Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Възпалението и ролята му при предсърдно мъждене

виж като PDF
Текст A
Д-р Димитър Марков, д-р Десислава Сомлева



Предсърдното мъждене (ПМ) е най-честото ритъмно нарушение в клиничната практика. Наблюдава се при 2% от общата популация и от 7 до 14% при възрастните пациенти. Наличието на ПМ значително увеличава риска от тромбоемболизъм и инфаркт; увеличава заболеваемостта, смъртността и намалява качеството на живот.  
 
Ключови думи: предсърдно мъждене, възпаление, оксидативен стрес, ремоделиране, CRP.  
 
Възпалението играе важна роля в генезата и персистирането на ПМ. Съществуват сериозни доказателства за връзката му с оксидативния стрес и структурното ремоделиране при ПМ.  
 
С разгадаването на механизмите на ПМ се откриват потенциални терапевтични възможности за модулиране на процесите. По този начин лечението с глюкокортикоиди, статини, инхибитори на ангиотензиновите рецептори (АСЕ) и блокери на ангиотензиновите рецептори (AРБ) се явява перспективно в овладяване рецидивите на ПМ.  
 
Патофизиология  
Конвенционалните теории се фокусират върху присъствието на множество породени в предсърдията микро-риентри огнища. Те са асинхронни и се провеждат с различни скорости през тъкани с различни рефрактерни периоди[1]. По този начин бързата предсърдна активност в мускулните зони около остиумите на пулмоналните вени се описва като потенциален механзъм за ПМ[2].  
 
Персистирането на ПМ води до структурнни и електрически промени в предсърдията, процес известен като ремоделиране. Тези промени способстват за по-нататъшната поява и персистиране на аритмията. „Предсърдното мъждене поражда предсърдно мъждене”[3]. Смята се, че електрическото ремоделиране започва няколко часа след началото на ПМ, докато структурните промени започват след няколко седмици. По този начин кардиоверзиото след 24 часа става все по-трудно[4].  
 
Възпаление  
Патогенетичният процес, който свързва възпалението със структурното ремоделиране при ПМ все още се изяснява.  
 
Смята се, че възпалението и ремоделирането са едновременно причина и следствие на ритъмното нарушение. Повишените нива на CRP могат да са в резултат на кардиомиоцитна увреда, дължаща се на повишена акумулация на калциеви йони. От своя страна CRP може да индуцира синтеза на проинфламаторни цитокини, водещи до клетъчно увреждане, развитие на фиброза и поддържане на аритмията.  
 
За ролята на инфламаторната каскада, в генезата на ПМ, говори по-честото наличие на ПМ при сърдечно оперирани болни, т.е. състояние на силен възпалителен процес[5]. Някои изследователи предполагат, че възпалението води до предсърден миокардит, последван от структурни и електрически промени в предсърдията, водещи в крайна сметка до пораждане и персистиране на ПМ[6]. Други изказват хипотезата, че възпалението при пациенти с ПМ може да бъде вследствие на друго заболяване, а не ефект от аритмията.  
 
Много проучвания установяват връзка между възпалението, оксидативния стрес и структурното ремоделиране при ПМ. Например при изследване на кучешки сърца с ПМ, бързото пейсиране на предсърдията увеличава синтезата на перокси-нитрати и се скъсява ефективният рефрактерен период. Този ефект се неутрализира след приложение на аскорбинова киселина, катализираща разграждането на перокси-нитрата. При същия модел се установява, че Симвастатин (антиинфламаторно и антиоксидативно действие) редуцира възникването на ПМ, индуцирано от предсърдна тахикардия. Оксидативният стрес също така води до нарушен контрактилитет на миоцитите, благоприятстващ стазата на кръвта в предсърдието, тромбообразуването и периферната емболизация. При пациенти с ПМ, дължащо се на митрална клапна увреда, е установено, че степента на хистологичното ремоделиране корелира с експресията на хем-оксигеназа 1 (маркер на тъканен оксидативен стрес). Бъдещи изследвания трябва да проверят дали оксидативният стрес е причина или следствие на тахиаритмията.  
 
