Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2010

Ендотелна функция при пациенти с исхемична болест на сърцето и повлияването й от прием на статини

виж като PDF
Текст A
Д-р Яна Симова, д.м., доц. д-р Стефан Денчев, д.м., д-р Симеон Димитров, д.м.



Въведение  
Кръвоток-медиираната вазодилатация (КМВД) на брахиалната артерия е метод за оценка на ендотелната функция. Статините са клас медикаменти с доказани ефекти върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, които подобряват системната ендотелна функция.  
 
Цел: Целта на настоящото проучване е да оцени ендотелната функция с помощта на КМВД при пациенти с ИБС и различна степен на засягане на коронарните артерии в зависимост от приема на статини.  
 
Методи: Оценихме КМВД при 221 пациенти с проведена коронарна артериография (КАГ), от които 99 (44.8%) бяха на хронична терапия със статин, а 122 (55.2%) нямаха статин в терапевтичната си схема.  
 
Резултати: Не установихме статистически значима разлика в стойностите на КМВД в зависимост от приема на статин за цялата изследвана от нас група: КМВД – 5.57±5.68 при пациенти със статин и 4.69±4.48 при пациенти без статин, p=0.581. В подгрупата от пациенти без ангиографски доловими коронарни стенози или със стенози <20% (86 пациенти), пациентите на терапия със статин показаха значително по-добра ендотелна функция в сравнение с пациентите без подобна терапия: КМВД – 9.24±6.87 и 6.50±4.51, съответно, p=0.047.  
 
Заключение: Стойностите на КМВД не се различават при пациенти с исхемична болест на сърцето със сравними демографски, клинични и ангиографски характеристики, независимо от наличието или липсата на статин към терапията. Изключение правят единствено пациентите с минимални ангиографски промени по коронарните артерии, където приемът на статини води до подобрение в ендотелната функция. Лечението със статини има по-изразен ефект в ранните стадии на атеросклеротичния процес.  
 
Ключови думи: атеросклероза; ендотелна дисфункция; кръвоток-медиирана вазодилатация; статини  
 
Някои промени във функцията на ендотелните клетки настъпват още в най-ранните етапи на атеросклеротичния процес, когато все още не се наблюдават структурни промени в стената на артериалния съд.  
 
Кръвоток-медиираната вазодилатация (КМВД) на брахиалната артерия е метод, способен да установи ранните изменения в ендотелната функция. Този метод е описан за първи път и въведен в клиничната практика от Celermajer и сътрудници[1].  
 
Статините са доказали своя ефект по отношение намалението на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) и този ефект се наблюдава в подгрупите от пациенти с различно изходно ниво на LDL-холестерола[2]. Известни са също така и техните плейотропни ефекти, независимо от липидо-понижаващото им действие, както и ефектът на статините върху ендотелната функция при пациенти с ИБС[3].  
 
Целта на настоящото проучване е да оцени ендотелната функция с помощта на КМВД на брахиалната артерия при пациенти с различна степен на атеросклеротично засягане на коронарните артерии в зависимост от приема на статини.  
 
Методи  
Изследвана група
 
Изследвахме 221 пациенти, хоспитализирани в Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска” за периода 07.2006 – 03.2007 г. Това бяха пациенти със стенокардна симптоматика и положителен стрес ЕКГ тест, при които беше проведена коронарна артериография (КАГ).  
 
Демограските характеристики и разпределението на рисковите фактори на пациентите е представено в Табл. 1, клиничните характеристики по отношение на ИБС са представени в Табл. 2.  
 
Само 99 пациенти (44.8%) от цялата изследвана група бяха на терапия със статин с продължителност поне един месец преди началото на настоящото проучване. Само 23 пациенти (18.9%) от групата, неполучаващи статини (122 пациенти), бяха без данни за дислипидемия, дефинирана според Европейското ръководство за профилактика на сърдечно-съдовите заболявания – общ холестерол ≥4.5 mmol/l и LDL-холестерол ≥2.5 mmol/l[4]. От друга страна едва при 10 пациенти (10.1%) от групата, получаваща статин за поне 1 месец преди началото на проучването, бяха достигнати таргетните нива на общия и LDL-холестерола.  
 
