Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2010

BNP и TIMI рискова скала при пациенти с остър коронарен синдром – отношение към краткосрочна прогноза

виж като PDF
Текст A
д-р А. Постаджиян, д-р В. Велчев, д-р Х. Велинов, д-р М. Апостолова, доц. д-р Б. Финков



Рисковата стратификация е основен елемент на началната оценка на пациентите с ОКС и има съществено значение за избора на конкретна терапевтична стратегия и мястото на нейното осъществяване. Няколко проведени през последните години широкомащабни проучвания правят опит за идентифициране на независими прогностични индикатори и тяхното интегриране в рискови скали за установяване риска от сърдечни усложнения в рамките на краткосрочен и по-дългосрочен период на проследяване.  
 
Резултатите от посочените проучвания идентифицират следните основни детерминанти на прогнозата:  
1. Степен и обратимост на миокардната увреда.  
2. Степен на коронарната болест.  
3. Нестабилност на заболяването и неговата рефрактерност на лечение.  
 
Рисковите скали, валидизирани в проучванията GRACE и PURSUIT поставят акцент върху степента на миокардната увреда като основен индикатор на прогнозата и представляват подходящ метод за оценка на оценка на вътреболничния и кратковременен риск от смъртен изход при пациентите с ОКС[2,3]. В тези проучвания възрастта, класът по killip, сърдечната честота, систолното артериално налягане, девиацията на ST сегмента, кардиопулмоналната ресусцитация, концентрацията на серумния креатинин и повишените сърдечни ензими за миокардна некроза са независими прогностични индикатори, свързани с повишен риск от сърдечна смърт. TIMI рисковата скала набляга върху значението на степента на коронарната болест и нейната нестабилност като основен индикатор на прогнозата. Използвайки като крайна точка на наблюдение появата на смърт или рекурентни исхемични усложнения (миокарден инфаркт и тежка рекурентна исхемия, налагаща спешна реваскуларизация), Antman[1] идентифицира седем независими рискови индикатора с приблизително еднаква тежест в регресионен модел – възраст над 65 год., наличие на 3 рискови фактора за ИБС, доказана ангиографски коронарна болест, над 2 ангинозни пристъпа в предшестващия хоспитализацията 24-часов период, употреба на аспирин в предшестващите 7 дни, девиация на ST сегмента над 0.05 mV и повишени сърдечни маркери за миокардна некроза.  
 
Мозъчният натриуретичен пептид (BNP) е 32 аминокиселинен неврохормон, синтезиран в камерния миокард и освобождаващ се в циркулацията в отговор на камерна дилатация и повишен стрес в мускулната стена[5,13]. В допълнение към тяхната диагностична и прогностична стойност при пациенти със ЗСН, резултатите от някои нови проучвания сочат, че BNP и NT-proBNP могат да бъдат полезни рискови индикатори при пациентите с остър коронарен синдром[4,6-9,12,13]. Описани са няколко механизма, свързани с повишаване на плазмените нива на BNP при пациентите с коронарна болест като повишено левокамерно налягане, исхемия, локална синтеза в атеросклеротичните плаки и др.[9,10,11]. В допълнение, в няколко проучвания се доказва, че информативната стойност на BNP е независима от тази на някои от показателите, включени в TIMI рисковата скала като възраст, девиация на ST сегмент и повишени маркери на миокардна некроза.  
 
Основна цел на настоящото проучване е оценка на самостоятелната и комбинирана информативна стойност на BNP и TIMI рисковата скала сред пациенти с остър коронарен синдром без ST сегмент елевация за поява на сърдечни усложнения в рамките на 6-месечен период на наблюдение.  
 
Материал и методи  
Клиничен контингент
 
Проспективно са проучени 75 пациенти с остър коронарен синдром, протичащ без ST сегмент елевация, изследвани и лекувани в Кардиологична клиника на УМБАЛ “Света Анна” – 18 пациенти с остър МИ без ST сегмент елевация и 57 пациенти с нестабилна ангина пекторис. Пациентите с нестабилна ангина пекторис са от клас III по класификацията на Braunwald – остра ангина в покой с честота над един пристъп дневно и давност до 48 часа от началото на първия пристъп. При всички пациенти от тази група са налични електрокардиографски белези за миокардна исхемия – ST депресия или инверсия на Т вълната.  
 