Предполага се, че високите нива на проинфламаторните протеини водят до персистиране на ПМ чрез индуциране на структурно и електрическо ремоделиране на предсърдията. Наблюдават се повишени нива на много протеини в острата фаза на възпалението. Такива са цитокините - вътреклетъчни полипептиди, произведени от активирани клетки, обикновено моноцити и макрофаги, като отговор на възпалителни стимули. Те са първостепенни при активирането на инфламаторната каскада и образуването на остро-фазовите протеини.  
 

Високи нива на проинфламаторни протеини в острата фаза на възпалението

Протеазни инхибитори

a1-антитрипсин
Антихимотрипсин

Интер a- антитрипсин

Протеини на коагулацията

Фибриноген
Протромбин
Фактор VIII
Плазминоген

 

Протеини на комплемента

C1, C2, C3, C4, C5
Фактор B
C1 естеразен инхибитор
Плазминоген

Пропердин

Транспортни протеини

Хаптоглобин
Хемопексин
Верулоплазмин

 

Разни

C-реактивен протеин
Серумен амолоид A протеин
Фибронектин

Албумин
Пре-албумин
HDL и LDL

 
 
Много проучвания откриват връзка между циркулиращите възпалителни маркери, като: високосензитивен С реактивен протеин (hs-CRP), интерлевкини (IL-1ß, IL-6, IL-8), брой левкоцити, тумор некрозис фактор-α (TNF-α), интерферон (IFN-γ) от една страна и развитието на ПМ от друга.  
 
За първи път Bruins et al. описват връзката между повишените нива на маркери на възпалението и развитие на ПМ няколко дни след аортокорен байпас хирургия. Повишените нива на IL-6 и CRP в постоперативния период корелират с появата на постоперативно ПМ[7]. Също така възпалението се свързва с повишен риск от тромбоза и развитие на тромбемболични усложнения на ПМ[8].  
 
Мястото на възпалението в развитието на ПМ се обсъжда и от Frustaci et al., които откриват признаци на миокардит в ендомиокардните биопсии на 66% от изследваните от тях пациенти с идиопатично ПМ[9].  
 
CRP е добре познат маркер на възпалението и се образува от черния дроб в отговор на повишени нива на циркулиращи IL-6, IL-1, TNF-α. Установено е, че:  
- В общата популация, CRP е по-висок при пациентите с ПМ, отколкото при тези със синусов ритъм[10].  
- Високите нива на CRP са свързани с повишен риск от развитие на ПМ при здравите индивиди[11].  
      - Нивата на CRP са по-високи при пациенти с персистиращо, отколкото с пароксизмално ПМ, като продължителността на ПМ корелира с количеството на CRP (Перманентно > Персистиращо > Здрави контроли)[12].  
      - Вероятността за успешна медикаментозна или електрическа конверзия на ритъма и задържане на синусов ритъм[13] корелира с нивата на CRP.  
 
Kallergis et al. изследват нивата на hs-CRP при 52 пациенти с ПМ, подлежащи на електрокардиоверзио. Високите плазмени нива на hs-CRP преди кардиоверзиото са свързани с рецидив на ПМ, но също така се наблюдава и спад в нивата на hs-CRP при задържане на синусов ритъм[14]. Marcus et al. също демонстрират спад в плазмените нива на CRP и IL-6 след аблация при предсърдно трептене[15].  
 
Тромбогенеза  
Възпалението може да увеличи вероятността от тромбогенеза. Инфламаторни маркери като CRP и IL-6 са чувствително повишени при пациенти с дилатирано ляво предсърдие и нефункционално ляво предсърдно ухо[16].  
 
 
Табл. 1. ПМ и ехокардиогафия. Връзка на повишените нива на CRP и IL-6 с размера на лявото предсърдие и продължителността на епизодите при пациенти с ПМ Am J Cardiol 2005; 95:764-767.  
 