Най-често използваният статин в изследваната от нас група беше lovastatin (54%) при средна доза от 36.4 mg (± 8.2), следван от atorvastatin (30%), средна доза – 13.8 mg (± 3.5) и simvastatin (16%), средна доза – 27.5 mg (± 6.3).  
Включването на пациенти в проучването беше независимо от тяхната възраст и пол. Като подходящи за включване приемахме пациенти, хоспитализирани в клиниката по повод на стенокардна симптоматика, с положителен ЕКГ стрес тест, подлежащи на КАГ и с информация относно приема на статини. Пациентите бяха отнасяни към групата с прием на статин, ако посоченият медикимент е бил приеман редовно поне един месец преди датата на включване. Пациенти с остър коронарен синдром, с хемодинамично значими клапни промени или с предшестваща коронарна реваскуларизация бяха изключвани.  
 
Етични съображения  
Информирано съгласие за провеждане на КМВД беше получено от всички пациенти. Протоколът на проучването беше одобрен от местната етична комисия. Проучването е съобразено с Декларацията от Хелзинки.  
 
Кръвоток-медиирана вазодилатация на брахиалната артерия  
Протоколът, по който се осъществява измерването на КМВД е строго стандартизиран и съобразен с изискванията на Ръководството за ултразвукова оценка на ендотел-зависимата кръвоток-медиирана вазодилатация на брахиалната артерия[5]. Достоверността на получените резултати и коректността при използването на метода е проверена върху група от 40 пациенти с коефициент на корелация между различни изследвания от един изследовател и между изследвания на независими изследователи >0.92, p<0.001[6].  
 
Изследването се извършва в стандартни условия – сутрин между 7.00 и 8.00 часа, пациентът не е приемал храна, кофеин, алкохол и не е пушил 12 часа преди изследването, както и не се е подлагал на повишена физическа активност. Без прием на нитрати със забавено освобождаване през последните 24 часа; при пациенти със стенокардна симптоматика – при необходимост е позволено използването на сублингвален нитроглицерин или Изокет спрей. Сутринта в деня на изследването пациентът не приема никакви медикаменти.  
 
Пробата се извършва в тиха и темперирана стая. Пациентът почива 15 мин. в легнало положение. Измерва се артериалното налягане (АН) на доминантната ръка, след което на предмишницата на същата ръка се поставя апарат за измерване на АН. Изобразява се брахиалната артерия с 3-11 MHz трансдюсер за апарат Sonos 5500 на 2 до 10 cm над олекранона в лонгитудинална проекция. Цели се добро изобразяване на интималната повърхност. Мястото на измерване се маркира върху кожата на пациента. Записва се сигнал в продължение на пет сърдечни цикъла. Следва напомпване на маншета на апарата за АН до 200 mmHg или с 50 mmHg над систолното АН на пациента (която от двете стойности е по-висока). Налягането се задържа така за 5 минути, след което рязко се изпуска. Записва се от 30-ата секунда преди до 120-ата секунда след изпускането на маншета и записът се съхранява на видеокасета. Едновременно по време на цялото изследване се мониторира и ЕКГ сигнал.  
 
Измерване  
Измерването се извършва след провеждането на изследването с помощта на направените върху видеокасета записи. Отчитат се две стойности – изходен диаметър на брахиалната артерия и отговорът на артерията на реактивна хиперемия – максималната вазодилатация, предизвикана от увеличаване на напрежението на разтягане (shear stress) на съдовата стена. Всички измервания се извършват в теледиастола (началото на R зъбеца), като средно аритметично от измервания на различни нива по протежението на артерията. Измерването се осъществява на ръка от ендотелна до ендотелна повърхност по линия, перпендикулярна на дългата ос на съда. Резултатът се изчислява в проценти по формулата:  
КМВД (%) = {(максимален диаметър на брахиалната артерия след исхемия – базален диаметър на артерията)/базален диаметър на артерията} х 100.  
 
Статистически методи  
Количествените променливи са изследвани за нормалност на разпределението с тест на Kolmogorov-Smirnov. При нормално разпределени данни резултатите са представени като средна стойности ± стандартно отклонение ( ± СО), а при липса на нормално разпределение – като медиана и разлика между 25-ти и 75-ти персентил. Сравненията са проведени с t тест за независими групи при нормално разпределение на данните и с Mann-Whitney U тест при липса на такова. Качествените променливи са представени като брой и процент и са сравнени с Chi квадрат тест. Разпределението на рисковите фактори и клиничните характеристики между групите е изследвано с Chi квадрат тест. Стойности на p <0.05 се приемат като статистически значими. Всички анализи са проведени с помощта на SPSS версия 13.0 за Windows.  
 