Критерии за изключване бяха наличието на остър миокарден инфаркт със ST сегмент елевация, интеркурентни възпалителни и неопластични заболявания, пациенти на имуносупресивна и антибиотична терапия, хирургична интервенция или травма в предшестващия месец, възраст над 75 години, захарен диабет и серумен креатинин над 120 μmol/l.  
 
Бе осъществена оценка на наличието на рисковите фактори - възраст над 65 год., наличие на 3 рискови фактора за ИБС, доказана ангиографски коронарна болест, над 2 ангинозни пристъпа в предшестващия хоспитализацията 24 часов период, употреба на аспирин в предшестващите 7 дни, девиация на ST сегмента над 0.05 mV и повишени сърдечни маркери за миокардна некроза. На база на получените резултати бе определена TIMI рисковата скала, като за нуждите на статистическия анализ бяха оформени следните рискови категории – нисък риск (TIMI 0, 1 и 2), междинен риск (TIMI 3 и 4) и висок риск (TIMI 5, 6 и 7) за последващи усложнения.  
 
При пациентите с остър коронарен синдром е осъществено проследяване на клиничния ход на заболяването в лечебното заведение и последващия го период до 6-ия месец. Основна комбинирана крайна точка за наблюдение е поява на сърдечна смърт, развитие на миокарден инфаркт, рехоспитализация за нестабилна ангина пекторис.  
 
Биохимичен анализ  
При пациентите с остри коронарни синдроми кръвните проби са събирани след постъпването в ИКС, преди началото на антиисхемична и антикоагулантна терапия със затворена система Vacutainer (Beckton Dickinson, NJ, USA) в EDTA съдържащи епруветки. Плазма бе отделена след центрофугиране на 3000 оборота за 10 мин. до 1 час от вземане на пробите и замразявана при –80 градуса Целзий. Определянето на плазмената концентрация на мозъчния натриуретичен пептид е извършено върху кодирани проби в Лаборатория по Медико-биологични изследвания, Институт по Молекулярна биология, БАН, посредством ензим свързан имуносорбентен метод (ELISA) чрез готови тестове (BNP-32, IBL Hamburg). Съгласно протокола на производителя, чувствителността на метода за изследване на нивата на BNP, определена като минимална откриваема концентрация е равна на 4 pg/ml. Вътреопитният коефициент на вариация е оценен на 5%, докато коефициентът на вариация между различните опити е под 14%.  
 
Резултати  
При приема си в интензивно звено 10 пациенти (13.3%) са с TIMI 0-2, 31 пациенти (41.3%) с TIMI 3-4 и 34 (45.3%) с TIMI рискова скала над 4.  
 
Пациентите с ОКС са с медиана на BNP 130 pg/ml (минимална концентрация 20 pg/ml, максимална 7460 pg/ml, IQR 217.5). Медианата (25-ти и 75-ти персентил) на плазмената BNP концентрация е 130 pg/ml (90 и 337.5 pg/ml) при пациентите с индексна диагноза нестабилна ангина пекторис и 150 pg/ml (97.5 и 272.5 pg/ml) при пациентите с ОМИ без ST сегмент елевация, без достоверно различие между двете изследвани групи р=0.168.  
 
Повишени нива на BNP>125 pg/ml установяваме при 39 пациенти с ОКС (54.2%) – 29 с индексна диагноза НАП (53.7%) и 10 с ОМИ (55.6%). На Табл. 1. са представени основните демографски, клинични и лабораторни характеристики на включените в проучването пациенти с ОКС след разделянето им в групи в зависимост от нивата на BNP. Пациентите с повишени нива на BNP се преставят достоверно по-често с Killip клас над I (28.2% срещу 6.1%, р=0.02) и ST депресия над 0.5 mm в изходната ЕКГ (79.5% срещу 48.5%, р=0.007), по-високи нива на сърдечно специфичен тропонин Т (0.49 ng/ml срещу 0.19 ng/ml, p=0.05) и по-ниска фракция на левокамерно изтласкване (56.4% срещу 60.18%, р=0.05). Установяваме по-висока пропорция на пациенти с TIMI над 4 сред тази група болни. Сред включените в проучването пациенти не установяваме достоверна връзка между нива на BNP и показателите възраст и пол. Наблюдава се набелязана тенденция за по-високи нива на изследвания биомаркер при пациентите с анамнеза на артериална хипертония (p=0.11) и тези с преживян миокарден инфаркт (p=0.06), която не достига статистическа значимост.  
 
