Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2009

Захарният диабет в светлината на 30-годишното проучване UKPDS

виж като PDF
Текст A
Д-р Е. Кожухарова, доц. д-р В. Иванов



United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) е най-мащабното клинично проучване за захарния диабет, провеждано някога и оказало глобално влияние в „света на диабета”. UKPDS допринесе за изясняване на генетичната основа на диабета, на автоимунния диабет при възрастни, на ролята на подобрения контрол на кръвната захар и артериалното налягане за понижаване риска от развитие на микро- и макроваскуларни усложнения. Целта на този обзор е да бъдат представени на кратко резултатите от това 30-годишно клинично проучване.  
 
Ключови думи: захарен диабет, UKPDS, гликемичен контрол, артериална хипертония, васкуларни усложнения.  
 
 
UKPDS и неговото глобално влияние  
Почти всички статии, засягащи усложненията и/или терапията на захарния диабет (ЗД) цитират резултати от UKPDS или DCCT в първия си абзац или дори в първото изречение, което потвърждава огромното влияние на проучването в „света на диабета”.  
 
Началото на проучването е през 1977 год. Резултатите от UKPDS могат да бъдат резюмирани и представени така [24,25]:  
Подобряването на гликемичния контрол и контролът върху артериалното налягане понижават риска от:  
1.   Очни усложнения - с 25%.  
2.   Сериозно увреждане на зрението - с 50%.  
3.   Ранно засягане на бъбреците - с 33%.  
4.   Остри коронарни инциденти и мозъчни инсулти - с 33%.  
5.   Смърт поради причини, свързани пряко със ЗД - с 33%.  
 
 
UKPDS и DCCТ показват, че интензифицираното лечение на ЗД, което цели достигане на нормогликемия, намалява риска от развитие на микроваскуларни усложнения и диабетна полиневропатия. Въпреки че от 1921 г. инсулинът е метод на избор в лечението на ЗД, едва през 1930-1940 г. става ясно, че развитието на дългосрочните усложнения на диабета зависи от вида и степента на гликемичния контрол. Представените в Барселона резултати сочат, че интензифицираното лечение на ЗД понижава с 25% риска от микроваскуларни усложнения и намалява честотата на тежките хипогликемични епизоди, а също така демонстрират по-голяма смъртност от сърдечно-съдови усложнения при употреба на СУП спрямо инсулинолечението. Трябва да отбележим, че проучване, проведено паралелно, показва подобни резултати и по отношение на контрола върху артериалното налягане - нарушението в зрителната острота може да се предотврати чрез интензивно антихипертензивно лечение, което понижава артериалното налягане с 5-10 mmHg повече в сравнение с конвенционалната антихипертензивна терапия[6,21,22].  
 
Поради големия брой участници и голямата продължителност, UKPDS се счита, че има основен принос за събирането на данни по отношение на пряката връзка между HbA1C и смъртта от сърдечно-съдови причини и положителното влияние на добрия гликемичен контрол върху развитието на болестта. Смята се, че UKPDS и данните от проучването са подтикнали фармацевтичните компании към по-активно разработване на нови класове антидиабетни медикаменти.  
 
Употребата на метформин като първо средство на избор при 80% от пациентите със затлъстяване и ЗД тип 2 се подкрепя от данните на UKPDS, че използването на метформин води до намаляване на честотата на инфаркта на миокарда с 39% и с 36% на смъртността въпреки стойността на гликирания хемоглобин от около 7.4% при участващите. Съгласно консенсусно решение на ADA и Европейската асоциация за проучване на ЗД, взето на базата на данни и доклади от UKPDS, метформинът се счита за най-подходящ медикамент за начало на антидиабетната терапия при неуспех на диетолечението. В Люксембург бе проведена анкета сред всички общопрактикуващи лекари, интернисти и ендокринолози. Резултатите показват четирикратно увеличение на броя рецепти за метформин за периода 1991-2002 г., което бе отдадено на „благоприятното влияние на проучвания като UKPDS”[6,26].  
 
