Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2010

Бъбречни увреждания при пациенти с чернодробна цироза

виж като PDF
Текст A
Д-р Биляна Тенева, доц. д-р Владимир Андонов, д.м.



Чернодробната цироза е свързана със значителна заболеваемост и смъртност, възлизаща на 26 000 смъртни случаи годишно в САЩ. Нарушението на бъбречната функция често съпровожда по-късните стадии и е свързано с по-лоша прогноза[1]. Пациентите с чернодробна цироза (ЧЦ) и бъбречна недостатъчност (БН) са с висок риск от фатален край, чакайки трансплантация, с ниска преживяемост след самата трансплантация и с висока честота на усложнения, в сравнение с тези без БН[2]. Имат ниска преживяемост - средно около 50% за 1 месец и около 20% за 6 месеца.  
 
Връзката между напреднало чернодробно заболяване и наличието на олигурия е описана за първи път от A. Flint през 1863 г. и T. Frerish през 1877 г. През 60-те години на ХХ-ти век Hecker, Sherlock и Popper формулират основите на понятието „хепаторенален” синдром[3]. Терминът „остра бъбречна недостатъчност” при цироза е заменен напоследък с „остро бъбречно увреждане”[4]. Oпределя се като остро нарушение на бъбречната функция, характеризиращо се с абсолютно повишение на серумния креатинин ≥0.3 mg/dl (≥26.4 μmol/L), равносилно на повишение на серумния креатинин с ≥50% (1.5 пъти над първоначалните му стойности) или диуреза, по-малка от 0.5 ml/kg/h за повече от 6 часа. Острата бъбречна недостатъчност е относително често срещана, възлизаща на 20% от хоспитализираните пациенти с цироза и включва пререналната азотемия, острата тубуларна некроза и хепатореналния синдром (ХРС)[5].  
 
Пациентите с напредналo чернодробно заболяване са с повишен риск от засягане на бъбречната функция (БФ), защото при тях често се използват радиоконтрастни агенти и диуретици, извършват се абдоминални парацентези или са с кървене от гастроинтестиналния тракт (ГИТ), инфекция (вкл. спонтанен бактериален перитонит - СБП) и др. Пациентите с цироза и с асцит, особено тези с бактериална инфекция, гастроинтестинално кървене или със значителна ретенция на натрий са с висок риск за БН. С прогресията на цирозата и на порталната хипертония БН обикновено прогресира до ХРС.  
 
MELD скор  
Повече от 30 години индексът на Chid-Pugh се използва като прогностичен метод при цироза. Петте му компонента - асцит, енцефалопатия, серумен билирубин, серумен албумин и протромбиново време, са били емпирично избрани. Въпреки това имат някои недостатъци, като субективната интерпретация на асцита и енцефалопатията.  
 
Един мета-анализ на 118 проучвания, оценяващи предикторите за преживяемост при цироза, установява, че както параметрите на чернодробната (Chid-Pugh), така и на бъбречната функция (креатинин и азотните тела в кръвта), са важни предиктори за фатален край при декомпенсирана цироза[6]. Всъщност серумният креатинин е един от трите компонента, съставящи MELD (Model for End Stage Liver Disease) индекса, въведен през 2002 г за оценка на крайните стадии на заболяването. Той се базира на стойностите на серумния билирубин, INR, серумния креатинин, като те са били избрани чрез статистически анализ, а не емпирично. MELD е бил валидизиран за различни групи от пациенти с цироза[7] и е добър предиктор за тримесечната преживяемост, използва се и за оценка на състоянието на бъбречната функция преди трансплантация. Приема се за по-точен от Chid-Pugh, поради включването на серумния креатинин. След въвеждането на MELD скора е увеличен броят на пациентите с ЧЦ и БН с последваща трансплантация, както и намалена смъртността сред пациентите в листата за трансплантация[8,9]. По-нови проучвания показват, че включването на серумния натрий може да подобри предиктивната точност на MELD[10-13]. Като цяло серумните концентрации на креатинина и натрия при пациенти с авансирала ЧЦ отразяват понижение на БФ, което е една от причините за намалената им преживяемост.  
 
