Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2010

Захарен диабет тип 2 – съвременни концепции за контрол и терапевтичен подход

виж като PDF
Текст A
Д-р Захари Никитов, доц. д-р Жулиета Геренова



Захарният диабет тип 2 е хронично заболяване, изискващо продължително медицинско наблюдение и грижи, както и обучение на пациентите с цел превенция на острите усложнения и забавяне развитието на хроничните.  
 
Фармакологичната терапия, добавена към промяната в начина на живот, е основен компонент на медицинските грижи.  
 
Клиницистите разполагат с широк и постоянно нарастващ спектър от групи медикаменти, включващ сулфанилурейни препарати (СУП) от втора и трета генерация, меглиниди, тиазолидиндиони, алфа глюкозидазни инхибитори, GLP 1 рецепторни агонисти, DPP IV инхибитори, инсулини и инсулинови аналози. В процес на разработка са редица нови класове, като протеин киназа С инхибитори, инхибитори на натриево–глюкозните транспортни системи, инхибитори на хидрокси стероид тип I дехидрогеназа, модулатори на ендоканабиноидната система и редица други. Въпреки това изключително разнообразие от фармакологични препарати, достигането на специфичните цели за гликемичния контрол е от водещо значение и пътищата за достигане на този контрол чрез монотерапия или различни комбинации на медикаменти е предмет на непрекъснати проучвания.  
 
Предмет на този обзор са съвременните схеми на лечение на пациенти със захарен диабет тип 2.  
     
Ефективното лечение на хипергликемията е основен приоритет поради „епидемията” от захарен диабет тип 2 в последните години на XX-ти век и началото на XXI-то столетие и разбирането, че достигането на специфични цели при гликемичните стойности може съществено да намали смъртността от това заболяване. Освен това, лечението трябва да обхваща и другите нарушения, като дислипидемия, хипертония, хиперкоагулабилитет, затлъстяване и лежащата в тяхната основа инсулинова резистентност. Съвременните алгоритми за лечение на диабет тип 2 включват всички понастоящем одобрени за употреба групи медикаменти, като трябва да са ориентирани както към ефикастността и безопасността, така и към някои вторични фактори като цената на медикамента и това колко продължителен е опитът с него. Появата на инкретин базираната терапия – GLP 1 агонисти и DPP IV инхибитори, както и резултатите от редица големи проспективни проучвания като ACCORD, ADVANCE, VADT, PROACTIVE и RECORD, както и късните резултати от DCCT/EDIC и UKPDS показаха нуждата от осъвременяване на някои ръководства. Като отговор на това бяха създадени два нови алгоритъма: aлгоритъм за лечение на Американската и Европейската диабетни асоциации (ADA/EAST 2009) и алгоритъмът на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE/ACE), публикуван през ноември 2009 г.  
 
Основни принципи и цели на терапевтичните алгоритми за Захарен диабет тип 2  
Основните принципи, на които трябва да почиват терапевтичите подходи, са:  
-   Избор на терапия с доказан потенциал за намаляване на гликирания хемоглобин (HbAC).  
-   Максимално нисък риск и тежест на хипогликемиите.  
-   Максимално намаляване на риска от покачване на теглото.  
-   Проследяване както на гликемиите на гладно, така и на постпрандиалните стойности.  
-   Да се вземат предвид както разходите за отделния индивид при даден терапевтичен подход, така и за обществото като цяло, като в това се включват разходите за лечение на хипогликемиите, диабетните усложнения и свързаните с медикаментите странични реакции.  
 
Най-новата цел за стойностите на HbA1 C <6.5% е дефинирана от американската асоциация на клиничните ендокринолози AACE/ACE, на базата на нов мета анализ на пет рандомизирани и контролирани проучвания, който демонстрира, че кардиоваскуларният риск при средни стойности на HbA1C=6.6% e сигнификантно по-нисък от този при HbA1C =7.5%. Препоръчва се изследване на HbA1C най-рядко на 3 месеца и съответно преминаване към следваща стъпка в лечебния алгоритъм при недостигане на прицелни стойности.  
 