Няколко клинични проучвания (в това число и UKPDS) показват като цяло напредък в света на диабета. Най-лесно проследим показател се явява HbA1C. Съгласно данни от проучването NHANES средното ниво на гликирания хемоглобин намалява от 7.8% до 7.2% за периода 2002-2004 г., а процентът пациенти с HbA1C≤7% се покачва от 37 на 57%.  
 
В Швеция се наблюдава понижение на гликирания хемоглобин от 7.8% на 7.2% за периода 1996-2003 г.[3]. В Израел делът на пациентите с HbA1C ≤7% се увеличава от 30% на 59% между 1995 и 2005 г. В много други страни данните потвърждават тази тенденция.  
 
Проучването очерта и някои други тенденции в лечението на ЗД:  
-   Инсулинолечение се започва при по-ниски стойности на гликирания хемоглобин.  
-   За последните 5 години отношението пациенти на интензифицирано спрямо конвенционално лечение се променя от 24:76 на 34:66%.  
-   Пациентите със ЗД тип 2, провеждащи инсулинолечение се увеличават от 42 на 46%.  
-   Средният брой инсулинови апликации нараства от 2.1 на 2.3 на ден.  
-   Наблюдава се тенденция към по-ранно преминаване на инсулинолечение при тип 2 ЗД, още преди достигане на HbA1C до 9%[6].  
 
 
Как UKPDS допринесе за изясняване генетичната основа на ЗД тип 2?  
ЗД тип 2 е мултифакторно обусловено заболяване, като индивидуалният риск за развитие на тази болест се определя от комбинация от генетични и фактори на околната среда. Огромното увеличение на честотата на ЗД тип 2 се отдава предимно на драстичната промяна в диетичния режим, двигателната активност и други елементи на живота, което предразполага към затлъстяване. Въпреки това клиничните проучвания и данните, получени от проучванията всред близнаци и отделни семейства, показват значително наследствено предразположение към развитие на болестта[16,17,18,19]. В последно време се получиха огромно количество данни по отношение на човешкия геном, благодарение на което може да се състави списък на т.нар. „диабетни гени” - KCNJ11, TCF7L2, CDKAL1, CDKN2A1B, IGF2BP2 и др. Гените, кодиращи ключови за β-клетката протеини са основни кандидати за „диабетни гени”. Дълги години се дискутира кое е основното нарушение, водещо до развитие на ЗД тип 2 - β-клетъчната дисфункция или инсулиновата резистентност. Изясняването на гените на ЗД е един от подходите за решаване на този спорен въпрос. Изследванията през последните години показват, че най-вероятно се касае за дефект във функцията или общата маса на β-клетките, като 70% от гените играят роля за функционирането на клетките на Лангерхансовите острови и следователно повлияват секрецията на инсулин. Най-голямо влияние се отдава на гена TCF7L2[4,11].  
 
По време на UKPDS се провеждаха генетични проучвания, които фокусираха основно върху β-клетъчната функция, като участниците бяха подбирани по техния клиничен фенотип, т.е. слаби пациенти с BMI<27 kg/m2 и наследствено обременени за ЗД. UKPDS успя да докаже чрез голямо case-control проучване, че ген KCNJ11 кодира една от двете основни субединици на АТФ-зависимите К-канали на β-клетката.  
 
Приблизително 1-2% от неавтоимунния ЗД се дължи на моногенни нарушения, определящи дефекти в β-клетъчното развитие и функция. Пример за подобен моногенно обусловен случай на ЗД е унаследена по майчина линия митохондриална мутация, която предизвиква различен клиничен фенотип, в това число глухота и ЗД. UKPDS показа честота на тази мутация около 0.1-0.2% сред представителите на кавказката раса[6].  
 
Счита се, че колкото по-рядка е мутацията, толкова по-изразен клиничен фенотип води (включително и изява в по-млада възраст). Един от проучваните гени е HNF1A (MODY 3).  
 