Видове бъбречни увреждания при ЧЦ  
БН се причинява от различни фактори, някои от които са специфични за ЧЦ (напр. ХРС). Описват се три вида остра бъбречна недостатъчност (ОБН):  
 
1. Преренална (преренална азотемия) - резултат на ренална хипоперфузия без гломерулни или тубулни лезии. Често е многофакторна и може да се дължи на:  
- ”Истинска хиповолемия” - усложнение на хеморагия, на гастроинтестинални (повръщане, диария, eксцесивно назначаване на лактулоза или гастроинтестинална инфекция) или на бъбречни загуби (ексцесивна диуреза). Най-честата причина за ОБН при цироза е хиповолемията заради употребата на диуретици при лечението на асцита[14].  
- Циркулаторна дисфункция след абдоминални парацентези с голям обем.  
- Сепсис и инфекции. СБП се смята, че е предпоставка при пациентите с ЧЦ към развитието на ОБН при наличието или липсата на септичен шок[15]. Най-честите инфекции в низходящ ред при тях са: СБП, белодробни и уринарни инфекции. В едно проучване е установено, че наличието на ренална дисфункция на фона на бактериална инфекция, различна от СБП при цироза е 36.3% и влошаването е било свързано с тежестта на чернодробното заболяване[16] Случаите, при които бъбречната дисфункция се развива на фона на бактериална инфекция са с по-лоша прогноза и реналната функция е ключов предиктор за фатален край[17].  
- Медикаменти, предизвикващи хемодинамични промени (индуциращи реновазоконстрикция) - НСПВС, АСЕ инхибитори, ангиотензин-рецепторни блокери, интравенозно приложени контрастни агенти. Нефротоксичността на йод-контрастните агенти при пациенти с нормална БФ е рядка, но при цироза могат да предизвикат ренална вазоконстрикция и преренална БН, което се наблюдава 1-2 дни след прилагането им[18]. Въпреки че селективните COX-2 инхибитори първоначално са били смятани за по-малко нефротоксични, сега има достатъчно доказателства, че те са толкова нефротоксични, колкото и неселективните. Назначаването на COX-2 инхибитори се смята, че води до подчертана редукция на гломерулната филтрация при пациенти с цироза и асцит[19].  
 
2. Ренална БН - дължи се на първични интраренални причини, които могат да се класифицират според мястото на увредата - тубули, интерстициум, гломерули и интраренални съдове[14]. Не са свързани с изменения в системната хемодинамика, а с етиологичните фактори на чернодробното заболяване. Този вид БН е резултат на тубулна клетъчна некроза (исхемична или токсична), гломерулонефрит или интерстициален нефрит. Няколко са гломерулните заболявания, свързани с ЧЦ - IgA нефропатия, мембранозна нефропатия (хепатит В свързана) и мембрано-пролиферативен гломерулонефрит с или без криоглобулинемия (HCV - свързан с тях и могат да се появят при липса на цироза). БН при алкохолици може да е свързана с IgA нефропатия[20].  
 
Острата тубулна некроза (ОТН) е по-честа от ХРС при ЧЦ като причина за ОБН - около 1/3 от случаите. ОТН се развива в отговор на нефротоксини (напр. аминогликозиди, радиоконтрастни агенти) - т.нар. токсична ОТН или на исхемичен инсулт на реналните тубули (септичен или хеморагичен шок) - исхемична ОТН, която е основна причина за ОБН[21]. Смята се, че рискът от развитието на аминоглюкозид-свързаната нефротоксичност е 10 пъти по-голям сред циротици, в сравнение с общата популация. Установено е, че употребата на аминогликозиди е най-важният предиктор за ОБН при ЧЦ[22].  
 
3. Постренална БН - чести причини за обструктивна уропатия - бенигнена простатна хипертрофия, неврогенен пикочен мехур и нефролитиаза, като те са редки при ЧЦ и са по-малко от 1% от случаите на ОБН[23].  
 
По протичане бъбречното увреждане при ЧЦ може да бъде остро и хронично.  
Главни причини за острите бъбречни увреждания при ЧЦ са: ХРС I тип; преренална (функционална) бъбречна недостатъчност; остра тубуларна некроза (след ХРС, преренална недостатъчност; медикаментозно индуцирана); осмотична тубулопатия (контрастни агенти, прилагане на HES). ОБН се среща при около 19% от хоспитализираните пациенти с ЧЦ и най-честата причина е пререналната ОБН, възлизаща на приблизително 68% от случаите, а втората по честота причина е ХРС I тип[23,24]. Нефротоксичните агенти (аминоглюкозиди, НСПВС и др.) и агресивнатa диуретична терапия също са вероятни причини за ОБН или допринасящи фактори. Те са резултат на силно понижен бъбречен кръвоток, като могат да доведат до остра тубуларна некроза. Въпреки това, развитието на ОТН след продължителна ренална вазоконстрикция не е доказано. Епизодът на ОБН може да е обратим, но реналната функция може да остане понижена за дълъг период и пациентите да развият хронично бъбречно заболяване.  
 