Резултати  
Пациенти
 
Изследваните 221 пациенти бяха разделени на групи според приема на статин и степента на атеросклеротично засягане на коронарните артерии (Табл. 3).  
 
Средната стойност на КМВД за всички пациенти, приемащи статин (99 пациенти), не се различаваше статистически значимо от тази при пациентите без статин в терапията (122 пациенти) (Фиг. 1).  
 
При пациентите със стенози на коронарните артерии <20%, обаче, стойностите на КМВД показаха статистически значими различия в зависимост от приема на статин – при пациентите с наличие на статин към терапията (33 пациенти) ендотелната функция беше по-добра в сравнение с тези, които не приемат подобен медикамент (53 пациенти) (Фиг. 2).  
 
Разпределението на рисковите фактори за развитие на атеросклероза, наличието на стенокардна симптоматика и лечението с АСЕ инхибитори или калциеви антагонисти, които фактори биха могли да повлияят стойностите на КМВД, не се различаваше статистически значимо между пациентите, приемащи и неприемащи статин, както за цялата изследвана група, така и в подгрупата пациенти с кононарни стенози <20% – Табл. 4 и 5. Единственото изключение правят пациентите с преживян миокарден инфаркт, при които е по-вероятно да бъде включен статин в терапията, отколкото при пациентите без преживян миокарден инфаркт.  
 
В групата от 110 пациенти със стенози <50%, установени при КАГ, не установихме статистически значима разлика в стойностите на КМВД при пациентите приемащи (44 пациенти) и неприемащи статин (66 пациенти) (Фиг. 3).  
При пациенти със ангиографски значима (≥50%) стеноза на поне един епикарден коронарен съд също не се установи статистически значима разлика в показателите на ендотелната функция в зависимост от приема на статин (55 пациенти със и 56 пациента без статин към терапията) (Фиг. 4).  
 
Дискусия  
Дислипидемията е един от основните рискови фактори за развитие на атеросклероза. Според Европейските Ръководства прицелните нива на общия и LDL-холестерола са съответно <5 mmol/l и <3 mmol/l, с още по-ниски прицелни стойности при пациенти със сърдечно-съдово заболяване или захарен диабет – общ холестерол <4.5 mmol/l и LDL-холестерол <2.5 mmol/l[4].  
 
Приложението на практическите ръководства, обаче, значително се разминава с описаните препоръки и голяма част от пациентите с дислипидемия както в Европа, така и в САЩ, не са оптимално лекувани. Според различни регистри, включващи голям брой пациенти[7], препоръчаните таргетни нива според NCEP/ATP III[8] се достигат само в една малка част от проучената група. Процентът на пациентите с дислипидемия, които получават статин, също се различава значимо между различните държави[9].  
 
В изследваната от нас група от 221 пациенти едва 44.8% получаваха статин към момента на включване, а от тях само 10.1% бяха достигнали прицелните нива на общия и LDL-холестерола. Това подчертава още веднъж липсата на оптимална терапия при пациенти с показание за антилипемично лечение.  
 
Връзката между приема на статини и ендотелната функция е била обект на много изследвания. Подпроучване на проучването REVERSAL оценява ефекта на интензивната и умерена липидо-понижаваща терапия със статин при пациенти с ИБС и ниски изходни стойности на LDL-холестерол и показва значително подобрение в ендотелната функция на фона на терапия със статин[10].  
 
В изследваната от нас група пациенти с ИБС ендотелната функция на пациентите, приемащи статин, не се различаваше статистически значимо от тази на пациентите без такава терапия. Трябва да бъде отбелязано, обаче, че едва 10.1% от изследваните от нас пациенти бяха с достигнато таргетно ниво на общия и LDL-холестерола към момента на изследването. Според получените от нас резултати би могло да се предположи, че плейотропният ефект на статините в доза, недостатъчна за оптимално повлияване на плазмените липиди, не е достатъчен с оглед подобрение на ендотелната функция. Друго вероятно обяснение би могло да се търси в продължителността на приема на статин, която да не е достатъчна с оглед проява на потенциално благоприятния ефект от това лечение върху функцията на ендотела. От друга страна ние не разполагаме с информация относно изходната стойност на КМВД в групата с прием на станин (преди включване на статин към терапията) – възможно е тази изходна стойност да е била значително намалена с последстващо подобрение след включване на статин.  
 