Вариантите в предразположението към ЗД могат да определят различен отговор към терапията.  
През последните 15 години бе постигнат огромен успех в идентифицирането на генетичните основи на β-клетъчната дисфункция, което доведе до по-добро разбиране на молекулярните механизми на нарушенията и съответно до по-добър терапевтичен подход.  
 
След определяне на генетичните вариации, кодиращи предразположението към ЗД, трябва да се изясни могат ли те да се използват за определяне на риска от развитие на болестта и за изготвяне на индивидуализиран подход в терапията на ЗД. На този етап такъв подход е все още с малко клинично значение. Трябва да отбележим, обаче, че гените KCNJ11 и PPARG са цел в проучванията на различни фармацевтични компании с цел подобряване на антидиабетната терапия. UKPDS проучва влиянието на KCNJ11 E23К варианта върху отговора към СУП и на генетичния вариант на PPARG ген върху отговора към тиазолидиндиони. Тези проучвания са в своето начало[4,6].  
 
Като цяло трябва да отбележим, че въпреки големия напредък в последните години, все още няма достатъчно данни, за да се опишат пълно генетичните основи на ЗД тип 2.  
 
Автоимунен диабет у възрастни - уроците на UKPDS  
Автоимунният ЗД (хипергликемия, асоциирана със серологични маркери за автоимунен процес срещу β-клетките) при възрастни има сравнително бавно начало в сравнение със ЗД тип 1 при деца и обикновено се диагностицира и лекува като ЗД тип 2. Повечето от тези пациенти (обичайно на възраст над 30 години) имат достатъчна остатъчна β-клетъчна секреция, за да се предотврати кетоацидоза и да не се налага инсулинолечение в продължение на няколко години[30]. Такива болни могат да се различат от тези с класически ЗД тип 2 само чрез изследване на антитела срещу β-клетките и при тях се касае за т.нар. LADA диабет - Latent Autoimmune Diabetes in Adults [5,31]. Други наименования са бавнопрогресиращ инсулинозависим ЗД, латентен тип 1 ЗД , ЗД тип 1.5, тип 1 ЗД, маскиран като тип 2. Все още е обект на дискусия дали LADA да съществува като отделна диагноза. На този етап диагнозата LADA се поставя по следните критерии: възраст над 30 години и липса на необходимост от инсулинолечение повече от 6 месеца след поставяне на диагнозата при наличие на антитела срещу β-клетките. Пациентите с LADA са 2-22% от диагностицираните болни със ЗД тип 2[6,13].  
 
LADA в UKPDS  
В UKPDS бяха включени повече от 500 пациенти с новооткрит ЗД тип 2 на възраст над 25 години, но с доказани в последствие автоантитела към островноклетъчните протеини. От около 4 500 пациенти, включени в проучването, приблизително 11.6% бяха позитивни за автоантитела (в 84% за анти-ГАД, 16.5% за IA-2A).  
 
Наскоро един цинков транспортен протеин ZnT8 бе определен като главен автоантиген при ЗД тип 1 с начало в детска възраст. Повишаващата му се честота показва, че може да служи като полезен маркер за LADA. В момента се търсят и други автоантигени с висока предсказваща стойност за диагностицирането на автоимунен ЗД.  
 
Анти-GAD антителата персистират при LADA няколко години след поставяне на диагнозата, което не е характерно за класическия ЗД тип 1. Нивата им, както и специфичността на техния GAD 65 епитоп, не могат да служат като клинични маркери за прогресията на болестта[1,23].  
 
Скрининг за автоантитела може да определи пациентите, изложени на риск за развитие на ЗД тип 1 (напр. роднини на пациенти със ЗД тип 1). Пациенти позитивни за няколко антитела в преддиабетния стадий показват по-къс латентен период до изявата на заболяването, за разлика от тези положителни само за един вид антитела.  
Генетичните маркери, определени по време на UKPDS, свързани с развитието на LADA, са подобни на тези при класическия ЗД тип 1. HLA хаплотип DR B1*0301_DQ B1*0201 и DR B1*0401_DQ B1*0302 са свързани с повишен риск от развитие на LADA, докато DR B1*1501-6_ DQ B1*0602 имат протективен ефект. Анализите на локуса на инсулиновия ген показват подобни резултати, както при класическия ЗД тип 1[2,15].  
 