Според някои автори интраабдоминалната хипертензия, в резултат на масивен асцит, трябва да се включи в диференциалната диагноза на остро бъбречно увреждане при някои пациенти с ЧЦ[25]. Повишаването на интраабдоминалното налягане може да доведе до директна компресия на бъбрека и на абдоминалната част на аортата, понижавайки реналния кръвоток и да доведе до прогресивна олигурия и анурия. Частичната оклузия на долната куха вена и бъбречните вени също може да шънтира кръвта около гломерулите към медулата и така да понижи ефективната ренална перфузия.  
 
Хроничните бъбречни заболявания при ЧЦ могат да се дължат на диабетна гломерулосклероза, исхемична нефропатия, алкохолно-свързана IgA-нефропатия, HCV-свързан мембрано-пролиферативен гломерулонефрит, HBV-свързана мембранозна нефропатия, недиабетна гломерулосклероза и ХРС II тип. Последният се характеризира с постоянен или бавен прогресивен ход в сравнение с тип 1, свързва се с рефрактерен асцит и дори чернодробната функция да е относително съхранена, прогнозата е лоша. ХРС тип 2 се смята за най-честата причина за хронично бъбречно заболяване при болни с ЧЦ, но понякога може да прогресира до тежка БН за по-малко от 3 месеца. Не е доказано дали ХРС тип 2 е чисто функционално и потенциално обратимо увреждане или съответства на подлежащи хронични бъбречни лезии от различен характер.  
 
Пациентите с ЧЦ често са със съпътстваща патология, която може да доведе до хронична бъбречна увреда. Последната е рядка диагноза при хоспитализирани пациенти, въпреки че имуно-комплексният ГН е доста често срещан при пациенти с крайни стадии на хепатит С-индуцирана цироза[26]. Около 60% от пациентите с цироза са с нарушен глюкозен толеранс[27]. Честотата на разпространение на захарен диабет може да достигне до 25% от пациентите с HCV-вирусна цироза[28]. Следователно може да се приеме, че диабетната нефропатия е относително честа причина за нарушена БФ при цироза. Атеросклерозата, свързана с гломерулосклероза също може да е относително честа. Въпреки че артериалната хипертония е рядка при ЧЦ, може да има атеросклеротични промени, асоциирани с гломерулосклероза, като 20-25% от кандидатите за чернодробна трансплантация са със значително изразена коронарна болест[29].  
 
Oпределянето на причината за нарушената бъбречна функция е важно, защото естественият ход и степента на прогресия на бъбречното заболяване са вариабилни, напр. диабетната гломерулосклероза при пациенти с диабет 1 прогресира по-бързо от IgA нефропатията. Дори да се определи причината, оценката на прогнозата е трудна. Могат да съществуват няколко ко-фактора, допринасящи за ХБН, доказателство за което е честата находка от комбинация от няколко различни гломерулни промени при случайно избрани пациенти с цироза, на които им е направена бъбречна биопсия по време на чернодробна трансплантация[30]. Дори при пациенти с ЧЦ и запазена БФ се установяват значителни гломерулни промени.  
 
Сравнително ново проучване установява, че като допълнителен подвид на ХРС могат да се включат пациенти с ЧЦ и хронично бъбречно увреждане, които развиват насложена ОБН[21]. Пациентите с хронична бъбречна увреда и влошаване на БФ могат да се представят с насложено остро бъбречно увреждане („остра върху хронична бъбречна недостатъчност”).  
 
ХРС  
Около 20% от пациентите с ЧЦ и рефрактерен асцит прогресират до хепаторенален синдром (ХРС) - вид преренална ОБН, неотговаряща на обемно заместване и се наблюдава изключително при пациенти с напреднала ЧЦ. Представлява функционална БН без сигнификантни морфологични промени в бъбречната хистология и с нормална тубулна функция[1,31]. ХРС е около 25% от случаите на преренална OБН или около 17% от случаите на ОБН при хоспитализираните пациенти с ЧЦ. През 1996 г. International Ascites Club определя ХРС като състояние на хронично чернодробно заболяване с напреднала чернодробна недостатъчност и портална хипертония, характеризиращо се с влошена БФ и нарушена артериална циркулация, вследствие на активитране на ендогенната вазоактивна система[3]. ХРС представлява БН, която се дължи на хипоперфузия и намаление на гломерулната филтрация, вследствие на спланхникусова артериална вазодилатация и периферна съдова вазоконстрикция поради свръхактивност на ендогенните вазоактивни системи[32].  
 