В подгрупата пациенти без ангиографски видими коронарни стенози или със стенози <20%, обаче, установихме статистически значимо по-високи стойности на КМВД при пациентите, приемащи статин. Демографските фактори и клиничните характеристики, които биха могли да повлияят отговора на брахиалната артерия, между тези две подгрупи не се различаваха статистически значимо, поради което разликата в стойностите на КМВД би могла да се отдаде на наличието или съответно липсата на статин в терапията.  
Стойностите на КМВД са значимо по-ниски при пациентите с ангиографски значими коронарни стенози, но отново без допълнително подразделяне в зависимост от приема на статини.  
 
Интересен е фактът, че в изследваната от нас група благоприятният ефект на статините върху ендотелната функция се изявява единствено при пациенти без ангиографски видими коронарни стенози или със стенози < 20%. Възможно обяснение на тази находка би могло да е, че плейотропните и противовъзпалителни ефекти на статините са по-изразени, когато функцията на ендотела е сравнително съхранена, както е в случая при липса или наличие на минимални атеросклеротични промени по коронарните артерии. Или друго възможно обяснение: благоприятните ефекти по отношение на ендотелната функция при лечение със статини са налице при пациенти с ангиографски значими коронарни стенози, но методите, които използваме за тяхната обективизация (КМВД) не са достатъчно чувствителни.  
 
Нашите резултати се различават от резултатите, получени от Vogel и сътрудници[10] (виж по-горе), но трябва да се отбележи, че пациентите в проучването REVERSAL са с ниски изходни нива на LDL-холестерола, докато повечето пациенти в нашата група не достигат прицелните нива на общия и LDL-холестерола даже и на фона на лечение със статин.  
 
Като недостатъци на настоящото проучване могат да се отбележат: ръчното определяне на степента на вазодилатация на брахиалната артерия; липсата на изследване на ендотел-независимата вазодилатация; липсата на проспективно проследяване на пациентите и липсата на информация относно изходните стойности на КМВД преди започване на терапия със статин.  
     
Заключение  
На базата на резултатите от настоящото проучване стойностите на КМВД не се различават при пациенти със сравними демографски, клинични и ангиографски характеристики, независимо от наличието или липсата на статин към терапията. Изключение правят единствено пациентите с минимални ангиографски промени по коронарните артерии, където приемът на статини води до подобрение в ендотелната функция. Лечението със статини има по-изразен ефект в ранните стадии на атеросклеротичния процес.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111–1115.  
2.   Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.  
3.   Jarvisalo MJ, Toikka JO, Vasankari T, Mikkola J, Viikari JS, et al. HMG CoA reductase inhibitors are related to improved systemic endothelial function in coronary artery disease.. Atherosclerosis 1999; 147:237–242.  
4.   De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10(Suppl. 1):S1-S78.  
5.   Corretti M, Anderson T, Benjamin E, Celermajer D, Charbonneau F, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-265.  
6.   Simova I, Nossikov A. Denchev S. Interobserver and intraobserver variability of flow mediated vasodilatation of the brachial artery. Echocardiography 2007; in press.  
7.   Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicentre study to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160:459-467.  
8.   Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.  
9.   EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001; 22:554-572.  
10.   Vogel RA, Nissen AE, Weiss RJ. Endothelial function, low-density lipoprotein, and moderate and intensive cholesterol lowering in coronary artery disease: a REVERSAL trial substudy. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(3 suppl A):412A. Abstract 831-6.
 
 
 
Табл. 1. Демографска характеристика на пациентите и разпределение на рисковите фактори  

Клиничен параметър

Мерна единица

Разпределение
Общ брой – 221 (100%)

Жени

Брой (процент)

106 (48%)

Възраст (години)

Средна стойност (± СО)

59.6 (±9.6)

Индекс на телесна маса (ИТМ)

Средна стойност (± СО)

28.38 (±4.01)

Артериална хипертония

Брой (процент)

188 (85.1%)

Захарен диабет

Брой (процент)

51 (23.1%)

Настоящи пушачи

Брой (процент)

36 (16.3%)

Бивши пушачи

Брой (процент)

119 (53.8%)

 
 
СО – стандартно отклонение  
 
 
Табл. 2. Клинична характеристика на пациентите  

Клиничен параметър

Мерна единица

Разпределение
Общ брой – 221 (100%)