На този етап LADA си остава клинична енигма. Засега се приема като възрастова форма на автоимунен ЗД. Не са изяснени причините за по-късната изява и по-бавната прогресия на болестта.  
 
Контрол на кръвната захар по време на UKPDS - какво научихме  
UKPDS промени всичко до такава степен, че е трудно да си представим връщане назад във времето преди проучването. Когато е било планирано това клинично проучване, не е било известно, че добрият гликемичен контрол може съществено да забави развитието на васкуларните усложнения на ЗД и че повишеното артериално налягане може да е съществен рисков фактор за развитие на макроваскуларни усложнения. Измерването на кръвната захар (КЗ) в домашни условия и проследяването нивата на гликирания хемоглобин не са били рутинни изследвания. Изказвани са били предположения, че пероралната терапия може всъщност повече да вреди, отколкото да носи полза. Инсулинът се е считал за последна „спирка”, крайно неефективен при пациенти със затлъстяване и се е използвал само когато вече е било неизбежно.  
 
Основна цел на проучването е била да установи дали гликемичният контрол оказва влияние върху развитието на късни усложнения на ЗД, а в последствие като цел се добавя и установяването на това дали добър гликемичен контрол може да се постигне чрез перорална терапия или инсулинолечение. Като таргетно ниво на КЗ на гладно е посочено 6.0 mmol/l. Доказано бе, че инсулиновата чувствителност може да се повлияе благоприятно чрез редукция на телесното тегло и подходящ хранителен режим, но тези мерки се оказаха недостатъчни за постигане на терапевтичните цели при някои пациенти. В ранните етапи на проучването метформинът се е считал за подходящ само при пациенти с наднормено тегло и като цяло е бил подценяван медикамент. По това време предпочитаната терапевтична стратегия е била повишаване на базалните инсулинови нива или чрез дългодействащи СУП (хлорпропамид), или чрез прилагане на говеждия ултраленте и като добавка инсулин преди основните хранения, което в последствие преминава в добре познатия базално-болусен режим[6,7,20].  
 
Всички пациенти в UKPDS са започнали с 3-месечна диета като таргетните нива на КЗ на гладно са 6.0 mmol/l. В последствие пациентите са разделени на 2 групи - със задоволителен и незадоволителен гликемичен контрол при диетолечение. Само 16% от болните достигат таргетното ниво на КЗ. Наличието на затлъстяване не е определящо (както се смяташе) за отговора към диетолечение, но понижението на кръвната захар пряко корелира с понижението на телесното тегло и намаления калориен внос. Като цяло понижението на телесното тегло с 16% води до достигане на таргетното ниво от 6.0 mmol/l в случай, че изходното ниво на КЗ на гладно е било между 6.0 и 8.0 mmol/l. При изходно ниво на КЗ на гладно 12.0-14.0 mmol/l таргетно ниво се постига при 41% редукция на телесното тегло[6,27].  
 
Тази група пациенти, при които след диетолечение не се достигна таргетно ниво на кръвна захар на гладно в последствие са рандомизирани и продължават само с диетолечение или са включени на друг вид антидиабетна терапия.  
 
По-долу са представени някои изводи, направени в хода на проучването:  
- Контролът на КЗ е сравнително лесен при откриване на ЗД тип 2 и става все по-труден с напредване на заболяването. По ирония на съдбата този извод изкристализира рамо до рамо с популярното схващане, че ЗД тип 2 може и трябва да се лекува от неспециалисти в първичната доболнична помощ.  
 
- Установено е, че СУП са безопасни и ефективни и понижават сърдечно-съдовия риск. Повишаването на употребата на метформин се счита за голям успех на проучването.  
 
- Инсулинът вече се смята за полезно и приемливо средство за лечение на ЗД тип 2, не се приема като заплаха, а се превърна в рутинна част от терапевтичния план.  
 