Основни групи медикаменти понастоящем регистрирани и одобрени от американските (FDA) и европейски (EMEA) регулаторни органи  
1.   Метформин (Metformin)
– основният му ефект е да намалява производството на глюкоза от черния дроб и по този начин да коригира кръвната захар на гладно. Монотерапията с Метформин е в състояние да намали HbA1C с 1.5%. Обикновенно той не предизвиква хипогликемии. За разлика от повечето други хипогликемизиращи медикаменти, води до леко намаляване на теглото или е неутрален. Страничните му ефекти са обичайно леки и са предимно от гастроинтестиналния тракт. Лактацидозата, която се свързва с този медикамент е изключително рядка (1:100 000 лекувани) и се наблюдава тогава, когато не са спазени противопоказанията за лечение – бъбречна, чернодробна, тежка сърдечна и дихателна недостатъчност. Проучването UKPDS демострира благоприятен ефект на медикамента върху кардиоваскуларния риск, а по нови данни свързват приложението му с намаляване на риска от развитие на злокачествени заболявания, по-специално на панкреас и колон, вероятно във връзка с намаляване на хиперинсулинемията – ендогенна и екзогенна (Curie CJ and all., 2009).  
2.   Сулфанилурейни препарати (SU) – основният им ефект е да стимулират инсулиновата секреция. По отношение на снижението на HbA1C техният ефект е подобен на метформин – 1.5%. Основният им страничен ефект са хипогликемиите. Някой нови препарати имат намален риск от хипогликемии. Освен това умерено покачване на теглото (около 2 кg) е твърде често при провеждане на терапия с СУП. Намаляват както кръвната захар на гладно, така и след нахранване, като по-изразен е ефектът им върху постпрандиалните гликемии.  
3.   Глиниди (glinide) – подобно на СУП те стимулират инсулиновата секреция, но се свързват на различно място със СУП рецептор. Техният полуживот е доста по-кратък, затова се прилагат по-често. Снижават HbA1C с около 1 до 1.5%. Рискът от хипогликемии е по-нисък в сравнение със СУП, но водят до подобно покачване на теглото.  
4.   Алфа-гликозидазни инхибитори (AGI) – намаляват резорбцията на глюкоза в проксималните отдели на тънкото черво, като така предимно понижават постпрандиалните глюкозни нива, без да предизвикват хипогликемии. Намаляват гликирания хемоглобин с 0.5 до 0.8%. Едно от клиничните проучвания, изследващо акарбозата, установява значителна редукция на риска от тежки кардиоваскуларни усложнения, но тези изводи трябва да бъдат допълнително потвърдени.  
5.   Тиазолидиндиони (TZD) – увеличават чувствителността на мускулната, мастната тъкан и черния дроб към ендогенния и екзогенния инсулин (инсулинови очувствители). Като монотерапия могат да намаляват HbA1C от 0.5 до 1.4%. Основните им странични ефекти са покачването на теглото и задръжката на течности. Последното може да доведе до изява на сърдечна недостатъчност и влошаване на съществуваща такава. В Европа не е одобрено комбинирането им с инсулин. Подобряват или са неутрални по отношение атерогенността на липидния профил. Доказа се повишен риск (от 1.5 до 2.5 пъти) за костни фрактури както при жени, така и при мъже при употреба на тиазолидиндиони. Необходимо е добро познаване и строго спазване на индикациите и контраиндикациите за лечение с TZD.  
6.   Инкретинови миметици.  
GLP 1 агонисти
– понастоящем има един дългодействащ GLP 1 аналог, одобрен за употреба в САЩ и Европа – exenatide. Това е биосинтетичен аналог на пептид, получен от гущер (Gila monster), има около 50% хомоложност на човешкия GLP 1, но е много по-резистентен на DPP–4 ензима. Инжектиран подкожно, 2 пъти дневно, той предизвиква глюкозо-зависима стимулация на инсулиновата секреция и глюкозо-зависимо подтискане на отделянето на глюкагон. Снижава предимно постпрандиалните глюкозни нива и може да редуцира HbA1 C от 0.5 до 1.0%. Освен това забавя изпразването на стомаха и чрез повлияване на ЦНС намалява апетита и увеличава чувството за насищане, като по този начин води до намаляване на телесното тегло.  
 
Основните му странични ефекти са гастроинтестинални с гадене и повръщане при някои пациенти и изключително рядко панкреатити. Одобрен е за употреба в комбинация с метформин, СУП, TZD, но не и за самостоятелна употреба или в комбинация с инсулин.  
 