Стабилна стенокардия

Брой (процент)

183 (82.8%)

Преживян миокарден инфаркт*

Брой (процент)

84 (38%)

Продължителност на лечението
със статин (месеци)

Средна стойност (±СО)

8.5 (±3.1)

 
*Пациенти с преживян миокарден инфаркт не по-рано от 1 месец преди началото на проучването; среден брой месеци след миокардния инфаркт - 15.6±6.7  
СО – стандартно отклонение  
 
Табл. 3. Разпределение на пациентите според приема на статин и процент стеноза на коронарната артерия с най-тежко атеросклеротично засягане  

 

Без лечение със статин

Лечение със статин

% стеноза

n=122

n=99

<20%

53

33

20–49%

13

11

≥50%

56

55

 
 
Табл. 4. Разпределение на рисковите фактори и клиничните характеристики за цялата изследвана група според наличието или липсата на статин към терапията  

Клиничен параметър

Без лечение
със статин

Лечение със статин

Статистическа значимост

Брой

122 (55.2%)

99 (44.8%)

 

Жени – n (%)

51 (41.8%)

55 (55.5%)

0.057

Възраст – средна стойност ± СО

59.85 (±9.05)

56.83 (±9.61)

0.113

ИТМ – средна стойност ± СО

28.43 (±4.25)

28.32 (±3.71)

0.842

Артериална хипертония – n (%)

106 (86.9%)

82 (82.8%)

0.400

Захарен диабет – n (%)

26 (21.3%)

25 (25.3%)

0.489

Настоящи пушачи – n (%)

19 (15.6%)

17 (17.2%)

0.749

Бивши пушачи – n (%)

62 (50.8%)

57 (57.6%)

0.316

Стабилна стенокардия – n (%)

105 (86.1%)

78 (78.8%)

0.154

Миокарден инфаркт – n (%)

36 (29.5%)

48 (48.5%)

0.004

Лечение с ACE-инхибитор – n (%)

105 (86.1%)

91 (91.9%)

0.278

Лечение с калциев антагонист – n (%)

30 (24.6%)

24 (24.2%)

0.892

 
СО – стандартно отклонение  
ИТМ – индекс на телесна маса  
 
Табл. 5. Разпределение на рисковите фактори и клиничните характеристики при пациентите без ангиографски доловими коронарни или със стенози <20% в зависимост от приема на статин  

Клиничен параметър

Без лечение
със статин

Лечение със статин

Статистическа значимост

Брой

53 (61.6%)

33 (38.4%)

 

Жени – n (%)

36 (67.9%)

27 (81.8%)

0.157

Възраст – средна стойност ± СО

61.7 (±9.47)

57.33 (±8.94)

0.053

ИТМ – средна стойност ± СО

29.38 (±4.5)

27.55 (±3.22)

0.056

Артериална хипертония – n (%)

46 (86.8%)

29 (87.9%)

0.883

Захарен диабет – n (%)

10 (18.9%)

5 (15.2%)

0.659

Настоящи пушачи – n (%)

6 (11.3%)

8 (24.2%)

0.114

Бивши пушачи – n (%)

16 (30.2%)

14 (42.4%)

0.247

Стабилна стенокардия – n (%)

48 (90.6%)

31 (93.9%)

0.578

Миокарден инфаркт – n (%)

2 (3.8%)

5 (15.2%)

0.061

Лечение с ACE-инхибитор – n (%)

48 (90.6%)

30 (90.9%)

0.921

Лечение с калциев антагонист – n (%)

15 (28.3%)

8 (24.2%)

0.586

 
СО – стандартно отклонение  
ИТМ – индекс на телесна маса  
 
 
 
Фиг. 1. Средна стойност на КМВД при пациенти без прием на статини и пациенти с такава терапия за цялата изследвана група. ДИ – доверителен интервал  
 
 
Фиг. 2. Средна стойност на КМВД при пациенти без прием на статини и пациенти с такава терапия в подгрупата със стенози <20%. ДИ – доверителен интервал  
 
 
 
Фиг. 3. Средна стойност на КМВД при пациенти без прием на статини и пациенти с такава терапия в подгрупата със стенози < 50%. ДИ – доверителен интервал  
 
 
Фиг. 4. Средна стойност на КМВД при пациенти без прием на статини и пациенти с такава терапия в подгрупата със стенози >50%. ДИ – доверителен интервал