- UKPDS показва, че приблизително 50% от пациентите имат васкуларни увреждания в момеnта на диагностициране на заболяването. Доказано бе, че β-клетките продължават да загиват и след изявата на болестта, въпреки големите усилия за постигане на добър гликемичен контрол. Всъщност „купуването” на време е единственото, което медицината може да направи след поставянето на диагнозата ЗД[6].  
 
Артериалната хипертония в проучванията за ЗД  
Артериалната хипертония (АХ) се счита за основен рисков фактор за развитие на макро- и микроваскуларни увреждания при пациенти със ЗД. Едва през последните 10 години редовното измерване и добрият контрол на артериалното налягане станаха практика сред пациентите със ЗД. Преди това битуваха митове, които спираха лекарите от по-агресивно поведение спрямо АХ: „Не използвайте диуретици, тъй като влошават гликемичния контрол, не използвайте B-блокери, тъй като може да се наруши усещането за хипогликемия, не използвайте АСЕ-инхибитори при ЗД тип 2, тъй като предразполагат към реноваскуларни увреждания и не използвайте Са-антагонисти - те просто са опасни!”. Всички тези твърдения на този етап са напълно отхвърлени[28].  
 
UKPDS стартира през 1977 г., но едва 10 години по-късно започна системно проследяване на артериалното налягане. От 4097 пациенти 38% са с АХ, като от тях 1148 бяха включени в проучването и бяха разделени в две групи - целящи строг и не толкова строг контрол на артериалното налягане. В последствие първата група беше разделена на 2 подгрупи - за терапия с АСЕ инхибитор (каптоприл) и за терапия с β-блокер (атенолол)[29].  
 
По време на проучването бяха направени някои изводи. Приблизително 40% от пациентите със ЗД тип 2 имат АХ още при диагностицирането на болестта. Повечето от пациентите с АХ имат и затлъстяване и са с двойно по-висок риск от сърдечно-съдови усложнения. Понижаването на артериалното налягане с 10-15 mmHg води до намаляване с 25% развитието на късните усложнения на ЗД, с 33% на смъртността, с 50% на честотата на мозъчните инсулти, с 50% на миокардния инфаркт, с 33% на микроваскуларните усложнения.  
 
Все още има доста неясни въпроси, касаещи таргетните стойности на артериалното налягане при пациенти със ЗД тип 2. Един от ключовите въпроси е има ли значение кои антихипертензивни средства използваме. Повечето пациенти се нуждаят от комбинация от медикаменти. Установено е, че по отношение на АХ β-блокерите са най-малко ефективни при ЗД тип 2, а АСЕ-инхибиторите са задължителна част от антихипертензивната комбинация. Модерните терапевтични схеми включват АСЕ-инхибитор и калциев антагонист и/или тиазиден диуретик.  
 
Друг интересен въпрос поражда твърдението „колкото по-ниско, толкова по-добре” - но колко ниско е достатъчно ниско? Установено е, че понижаването на артериалното налягане с 5.6/2.2 mmHg води до намаление с 9% на риска от макроваскуларни усложнения, с 18% на смъртността от сърдечно-съдови причини и с 14% на смъртността като цяло[8,9].  
 
В заключение можем да кажем, че отклоненията от нормалните стойности на артериалното налягане са много чести при пациенти със ЗД тип 2. АХ е основен рисков фактор за смърт и сърдечно-съдови заболявания при диабетици.  
 
Микроваскуларните увреждания: какво ни показа UKPDS по отношение на диабетната нефропатия?  
През последните 20 години ЗД е водеща причина за хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) в САЩ и Западна Европа. Пациентите със ЗД не понасят добре хемодиализата - <20% от тях доживяват 5 години, като при повечето от тях смъртта настъпва поради сърдечно-съдови усложнения.  
 
UKPDS определи предварително няколко опорни точки - основни: смърт поради бъбречно заболяване, ХБН с плазмен креатинин >250, нужда от диализа; сурогатни: микроалбуминурия, клинично значима протеинурия, двукратно завишен плазмен креатинин[6].  
 
