентите с много добро възстановяване в двете групи (0-1 по Modified Rankin Scale) е била 2% в полза на групата, лекувана с Аlteplase. Едновременно с това статистически значимо е нараснала честотата на мозъчните кръвоизливи при пациентите, лекувани с rtPA (7% срещу 1.1%)[5,6]. Последващ анализ за пациентите, третирани до третия час от началото на инсулта, показва по-благоприятен изход на 90-ия ден при пациентите, третирани с rtPA (р=0.01)[3]. Препоръчана е била интравенозната апликация на Аlteplase, включена до третия час от началото на инсулта при подходящо подбрани пациенти.  
 
Провеждането на интравенозна тромболиза с rtPA до третия час от началото на ИМИ е трудно поради незначителния брой на пациентите, които е възможно да бъдат рандомизирани до този час. В Западна Европа и САЩ между 1.8% и 4% от пациентите, получили остър ИМИ, се рандомизират и включват на лечение с rtPA до третия час[14,15,21]. Метаанализ на данните от NINDS, ECASS, ECASS II и ATLANTIS предполага, че интравенозната тромболиза може да доведе до статистически значимо подобрение на неврологичната симптоматика, ако бъде включена до 4.5 часa от началото на инсулта. Това дава подтик за провеждане на следващо проучване при пациенти с остър ИМИ, лекувани до 4.5 часа от началото му.  
 
ECASS-III е най-новото двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, чиито резултати за първи път бяха представени на световния конгрес по мозъчен инсулт във Виена през 2008 г. Доказано беше, че интравенозната тромболитична терапия с Аlteplase (0.9 mg/kg, максимум 90 mg), приложена между 3 и 4.5 часа от началото на ИМИ, статистически значимо подобрява изхода на пациентите с остър инсулт[26].  
 
Включени са 821 пациенти с остро настъпил ИМИ, като в края на третия месец разликата между пациентите с много добро възстановяване в двете групи (0-1 по Modified Rankin Scale) е била 7.2% в полза на групата, лекувана с Аlteplase. Отново честотата на интрацеребралните кръвоизливи е била по-висока в групата, лекувана с rtPA (2.4% срещу 0.2%) в сравнение с плацебо-групата[26].  
 
Дискусията относно времето за започване на rtPA продължава и в друг аспект. Осъществен е допълнителен анализ на подгрупи от пациенти, третирани с rtPA в NINDS проучването[17]. Заключението е, че пациентите, третирани в рамките на 90 минути от началото на инсулта с rtPA, са с по-голяма вероятност за благоприятен изход в края на третия месец (сравнени с плацебо), в сравнение с тези, лекувани с rtPA в рамките на 90-180 минути от началото на инсулта (odds ratio – 2.11 към 1.69). Налага се изводът, че колкото по-рано се започне лечението с rtPA, толкова то e по-ефективно[17].  
 
Общо е мнението, че пациенти с тежки ИМИ и повече от 22 т. по NIHSS скалата имат лоша прогноза, независимо дали се третират или не с rtPA[2]. Такива пациенти не трябва да бъдат тромболизирани. Противоречиви са фактите за това дали да бъдат лекувани с rtPA пациенти с лек или регредиентен неврологичен дефицит. Против третирането с rtPA за такива пациенти говорят добрият изход на пациентите от плацебо-групата в ECASS ІІ проучването (при 37% се намира лек или не се намира неврологичен дефицит), както и благоприятният изход при 46% от пациентите с начален, лек или среден неврологичен дефицит - 7-10 т. по NIHSS в проучването ORG 10172[12,25]. При изследване на клиничните резултати на пациенти, които поради лек или преходен неврологичен дефицит не са били тромболизирани Barber и сътр. показват, че 32% от тези пациенти още при престоя си в болничното заведение умират или биват изписани с тежък неврологичен дефицит[4]. Отбелязва се, че транзиторните исхемични атаки (ТИА) продължават обикновено 10-20 минути, като след 1 час продължителност вероятността ТИА да премине в ИМИ е 87%, а след 3 часа е 98%[18,24]. Тъй като повечето тромболизи се провеждат в рамките на 2-3 часа, вероятността да бъде третиран ТИА с rtPA е много малка. Беше публикувано, че най-благоприятен отговор на rtPA имат пациенти с NIHSS скала при приемането под 10 т.[7].  
 