На базата на прогнозата и клиничното протичане се дели на два типа: ХРС I тип и ХРС II тип. Преживяемостта на пациентите с ХРС I тип е по-кратка от тази при ІІ тип - средна преживяемост 1.0 срещу 6-7 месеца[33]. ХРС I тип се характеризира с внезапно влошаване на БФ и често се развива след преципитиращ фактор, особено СБП. Представлява бърза и прогресивна БН, обикновено на фона на мултиорганна недостатъчност, серумният креатинин обикновено е >2.5 mg/dl (220 mmol/L). ХРС 2 тип се дефинира емпирично като умерено повишение на серумния креатинин от 1.25 mg/dl и 2.5 mg/dl (130-220 mmol/L), със стабилен или бавно прогресиращ ход при пациенти с рефрактерен асцит. Заради тази „по-хронична” форма на ХРС, тя не отговаря на критериите за „остро бъбречно увреждане”. ХРС I тип е с едномесечна смъртност по-голяма от 50%, а ХРС ІI тип е с по-добра прогноза[33]. Въпреки че ХРС може да се развие спонтанно, предиспозиращи фактори са най-често бактериални инфекции (48%), гастроинтестинално кървене (33%) и масивна абдоминална парацентеза (27%)[34].  
 
Вероятността за развитие на ХРС при пациентите с ЧЦ и асцит през 1-та и 5-тата година са съответно 20% и 40 и са по-високи при пациенти с по-изразена натриева и водна задръжка и подчертано активиране на вазоконстрикторните системи[35,36]. Особено характерен е за алкохолните цирози с асцит - развиват го 30% от болните с СБП[37].  
 
Механизми на развитие на ХРС  
В последните години се осъществи значителен напредък в разбирането на патогенезата и естествения ход на БН при цироза. Вероятно най-важният фактор е, че поради хипердинамичното циркулаторно състояние при цироза, реналният кръвоток е много податлив на състояния, свързани с по-нататъшно намаление на ефективния артериален кръвоток. Прогресивната вазодилатация - спланхникусова и системна, е ключов фактор в патогенезата на много от усложненията на ЧЦ, най-вече на бъбречните[38].  
 
Патогенетичните механизми, отговорни за развитието на остро бъбречно увреждане при ЧЦ са комплексни и включват взаимодействия между промените в системната артериална циркулация, порталната хипертония, активирането на вазоконстрикторните и супресията на вазодилататорните фактори, влияещи на реналната циркулация. Промените в системната артериална циркулация се характеризират с понижение на системното съдово съпротивление (ССС), в резултат на първична спланхникусова артериална вазодилатация[39].  
 
Няколко изследвания сочат, че спланхникусовата вазодилатация предхожда бъбречната натриева и водна задръжка. Интензивната системна артериална вазодилатация е следствие на повишено освобождаване и/или активност на ендогенни вазодилататори, особено NO, СО и ендогенните канабиноиди - главно в спланхникусовото кръвообращение[40]. Те преминават от спланхникусовата към системната циркулация през порто-системните шънтове. Повишаването на вазоактивните хормони се дължи главно на повишена продукция и в по-малка степен на понижен чернодробен клирънс[41]). Вероятно тези хормони действат като невротрансмитери в инициализирането на хемодинамичните промени и в затвърждаването на хипердинамичната циркулация и формирането на асцита. Сред вазодилататорите са азотният окис, първично синтезиран в системния съдов ендотел от NO синтазата. При портална хипертония има намалено освобождаване на NO от синусоидалните клетки на циротичния черен дроб, докато в системната циркулация има доказателства за активация на NO синтезата. Калцитонин-ген-свързаният пептид (CGRP) и адреномедулинът са потенциални вазодилататорни невропептиди, които са открити в повишени концентрации при пациенти, особено с асцит и ХРС. Системната вазодилатация би могла да се дължи освен на ексцесивно наличие на вазодилататори и на намалената чувствителност и резистентност към пресорните хормони като норадреналин, ангиотензин II и вазопресин. Влошеният отговор към вазоконстрикторите вероятно е свързан с промени в афинитета на рецепторите или с пострецепторни дефекти, свързани с повишена NO експресия[42]. Напоследък за фактори се смятат и промени в артериалния или в общия съдов комплайънс[43].  
 