При включването в проучването 92.7% от пациентите нямат диабетна нефропатия, 6.5% са с микроалбуминурия и 0.7% имат протеинурия. За периода на проследяване (10.4 години) 867 пациенти развиват микроалбуминурия, 264 протеинурия и 71 - повишен плазмен креатинин, 14 имат нужда да бъдат включени на диализа, 17 умират от бъбречни заболявания.  
 
Като цяло за периода се наблюдава повишаване на смъртността от бъбречни заболявания - 1.4% за групата без нефропатия и 19.2% от тези с повишен плазмен креатинин. При повечето пациенти смъртта настъпва поради сърдечно-съдови причини. 94% от пациентите с микроалбуминурия остават в тази форма и не стигат до хемодиализа.  
 
По време на проучването беше отчетено понижение на процента пациенти с микроалбуминурия и протеинурия в групата на пациентите с добър гликемичен контрол и добър контрол на артериалното налягане.  
Факторите, които оказват влияние върху развитието на диабетна нефропатия са метаболитен контрол, контрол на АХ, етническа принадлежност, диетичен режим, липиден профил, генетични фактори[10,14].  
 
UKPDS доказа, че АХ и хипергликемията са лоши спътници на пациентите със ЗД тип 2 и са свързани с по-голям риск от развитие на диабетна нефропатия. От това следва, че основни терапевтични цели са постигане на оптимален контрол на КЗ и артериалното налягане. Смъртността от сърдечно-съдови причини нараства с понижаване на бъбречната функция[28,29].  
 
Около 2% от пациентите със ЗД тип 2 стигат от нормо- до микроалбуминурия за година и още 2% от микроалбуминурия до клинично значима протеинурия.  
 
Смъртността е 1.4% на година за пациентите с нормоалбуминурия, 4.6% за тези с клинично значима протеинурия и 19.2 за тези с ХБН.  
 
Микроваскуларни увреждания: какво ни показа UKPDS по отношение на диабетната ретинопатия?  
В профилактиката и лечението на диабетната ретинопатия има два ключови фактора - оптимален гликемичен контрол и добър контрол на артериалното налягане.  
 
Гликемичен контрол  
Рандомизирани са всички пациенти с КЗ на гладно >6.0 mmol/l, независимо дали провеждат само диетолечение, перорална терапия или инсулинолечение. В последствие пациентите са допълнително разделени на групи в зависимост от нивото на гликирания хемоглобин. Период на проследяване - 3 години. В групата на пациентите с гликиран хемоглобин под 6% двама от всеки 100 пациента развиват ретинопатия, а в групата с гликиран хемоглобин ≥9% - 30 от всеки 100. Понижаването на гликирания хемоглобин с 1% води до намаление с 31% на риска за развитие на диабетна ретинопатия[24].  
 
Контрол на АН  
В проучването са включени пациенти с артериално налягане >160/90 mmHg и такива, които вече провеждат антихипертензивна терапия. След 9-годишен период на наблюдение - в групата със стриктен контрол на артериалното налягане 10% от пациентите развиват ретинопатия, а в групата на пациентите, недостигнали оптимална стойност на артериалното налягане - 23% развиват ретинопатия.  
 
Етнически различия на пациентите със ЗД тип 2  
От участниците в UKPDS 92% са представители на кавказката раса, 4% на жълтата и 2% на негроидната раса. При пациентите от азиатски произход се наблюдават по-високостепенно затлъстяване, по-млада възраст на изява на болестта, по-застоял начин на живот, най-висок риск от развитие на диабетна нефропатия. Представителите на негроидната раса имат най-лош гликемичен контрол, най-добър липиден профил и най-нисък риск от инфаркт на миокарда.  
 