Интравенозно въвеждане на стрептокиназа в доза 1.5 милиона единици е свързано с лоша прогноза, голям риск от кръвоизливи или висока смъртност[8,13,19]. Стрептокиназата може да бъде опасна и не се препоръчва за лечение на пациенти с остър ИМИ[9]. Не се препоръчва интравенозното приложение на медикаменти като анкрод, ретеплазе, дезмотеплазе или урокиназа в острия стадий на ИМИ. Според Американската асоциация за мозъчни инсулти (American Stroke Association- ASA), както и Европейската организация по мозъчни инсулти (European Stroke Organisation - ESO) - единственият разрешен медикамент за интравенозно приложение в острия стадий на ИМИ на този етап е rtPA (ASA).  
 
Интраартериална тромболитична терапия  
Интраартериалната тромболитична терапия се препоръчва при пациенти с остро настъпил ИМИ в следствие тромбоза на средна мозъчна артерия в рамките на 6 часов интервал от началото на инсулта. Тя е препоръчителна при пациенти с по-тежки мозъчни инсулти (NIHSS>11 т.), при пациенти с контраиндикации за интравенозна тромболиза, пациенти с наскоро проведена хирургична интервенция, както при пациенти със симптоми, настъпили 4.5 до 6 часа от началото на ИМИ. Интраартериалната тромболиза не пречи на възможността за провеждане на интравенозна тромболиза при подходящи пациенти. Съществуват няколко проучвания доказали ефективността на това лечение.  
 
PROACT II е проспективно, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, доказващо ефективността на интраартериалната тромболитична терапия с про-урокиназа при пациенти с ИМИ до 6-ия час от началото на инсулта, причинен от запушване на средна мозъчна артерия[27]. Реканализация на запушената артерия е настъпила при 66% от пациентите, третирани с рекомбинантна про-урокиназа, спрямо 18% от контролните пациенти. Ефектът на лечението се е проявил при пациенти с умерено или тежко изразени ИМИ (NIHSS>11 т.) и не се е проявил при пациенти с лек ИМИ. Честотата на симптоматичните интрацеребрални кръвоизливи е била 10% при пациентите лекувани с рекомбинантна про-урокиназа и 2% в групата с плацебо[27].  
 
По-малки проучвания като PROACT I и MELT, както и мета-анализ на тези проучвания, също подкрепят ползата от интраартериална тромболиза при пациенти с остро настъпил ИМИ при проксимално запушване на средна мозъчна артерия[28,29].  
 
Американската асоциация за мозъчни инсулти, както и Европейската организация по мозъчни инсулти дават следните основни препоръки в своите ръководства за ранно лечение на пациенти с ИМИ[9,30]:  
● Препоръчителното лечение при предварително строго селектирани пациенти в рамките на 3 часа от началото на ИМИ е лечението с интравенозно приложен тъканен плазминогенен активатор (rtPA- Аlteplase, Actilise – 0.9 mg/кg, максимално 90 mg, аплициран за 60 мин.). За момента rtPA е единственият медикамент за лечение на ИМИ в острия стадий, който е одобрен от Американската FDA (Food and Drug Administration) (ниво I). Тази препоръка е дадена преди да бъдат публикувани резултатите от ECASS-III проучването.  
● Венозното приложение на rtPA е единственото одобрено от FDA специфично лечение на пациенти с остър ИМИ. Интравенозното приложение на Streptokinase за лечение на ИМИ не се препоръчва (Class III). Интравенозното приложение на други медикаменти, като Ancrod, Reteplase, Urokinase, Desmoteplase е разрешено само в рамките на клинични проучвания.  
● Интраартериалната тромболиза в 6-часов интервал е начин за лечение на пациенти с остър ИМИ, при тромбоза на средна мозъчна артерия, при които не може да се проведе интравенозна тромболиза. Лечението трябва да се извърши в специализиран център за лечение на ИМИ с опитни специалисти вкл. интервенционалисти (stroke unit) (Class I).  
● Решаващо за успеха на лечението с rtPA е провеждането му в интензивно- или мозъчно-съдово отделение със специално подготвен персонал, с възможности за постоянно мониториране на неврологичния статус, кръвното налягане и жизнените функции на пациентите.  
 