Тази подгрупа пациенти е предразположена по-често да направи спонтанен ехо-контраст и впоследствие тромбоза на ляво предсърдно ухо. Пациентите с продължително ПМ имат завишени нива на CRP и следователно значително пресърдно структурно ремоделиране, изразено чрез по-големия диаметър на лявото предсърдие[16]. Освен това възпалението може да подпомогне образуването на спонтанен ехоконтраст, увеличавайки тромбоцитната активация, ендотелната увреда и повишаване на взаимодействието межди тромбоцити и неутрофили, известно като процес на тромбообразуване. Нивата на маркерите на тромбоцитната активация, като разтворимия P-селектин, остават повишени 12 часа при пациенти с пароксизмално ПМ и се нормализират след възстановяване на синусов ритъм[17].  
 
Фармакотерапия  
С таргетна цел възпалението при лечението на ПМ е обещаваща. АСЕ-инхибиторите, АТ-II рецепторните блокери, алдостерон рецепторните блокери и статините, притежават допълнителна антиинфламаторна активност и могат да донесат допълнителни ползи при лечение на пациенти с ПМ.  
 
Статините са известни като липидопонижаващи медикаменти с кардиопротективен ефект. Това им действие се изразява посредством техния плейотропен ефект. Те въздействат върху ендотела чрез:  
- ↓ Адхезията.  
- ↓ Миграцията.  
- ↓ Пролиферацията.  
- ↑ Ендотелната функция.  
- ↓ Апоптозата.  
- ↓ Тромбозата.  
- ↓ Инфламаторната каскада.  
 
Една от тезите е, че статините повлияват възпалението потискайки CRP и IL-6, чрез намаляване миграцията и пролиферацията на левкоцитите към ендотелната мембрана, редуцирайки апоптозата на гладко-мускулните клетки, ендотелните клетки и макрофагите[18]. Твърде малко са публикуваните проучвания за терапия със статини при пациенти с ПМ (Табл. 2).  
 
 
Табл. 2. Превенция на рецидивите от ПМ чрез терапия със статини при пациенти с първи пристъп след успешно кардиовверзио. Am J Cardiol 2003; 92:1343-1345.  
 
Резултатите от тези проучвания поддържат идеята, че терапията със статини може да въздейства на естествения ход на ПМ чрез овладяване на възпалителните процеси.  
 
АСЕ-инхибитори (ACE-I)  
АСЕ-инхибиторите и АТ-II рецепторните блокери са класове медикаменти действащи върху ренин-ангиотензиновата система (RAS). Предполага се, че те имат протективен ефект върху ремоделирането. Познато е, че АТ-II подпомага предсърдната фиброза чрез стимулиране на митоген-активираната протеин киназа и извънклетъчната сигнално-свързана киназа, които способстват за фиброзната формация и персистирането на ПМ посредством експресия на TGF-ß[19]. Освен това, АТ-II повишава налягането, водейки до по-голямо разтежение на предсърдието. Това води до редуциране на ефективния рефрактарен период и повишаване на времето за провеждане – фактори, спомагащи началото и персистирането на ПМ. Предполага се, че ACE и ARB могат да модулират калиевите и калциеви йонни канали, намалявайки отрицателното влияние на структурното и електрическо ремоделиране[20].  
 
 
Табл. 3. АСЕ инхибитори/АТ-II рецепторни блокери при превенция на ПМ. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27:1405-1410.  
 
Няколко са проучванията, доказващи намаляване на ПМ при лечение с ARB (Табл. 3). Поданализите на Val-Heft (the Valsartan Heart Failure Trial)[21] и CHARM (Candesartan in Heart Failure)[22] показват редукция на появата на ПМ при пациенти, получаващи ARB спрямо плацебо. Във Val-Heft, лекуваните с валсартан - 5.1% имат поява на ПМ срещу - 7.9% при плацебо рамото (p=0.002). Подобно и в CHARM, ПМ се наблюдава в по-малка степен, в рамото на активно лечение, независимо от фракцията на изтласкване.  
 