В ранните стадии на ЧЦ, когато пациентите са обикновено асимптоматични и с нормален физиологичен статус, повишаването на чернодробната съдова резистентност, главно заради фиброзата, е умерено, затова повишението на порталното налягане е също умерено. Налице е леко понижение на ССС поради умерената спланхникова артериална вазодилатация, което води до намаление на ефективния артериален обем (релативна хиповолемия). Последната води до повишен сърдечен дебит, който поддържа в нормални граници артериалното налягане и ефективния артериален кръвоток[40]. В напредналите стадии на ЧЦ, когато пациентите са обикновено със симптоми и вече са развили някои от усложненията на ЧЦ, понижението на ССС е подчертано и не може да се компенсира от по-голямо увеличаване на сърдечния дебит. Системната вазодилатация води до намаление на ССС и последващ висок сърдечен дебит и хипердинамична циркулация. Въпреки това, повишеният сърдечен дебит може да не е достатъчен да компенсира пониженото ССС и това води до хипотония и недостатъчно напълване на артериалното кръвообращение. Има доказателства, че сърдечният дебит се понижава с напредване на цирозата, което допринася за ненапълването на артериалното русло[36]. При тези условия АН трябва да се поддържа чрез активиране на вазоконстрикторните системи - ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), симпатикусовата нервна система (СНС) и в по-късните стадии чрез неосмотична секреция на антидиуретичния хормон (аргинин вазопресин). Тези компенсаторни механизми подпомагат поддържането на ефективен кръвен обем и относително нормално АН, но имат важни ефекти върху функцията на бъбреците, особено върху ретенцията на натрий и свободна вода. Нарушава се равновесието между натриевия прием и екскреция заради повишената задръжка на натрий от страна на бъбреците и възниква позитивен натриев баланс, водещ до увеличаване на екстрацелуларните течности - развива се оточно-асцитен синдром. В резултат на интраренална вазоконстрикция и хипоперфузия възниква бъбречна недостатъчност. БН рядко възниква при цироза без асцит и е много честа при напреднала цироза с оточно-асцитен синдром (Фиг. 1).  
 
 
 
 
Фиг. 1. Патогенеза на циркулаторните нарушения и БН при цироза (Gines Schrier, N Engl J Med 2009; 361:1279-90)  
В ранните стадии на чернодробното заболяване реналният кръвоток се поддържа в нормални граници поради освобождаването на определени локални вазодилататори като простагландините. Дори в ранните фази на развитие на порталната хипертония може да има влошаване на БФ. Първoто бъбрeчно функционално отклонение е понижената бъбречна натриева екскреция в условията на понижен натриуретичен отговор. Тези ранни промени се наблюдават преди образуването на асцита, но при повечето пациенти представляват началото на по-тежко увреждане на БФ. Това включва прогресивно повишаваща се натриева и водна реабсорбция и намалена бъбречна перфузия и скорост на гломерулна филтрация, често успоредно с влошаване на чернодробната функция. При здрави хора свободният воден клирънс е приблизително 10 ml/min.[44]. При пациенти с ЧЦ, свободният воден клирънс често е понижен под 1 ml/min. Последиците са развитието на дилуционна хипонатриемия (серумен натрий <130 mmol/l)[41]. В случаите когато циркулаторният обем е остро намален, напр. гастроинтестинална хеморагия, може да възникне ренална хипоперфузия и последваща преренална азотемия. При нея няма или има лека редукция на гломерулната филтрация. Причината за пререналната недостатъчност по-нататък води до понижение на бъбречния кръвоток и подчертано намаление на гломерулната филтрация (ГФ).  
 
В по-късните стадии има прогресивно понижение на ГФ, значителна ренална вазоконстрикция и намаляване на реналния кръвоток, неизбежно водещи до ХРС[46]. Наличието на масивен асцит може допълнително да влоши бъбречната перфузия. Продължаващата вазоконстрикция и повишено съдово съпротивление водят до контрахиране на мезангиума, с намаление на гломерулната повърхност, което води до ОТН.  
 