Лечението с rtPA е асоциирано със симптоматични интракраниални кръвоизливи, които могат да бъдат фатални. Най-добрият начин за предпазване от кръвоизливи е грижливото селектиране на пациентите (обсъждане на всеки един включващ и изключващ критерий), постоянен контрол, мониториране и ранно лечение на артериалната хипертония. Пациенти с тежък ИМИ (NIHSS>22 т.) имат много лоша прогноза, независимо дали се лекуват или не с rtPA. Пациенти с гърчова симптоматика в началото на ИМИ могат да бъдат лекувани с rtPA, ако неврологичният дефицит се дължи на ИМИ и не е в следствие на гърча.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, Grubb R, Higashida R, Kidwell C, Kwiatkowski TG, Marler JR, Hademenos GJ.Guidelines for the Early Management of Patients with Ischemic Stroke. A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34:1056-1083.  
2. Adams HP Jr, Davis PH, Leira EC, Chang KC, Bendixen BH, Clarke WR, Woolson RF, Hansen MD. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology. 1999; 53:126-131.  
3. Albers GW, Clarc WM, Madden KP, Hamilton SA. ATLANTIS trial. Results for patients treated within 3 hours of stroke onset. Stroke 2002; 33:493-496.  
4. Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD, Buchan AM. Why are stroke patients excluded from TPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 2001; 56:1015-20.  
5. Clarc WM, Albers GW, for the ATLANTIS Stroke Study Investigators. The ATLANTIS rt-PA (alteplase) Acute Stroke Trial. Final results. Stroke. 1999; 30:234.  
6. Clarc WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset: the ATLANTIS study; a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA: 1999; 282:2019-2026.  
7. Demchuk AM, Tanne D, Hill MD, Kasner SE, Hanson S, Grond M, Levine SR; mMulticentre tPA Stroke Survey Group. Predictors of good outcome after intravenous tPA for acute ischemic stroke. Neurology. 2001; 57:474-480.  
8. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA. 1996;276:961-966.  
9. European Stroke Organisation. Guidelines for Managemnt of Ischemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008; 61-66.  
10. Georgiadis D, Michel P, Bogousslavski J, Baumgartner RW. Behandlung des akuten Hirninfarktes. Therapeutische Umschau.2003; 60:509-520.  
11. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Hoxster G, Mahagne MH, Hennerici M; for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for the acute hemispheric stroke: ECASS. JAMA. 1995; 274:1017-1025.  
12. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis E, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II): Second European-Australasian Study Investigators. Lancet. 1998; 352:1245-1251.  
13. Hommel M, Boissel JP, Cornu C, et al. Termination of trial of streptokinase in severe acute ischemic stroke: MAST Study Group. Lancet. 1995; 345:57.  
14. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349:1569-81.  
15. Katzan I, Furlan A, Lloyd LL, Frank JI, Harper DL, Hinchey JA, Hammel JP, Qu A, Sila CA. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: The Cleveland area experience. JAMA 2000; 283:1151-8.  
16. Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M, Tilley BC, Morgenstern LB, Lu M. Effects of tissue plasminogen activator ischemic stroke at one year: NINDS and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study group. N Engl J Med. 1999; 340:1781-1787.  
17. Marler JR, Tilley BC, Lu M, Brott TG, Lyden PC, Grotta JC, Broderick JP, Levine SR, Frankel MP, Horowitz SH, Haley EC Jr, Kwiatkowski TP. Early stroke treatment associated with better outcome: the NINDS rtPA Stroke Study. Neurology.2000; 55:1649-1655.  
18. Mosso M, Baumgartner RW. Transiente Attacke und progressives reversibles ischamisches neurologisches Defizit. Diagnose, Differentialdiagnose und Behandlung. Praxis 2000; 89:642-8.  
19. Multicenter Acute Stroke Trial – Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1996; 335:145-150.  
20. Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, Brott TG, Broderick JP, Horowitz SH, Lyden PC, Lewandowski CA, Marler JR, Welch KMA, for the NINDS and Stroke rtPA Stroke Study Group. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute ischemic stroke. JAMA 2001; 286:2830-38.  
21. Schenkel J, Weimar C, Knoll T, Haberl RL, Busse O, Hamann GF, Koennecke H-C, Diener H-C, for the German Stroke Data Bank Collaborators. P1 – Systemic thrombolysis in German stroke units. The experience from the German Stroke data bank. J Neurol 2003;250:320-4.  
22. Steiner T, Bluhmki E, Kaste M, Toni D, Trouillas P, von Kummer R, Hacke W. The ECASS 3-hour cohort; secondary analysis of ECASS data by time stratification: ECASS study group; European Cooperative Acute Stroke Study. Cerebrovasc Dis. 1998; 8:198-203.  
23. The NINDS t-PA Stroke Study group. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke: subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke. 1997; 28:2119-2125.  
24. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333:1581-1587.  
25. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 279:1265-72.  
26. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, at al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359:1317-1329.  
27. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, at al. Intra-arterial prourokinasefor acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in acute cerebral thrombembolism. JAMA 1999;282:2003-2011.  
28. Ogawa A, Mori E, Minematsu K, at al. Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial (MELT) Japan. Stroke 2007; 38:2633-2639.  
29. del Zoppo GJ, et al. PROACT. Stroke 1998; 29:4-11.  
30. Adams HP Jr, Zoppo GJ, Alberts MJ, et al. Guidelines for the Early Management of Adults with Ischemic Stroke. A Guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Stroke 2007; 38:1655-1711.