Дали ПМ е причина или следствие на възпалението остава все още спорен въпрос. Схващанията за патогенезата на ПМ все още се развиват. Мнението че, инфламаторният процес играе важна роля в генезата на ПМ се доказва в много клинични проучвания. Все повече смятат, че възпалението е независим рисков фактор за началото и персистирането на ПМ. Изследват се нови терапевтични подходи с цел овладяване на възпалението при ПМ. Статините, АСЕ-инхибиторите и АТ-II рецепторните блокери се оказват многообещаващи в процеса на модулирането на инфламаторните процеси и инхибиране на сърдечното ремоделиране. Тяхната употреба все още не се препоръчва с превантивна цел, тъй като няма достатъчно големи, проспективни клинични проучвания в тази насока.  
     
КНИГОПИС:
 
1.   Haisguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary vein N Engl J Med 1998; 339:659-666.  
2.   Falk R. Atrial fibrillation N Engl J Med 2001; 344:1067-1078.  
3.   Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillationA study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92:1954-1968.  
4.   Korantzopoulos P, Kolettis T, Siogas K, Goudevenos J. Atrial fibrillation and electrical remodeling: the potential role of inflammation and oxidative stress Med Sci Monit 2003; 9:RA225-RA229.  
5.   Bruins P, Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, et al. Activiation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia Circulation 1997; 96:3542-3548.  
6.   Aviles R, Martin D, Apperson-Hansen C, et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation Circulation 2003; 108:3006-3010.  
7.   Bruins P, Te VH, Yazdanbakhsh AP, Jansen PG, van Hardevelt FW, de Beaumont EM, et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia. Circulation (1997) 96:3542–8.  
8.   Conway DS, Buggins P, Hughes E, Lip GY. Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol (2004) 43:2075–82.  
9.   Thambidorai SK, Parakh K, Martin DO, Shah TK, Wazni O, Jasper SE, et al. Relation of C-reactive protein correlates with risk of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol (2004) 94:805–7.  
10.   Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Morgante E, Russo MA, Maseri A. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation (1997) 96:1180–4  
11.   Asselbergs FW, Van Den Berg MP, Diercks GF, Van Gilst WH, Van Veldhuisen DJ. C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation. Int J Cardiol (2005) 98:73–7.  
12.   Chung MK, Martin DO, Sprecher D, Wazni O, Kanderian A, Carnes CA, et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation (2001) 104:2886–91.  
13.   Wazni O, Martin DO, Marrouche NF, Shaaraoui M, Chung MK, Almahameed S, et al. C reactive protein concentration and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Heart (2005) 91:1303–5.  
14.   Marcus GM, Smith LM, Glidden DV, Wilson E, McCabe JM, Whiteman D, et al. Markers of inflammation before and after curative ablation of atrial flutter. Heart Rhythm (2008) 5:215–21.  
15.   Boos CJ, Anderson RA, Lip GY. Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? Eur Heart J (2006) 27:136–49  
16.   Psychari S, Apostolou T. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation Am J Cardiol 2005; 95:764-767.  
17.   Gaudino M, Andreotti F, Zamparelli R, et al. The 174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillationIs atrial fibrillation an inflammatory complication?. Circulation 2003; 108:195-199.  
18.   Almuti K, Rimawi R, Spevack D, Ostfeld RJ. Effects of statins beyond lipid lowering: potential for clinical benefit Int J Cardiol 2006; 109:7-15.  
19.   Goette A, Staack T, Rocken C, et al. Increased expression of extracellular signal-related kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation J Am Coll Cardiol 2000;35:1669-1677.  
20.   Ehrlich J, Hohnloser S, Nattel S. Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence Eur Heart J 2006; 27:512-518.  
21.   Maggioni A, Latini R, Carson P, et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Am Heart J 2005; 149:548-557.  
22.   Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme Lancet 2003; 362:759-766.