Табл 1. Клинични, ЕхоКГ и лабораторни данни на пациентите с ОКС съобразно нивата на BNP  

Придружаващо заболяване

Брой пациенти

Процент

Артериална хипертония

37 пациенти

90.2%

Остра бъбречна недостатъчност

4 пациенти

9.8%

ИБС

4 пациенти

9.8%

Диабет

2 пациенти

4.9%

ХАНК

2 пациенти

4.9%

ХОББ

1 пациент

2.4%

Шок преди имплантацията

2 пациенти

4.9%

 
 
Прогностична стойност за бъдещи коронарни инциденти  
По време на шестмесечния период на наблюдение регистрираме 28 големи сърдечни усложнения (37.3%) – 3 смъртни случая (4%), 17 нефатални миокардни инфаркта (22.7%) и 8 приема по повод рекурентна нестабилна ангина пекторис (10.7%). Честотата на поява на комбинираната крайна точка на наблюдение – смърт, миокарден инфаркт, рекурентна нестабилна ангина пекторис нараства от ниска към висока квартила на концентрацията на BNP. Установяваме честота на големите коронарни инциденти от 21.1% за пациентите с концентрация на показателя под 90 pg/ml, 42.1% за тези в квартила 2 (90-130 pg/ml), 41.2% в квартила 3 (130-307.5) и 52.9% за пациентите в горната квартила на разпределението на показателя над 307.5 pg/ml (logrank=3.85, p=0.05) (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост и риск сред пациентите в отделните квартили на BNP разпределението  
 
 
Фиг. 2. дава представа за честотата на коронарните инциденти при пациентите с различна TIMI рискова скала – (logrank=5.5, p=0.05).  
 
 
Фиг 2. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост и риск сред пациентите в отделните тертили на TIMI разпределението  
 
При възприета граница от 125 pg/ml пациентите с повишени нива на BNP имат отношение на шансовете 1.42 (95% ИД 0.6-3.1) за поява на бъдещи коронарни инциденти. Връзката между нивата на показателя и последващ риск в рамките на 6-месечен период на наблюдение е независима и не се променя съществено при отчитане на ефекта на установени прогностични индикатори – артериална хипертония (OR 1.49, 95% ИД 0.7-3.2), преживян миокарден инфаркт (OR 1.45, 0.7-3.2), клас по Killip (OR 1.28, 0.5-2.8), ST депресия в изходната ЕКГ (OR 1.2, 0.5-2.5), фракция на изтласкване (OR 1.43, 0.7-3.1) и тропонин Т (OR 1.63, 0.8-3.5).  
 
Фиг. 3. дава представа за честотата на самостоятелните крайни точки смъртен изход/нефатален миокарден инфаркт/рекурентна нестабилна ангина пекторис сред пациентите с ниски/високи нива на BNP.  
 
 
Фиг. 3. Клиничен ход на пациентите с ОКС в рамките на 6 месечно проследяване в зависимост от нивата на BNP  
 
Чрез използване на Cox пропорционален регресионен анализ най-висока информативна стойност на изследвания биомаркер получаваме по отношение на сърдечна смърт (OR 3.66, p=0.05), като за нефатален миокарден инфаркт (OR 1.63, p=0.34) и прием поради рекурентна НАП (OR 0.6, p=0.48) прогностичната стойност не достига до статистическа значимост.  
 
Фиг. 4. дава представа за честотата на големи сърдечни усложнения при комбинирано разглеждане на TIMI рисковата скала и нивата на BNP. Посредством използване на TIMI критерий (прагова стойност над 4) 34 пациенти са в групата на висок риск и 38 в тази с нисък. Използването на BNP дава възможност за рекласифициране на риска, като 10 от високорисковите TIMI пациенти биха преминали в групата на нисък риск, докато 15 от нискорисковите в групата на висок риск при налични и повишени нива на BNP. Подобна рекласификация би засегнала 25 от включените в проучването пациенти, представляващо 33.3% от включените пациенти.  
 