В заключение можем да кажем, че в хода на 30-годишното клинично проучване UKPDS са възникнали много въпроси- голяма част от тях намират отговор по време на проучването, а други тепърва предстоят да бъдат решени. Всичко това допринася за значителния напредък в познанията за развитието на ЗД и терапевтичните подходи при болестта.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Bottazzo GF, Bosi E, Cull CA et al. IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS71). Diabetologia 2005; 48:703-708.  
2.   Desai M, Zaggini E, Horton VA, Owen KR, Hattersley AT, Levy JC et al. An association analysis of the HLA gene region in latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia 2007; 50:68-73.  
3.   Eliasson B, Eeg- Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Gudbjornsdottir S, for the Steering Committee of the Swedish National Diabetes register. Antihyperglycaemic treatment of type 2 diabetes: results from a national diabetes register. Diabetes Metab 2007; 33:269-276.  
4.   Gloyn AL, Hashim Y, Ashcroft SJH, Ashfield R, Wiltshire S, Turner RC. Association studies of variants in promoter and coding regions of β-cell ATP-sensitive K-channel genes SUR 1 and Kir6.2 with type 2 diabetes mellitus (UKPDS53). Diabet Med 2001; 18: 206-212.  
5.   Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type 1 diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis. Diabetes 1986; 35: 237-241.  
6.   Holman RR, Watkins PJ. UKPDS the first 30 years. Blackwell Publishing Ltd, 2008.  
7.   Holman RR, Turner RC. Diabetes: the quest for basal normoglycaemia. Lancet 1977; i: 469-474.  
8.   Hypertension in Diabetes Study Group. HDS 1: Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993; 11: 309-317.  
9.   Hypertension in Diabetes Study Group. HDS 2: Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993; 11: 319-325.  
10.   Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Jensen BR, Graae M, Torp I et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. Br Med J 2004; 328:1105-1109.  
11.   Inoue H, Ferrer J, Warren- Perry M, Zhang Y, Millns H, Turner RC et al. Sequence variants in the pancreatic islet β-cells inwardly rectifying K-channel Kir6.2 (Bir) gene. Identification and lack of role in Caucasian patients with NIDDM. Diabetes 1997; 46: 502-507.  
12.   Matthews DR, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR, Kohner EM for the UKPDS Group. Risks of progression of retinopathy and vision loss related to tight blood pressure control in type 2 diabetes mellitus (UKPDS 69). Arch Ophthalmol 2004; 122: 1631-1640.  
13.   Palmer JP, Hamper CS, Chiu H, Goel A, Brooks-Worrel BM. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age?Diabetes 2005; 54: S62-S67.  
14.   Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR for the UKPDS Group. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes. UKPDS 74. Diabetes 2006; 55: 1832-1839.  
15.   Rewers A, Babu S, Wang TB, Bugawan TL, Barriga K, EisenbarthmGS et al. Ethnic differences in the associations between the HLA- DR B1*04 subtypes and type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci 2003; 1005: 301-309.  
16.   Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, Burtt NP, de Bakker PI, Chen H et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science 2007; 316: 1331-1336.  
17.   Scott LJ, Mohlke KL, Bonycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiole susceptibility variants.Science 2007; 316: 1341-1345.  
18.   Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 2007; 445: 881-885.  
19.   Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Jonsdottir T, Walters GB et al. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes. Nat Genet 2007; 39:770-775.  
20.   Stumvoll M. Control of glycaemia: from molecules to men. Diabetologia 2004; 47: 770-781.  
21.   The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 329: 977-986.  
22.   The DCCT Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995; 75:894- 903.  
23.   Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350: 1288-1293.  
24.   UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837- 853  
25.   UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study. Diabetologia 1991; 34: 87-890.  
26.   UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854- 865.  
27.   UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 7: Response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type 2 diabetic patients. Metabolism 1990; 39: 905-912.  
28.   UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703- 713.  
29.   UKPDS Group.Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39.Br Med J 1998; 317: 713-720.  
30.   Zimmet PZ. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults. Genes, autoimmunity and demography. Diabetes Care 1995; 18: 1050-1064.  
31.   Zimmet PZ, Tuomi T, mackay IR et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med 1994; 11: 299-303.