DPP–4 инхибитори – намаляват разграждането на GLP 1 и GIP (gastric inhibitory polipeptide), kато по този начин увеличават с около 2 пъти нивата им след нахранване. Като резултат се увеличава първата фаза на инсулиновата секреция, потиска се секрецията на глюкагон след нахранване и се понижава чернодробната продукция на глюкоза. По този начин се намаляват нивата както на кръвната захар на гладно, така и след нахранване. В клинични проучвания те са показали ефективност, близка до тази на СУП и метформин. Понеже ефектът върху инсулиновата секреция е глюкозо-зависим, рискът от хипогликемии е минимален. Неутрални са по отношение покачването на тегло.  
7.   Pramlintide – синтетичен аналог, който наподобява много от действията на натуралния amilin, произвеждан от бета клетките. Основният му ефект се изразява в намаляване на постпрандиалните гликемии и редукция на телесното тегло. Обичайно се използва при обезни пациенти, които са на прандиален инсулинов режим с или без перорални медикаменти, като се прилага подкожно, непосредствено преди основното хранене.  
8.   Инсулин – най–старият и най-ефективен глюкозопонижаващ медикамент. Основните странични ефекти на инсулина са хипогликемиите и наддаването на тегло. Обичайно при захарен диабет тип 2 инсулинът се използва като добавка към провеждащата до момента перорална терапия при неуспех да се постигнат прицелните стойности на HbA1C. Все по-широка употреба в практиката придобиват инсулиновите аналози, като в някои страни те почти напълно изместват човешките инсулини. Основните предимства на дългодействащите аналози (glargine и detemir), пред NPH инсулините са липсата на пик във фармакокинетичния профил и оттам отчетливо по-малката честота на нощни хипогликемии и възможността за еднократно дневно приложение. Бързодействащите аналози (lispro, glulisine и aspart) са с доказано по–добро покритие на постпрандиалната хипергликемия и по–ниска честота на късните постпрандиални хипогликемии от бързодействащите човешки инсулини. Готовите аналогови смеси (NovoMix 30, HumalogMix 25 и 50) също са с по-добър профил на действие върху постпрандиалните гликемии, като всички аналогови инсулини се свързват с по–ниска степен на наддаване на тегло, което е един от основните нежелани ефекти на инсулинотерапията.  
 
 
 
Практически подходи за провеждане на лечение при диабет тип 2  
От изключително значение е да се разбере, че промяната в начина на живот (хранене и двигателна активност) е крайъгълен камък в лечението на захарен диабет тип 2 и винаги трябва да бъде първа стъпка с или без фармакологични агенти.  
 
Много важно значение за избора на първоначалния терпевтичен подход е изходното ниво на гликирания хемоглобин:  
- При пациенти с HBA1C oт 6.6 до 7.5% е много вероятно чрез монотерапия да бъдат достигнати желаните стойности.  
 
Метформин е медикамент на избор в този случай, когато няма противопоказания за употребата му, но също TZD, алфа-глюкозидазните инхибитори и DPP 4 агонистите могат да бъдат обсъждани в определени случаи. Например при изолирани постпрандиални хипергликемии, акарбозата би могла да бъде първи избор, докато при метаболитен синдром с изразена инсулинова резистентост и чернодробна стеатоза са подходящи TZD. Последното ръководство на ADA/EAST 2009 определя последните три групи като по–малко валидирана терапия, но натрупването на практически опит с тях ги изважда на все по-преден план, както е видно от алгоритъма на американската асоциация на клиничните ендокринолози, представен по-долу в оригиналния му вид. Ако след 3 месеца желаните стойности на HBA1C не са постигнати, въпреки подходящо титриране на дозата до максимално ефективна, се преминава към двойна терапия. В този случай метформинът задължително е основният медикамент. Когато е противопоказан се използва TZD. Тъй като двата медикамента са инсулинови очувствители, вторият медикамент обичайно е СУП, глинид или инкретинов миметик (GLP 1 агонист или DPP 4 инхибитор). Последните 2 са особено подходящи при пациенти, при които хипогликемиите са особенно опасни и повишаването на теглото е нежелано и рисково. Комбинирането на Метфорин с TZD също е подходящо и широко използвано (налице са и комбинирани препарати). Ако двойната терапия се провали, въпреки титрирането и на двата медикамента, до максимално ефективни дози се започва инсулинова терапия според ADA/EASD алгоритъм или се преминава към тройна комбинация според ЕЕАС/АСЕ алгоритъм. Възможните тройни комбинации на орални медикаменти са:  
   - Metformin + GLP 1 + TZD  
   - Metformin + GLP1 + глинид  
   - Metformin + GLP 1 + СУП  
   - Metformin + DPP–4 + TZD  
   - Metformin + DPP–4 + глинид  
   - Metformin + DPP–4 + СУП  
 
Видно е, че метформин поради своята безопасност и ефективност е основен медикамент и в този случай, като за втори медикамент се предпочита GLP 1 agonist пред DPP–4 поради по-голямата му ефективност и редукцията на тегло, която при тази група е отчетлива.  
 