 
Фиг. 4. Честота на сърдечни усложнения при пациентите с ОКС в зависимост от нива на TIMI рискова скала и BNP  
 
Обсъждане  
През последните години бяха публикувани резултати от множество проучвания, които изучават прогностичната информативна стойност на биомаркери, отразяващи различни патофизиологични аспекти като възпаление, некроза, неврохормонална активност и др. сред пациентите в целия спектър на острата миокардна исхемия. Така например, сред 2 525 пациенти в OPUS-TIMI 16 проучването, изходните нива на BNP>80 pg/ml (в рамките на 40 часа от дебюта на ангинозната симптоматика) са самостоятелно свързани с 30-дневния и 10-месечен риск от смърт, сърдечна недостатъчност и миокарден инфаркт. Информативната стойност на показателя е била независима от клинични прояви на СН, бъбречна дисфункция, ЕКГ промени и повишени маркери за миокардна некроза[4]. Сред 1 678 пациенти с ОКС без ST сегмент елевация в TACTICS-TIMI 18, Morrow и сътрудници установяват, че повишените нива на BNP са асоциирани с риска от смърт и развитие на СН, но не и с крайната точка нефатален миокарден инфаркт в рамките на 6-месечно проследяване[12]. Резултатите от нашето проучване потвърждават връзката на BNP с утвърдени показатели за неблагоприятна прогноза сред пациентите с ОКС, като се отчитат по-високи нива на показателя сред пациентите с преживян миокарден инфакт, с ЕКГ белези за миокардна исхемия, клинично проявена сърдечна недостатъчност и по-ниска фракция на левокамерно изтласкване. Отчитаме нарастване на честотата на сърдечни усложнения от ниска към висока квартила на разпределения на BNP концентрациите, като пациентите с нива, надхвърлящи 125 pg/ml имат OR 1.42 за поява на комбинираната крайна точка на наблюдение. По подобие на публикуваните до момента проучвания установяваме висока информативна стойност по отношение на развитие на сърдечна смърт, като за нефатален миокарден инфаркт и прием поради рекурентна ангина пекторис прогностичната стойност не достига до статистическа значимост[7-9,13,19]. Важно от клинична гледна точка е, че информативната стойност на показателя не се променя съществено при контролиране на получените данни в многостъпален регресионен анализ и има допълваща стойност към TIMI рисковата скала, утвърден метод в рисковата предикция на пациентитте с ОКС. В допълнение, резултатите от проучването установяват, че двата показателя могат да бъдат използвани синергично с оглед идентифицирането на пациенти с изключително висок риск от коронарни инциденти в средносрочен порядък.  
 
Независимо, че настоящото проучване няма целта и силата за детайлен анализ на патофизиологичните механизми, отговорни за повишените нива на BNP сред пациентите с ОКС, получените резултати подкрепят теорията, че BNP се повишава в резултат на преходна или перманентна камерна дисфункция, индуцирана от миокардната исхемия.  
 
Благодарност  
Изследванията в настоящото проучване са финансирани от Фонд Научни изследвания – Министерство на образованието и науката с научен проект Г2/2004 год. – Значение на серумни и генетични маркери за оценка темпа на прогресия на атеросклеротичните промени в съдовете.  
 


КНИГОПИС:

1.   Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000; 284:835–42.  
2.   Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The PURSUIT Investigators. Circulation 2000; 101:2557–67.  
3.   Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome:prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006; 333:1091.  
4.   de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345:1014–21.  
5.   de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362:316–22.  
6.   Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:3206–12.  
7.   James SK, Lindahl B, Siegbahn A et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003; 108:275–81.  
8.   Jernberg T, Stridsberg M, Venge P et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol 2002; 40:437–45.  
9.   Jernberg T, James S, Lindahl B, Johnston N, Stridsberg M, Venge P, Wallentin L. Natriuretic peptides in unstable coronary artery Disease European Heart Journal (2004) 25, 1486–1493.  
10.   Bibbins-Domingo K, Ansari M, Schiller NB, et al. B-type natriuretic peptide and ischemia in patients with stable coronary disease: data from the Heart and Soul study. Circulation 2003; 108:2987– 92.  
11.   Daniels LB, MD, Alan S. Maisel AS. Natriuretic Peptides. J Am Coll Cardiol 2007; 50:2357–68.  
12.   Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Murphy SA, Demopoulos L, DiBattiste P, et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST elevation MI: BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1264–72.  
13.   Silver MA, Maisel A, Clyde W, Yancy, CW, McCullough, P, Burnett, Jr. JC, Francis, GS, Mehra M, Peacock IV WF, Fonarow D, Gible WB, Morrow DA. BNP Consensus Panel 2004: A Clinical Approach for the Diagnostic, Prognostic, Screening, Treatment Monitoring, and Therapeutic Roles of Natriuretic Peptides in Cardiovascular Diseases. Congest Heart Hail 2004; 5(Suppl3):1-28.