Инсулиновото лечение трябва да се започне, когато е налице изчерпване на секреторния капацитет на бета клетката, в някои случаи дори и веднага след метформин. При всички положения е препоръчително приложението на последния да се запази поради благоприятното му въздействие върху инсулиновата резистентност. Когато в инсулиновата схема има прандиален инсулин, се спира приложението на СУП или глинид. TZD, DPP–4 инхибиторите и GLP 1 агонистите не са разрешени за комбиниране с инсулин. Понастоящем са утвърдени четири инсулинови режима: базален, прандиален, премикс инсулини и базално-болусен интензифициран режим. Добавянето на базален инсулин вечер към провежданата до момента орална терапия е предпочитан вариант за започване на инсулиново лечение, като дългодействащите инсулинови аналози са по-ефективни и с по-нисък риск от хипогликемии, както и покачване на тегло.  
 
Започва се с ниска начална доза (обичайно 10 Е), която се титрира на всеки 2–3 дни според стойностите на сутрешната кръвна захар. Алтернативен вариант на тази схема е започването на премикс инсулин преди най-обилното хранене (обичайно вечер) с последващо добавяне на втора инжекция сутрин. Кръвните захари преди вечеря служат за титриране на сутрешната доза, сутрешните - на вечерната. Премикс инсулиновите аналози се свързват с по-добро повлияване на постпрандиалните гликемии, по-малко хипогликемии и по-малко наддаване на тегло. Когато инсулиновата терапия е започнала с една или две инжекции базален инсулин и прицелните нива на гликиран хемоглобин не са постигнати въпреки адекватното титриране на дозата, са налице следните варианти:  
- Преминаване към премикс инсулин, обичайно 2 инжекции сутрин и вечер. При приложение на инсулинови аналогови смеси може до 3 апликации.  
- Добавяне на 1, 2 или 3 инжекции прандиален инсулин (бързодействащ човешки инсулин или аналог) - базално болусен режим. Първоначалната доза на прандиалния инсулин обичайно е около 5 Е за хранене, като се титрира през 2–3 дни според стойностите на кръвната захар, преди следващото хранене или преди сън за вечерната доза.  
- При пациенти с HbA1C от 7.6 до 9.0% се препоръчва да се премине направо към двойна терапия поради относително малката вероятност да се постигнат прицелните стойности с един медикамент.  
- Пациенти с HbA1C над 9% - възможни са няколко подхода – при асимптоматични пациенти с относително скорошно начало на захарния диабет може да се предполага с голяма вероятност съхранен секреторен капацитет на бета клетката. В тези случаи е вероятно с двойна или тройна комбинация на перорални медикаменти да се постигнат терапевтичните цели. Другият подход е чрез директно започване на инсулиново лечение по описаните по-горе принципи и схеми. При тези пациенти е възможно след нормализиране на гликемиите и по този начин избягване на ефектите на глюкотоксичност и липотоксичност върху секреторния капацитет на бета клетката, да се намали инсулиновата доза чрез прибавяне на орален медикамент (обичайно метформин), а след това в някои случаи да се направи опит за спиране на инсулиновото лечение.  
 
Заключение  
Въпреки че основната цел на лечението на пациенти със захарен диабет тип 2 е достигането на прицелните нива на HbA1C, големите проспективни проучвания показаха, че рискът от коронарни инциденти и смърт е по-висок при чести и тежки хипогликемии и че съотношението риск/полза от достигането на тези прицелни стойности намалява с продължителността на диабета, а също така, че провеждането на интензивна терапия е релативно контраиндицирано при продължителност на диабета над 12 години (VADT). Проучването ACCORD също демострира, че прекалено бързото и агресивно постигане на терапевтичните цели е свързано с повишен кардиоваскуларен риск. Вероятно това е основанието на излязлото няколко месеца по-рано съвместно ръководство на американската и европейска диабетни асоциации, да приеме по–„меки” цели - HbA1C<7%, като препоръките са там където е възможно, да се подържат гликемии, максимално близки до тези при здрави лица, както и за индивидуален подход при определяне на терапевтичните цели и времето за постигането им при всеки пациент.  
 
KНИГОПИС:
 
1. Jaime A. Davidson, Alistair Emslie – Smith - The Appropriate Application of Oral Pharmacological Therapy, Non-Insulin Injectable Agents and Insulin in the Management of Type 2 Diabetes. Current Concepts in Type 2 Diabetes Volume 2, AAME Press New York USA 2008.  
2. AACE/ACE Consensus Statement 540 ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009.  
3. Currie CJ and all: The influence of glucose – lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 2009 52 1766–1777.  
4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB , et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009; 32:193–203.