Проучвания на пациенти с ЧЦ и с експериментални животни определят важната роля на бактериалната транслокация (БТ) - преминаването на бактерии от интестиналния лумен към мезентериалните лимфни възли в развитието на циркулаторната дисфункция при напреднала ЧЦ[47]. БТ може да отключи възпалителен отговор с повишено образуване на проинфламаторни цитокини (главно TNF α и IL6) и вазодилататорни фактори (NO) в спланхникусовото кръвообращение, което от своя страна да доведе до спланхникусова артериална вазодилатация. Пациентите с ЧЦ и с повишени нива на липополизахарид-свързващ протеин или на циркулиращи нива на бактериална ДНК, които се смятат за маркери за БТ, имат повишени серумни нива на цитокините, по-ниско ССС и по-висок сърдечен дебит в сравнение с ЧЦ, но без маркерите на бактериална транслокация[48,49]. Важната роля на бактериалната транслокация в циркулаторната дисфункция се подкрепя от факта, че назначаването на норфлоксацин води до селективна интестинална деконтаминация и намалява БТ. Така се подобряват, но не се нормализират хемодинамичните отклонения при пациентите с цироза[50].  
 
Съществуват няколко хипотези за развитието на ХРС:  
1. Хипотеза за директна чернодробно-бъбречна зависимост. Спорна е ролята на гломерулопексинът (бъбречен вазодилататор с чернодробен произход), чийто синтез и освобождаване при цироза са намалени в генезата на ХРС. Хепатореналният рефлекс се дължи на стимулиране на барорецепторите от ниското налягане и увеличаване на кардио-пулмоналната и бъбречната активност на СНС.  
2. Хипотеза за артериална вазодилатация. Според „класическата хипотеза за периферна артериална вазодилатация”, ХРС e израз на спланхниковата артериална вазодилатация при портална хипертония при цироза. ХРС се развива в крайните стадии на болестта, когато има значително влошаване на ефективния артериален кръвен обем и тежка артериална хипотония. Хомеостатичната стимулация на РААС, СНС и АДХ е много интензивна и води до ренална вазоконстрикция и подчертано понижение на реналната перфузия и GFR, азотемия и повишен серумен креатинин. АН е критично зависимо от съдовите ефекти на СНС, ангиотензин II, норадреналин и вазопресин (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2 Патогенетични за хепатореналния синдром[37]  
 
3. Циротична кардиомиопатия. През последното десетилетие се приема, че ХРС е много по-комплексен синдром, засягащ други органи, освен черния дроб и бъбреците. Сравнително нови данни сочат, че влошаването на сърдечната функция при пациенти с ЧЦ, вероятно заради наличието на циротична кардиомиопатия, е рисков фактор за ХРС и допринася за влошаването на артериалния кръвоток, който е свързан със спланхникусова вазодилатация[51,52]. Въпреки че минутният обем на болните с цироза е повишен, те имат субоптимален вентрикулен отговор към стрес. Циротичната кардиомиопатия се дължи на намалени бета-адренергични рецепторни сигнали, дисфункция в мембраните на кардиомиоцитите, увеличена активност на кардиодепресантите (цитокини, ендогенни канабиноиди, азотен окис и др.[53]. Базално повишената плазмена ренинова активност и пониженият сърдечен дебит са били установени, че са единствените независими предиктори на ХРС.  
 
Тъй като болните с ЧЦ и ренална дисфункция са особено чувствителни към намаление на плазмения обем[8], мониторирането на бъбречната им функция е важно, а оценката й е важна и за преценяване степента на риска при осъществяване на необходимите терапевтични и диагностични интервенции.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003.  
2. Gonwa TA, Klintmalm GB, Levy M, Jennings LS, Goldstein RM, Husberg BS. Impact of pretransplant renal function on survival  
after liver transplantation. Transplantation 1995; 59:361-5.  
3. Bаtaller , R., P.Gines , M. Guevara et al. Hepatorenal Syndrome . Semin Liver Dis.,17,1997; 3,233-247.  
4. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007; 11:R31.  
5. Garsia-Tsao, G., C. Parich, A. Viola. Acute kidney njury in Cirrhosis. Hepatology, 2008, Sep.2.  
6. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review  
of 118 studies.J Hepatol 2006; 44:217-231.  
7. Durand F, Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. Semin Liv Dis 2008; 28:110-122.  
8. Kamath PS, Kim WR . The Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Hepatology 2007; 45:797-805.  
9. Weisner R, Edwards E, Freeman R, Harper A,Kim R et al. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) and allocation  
of donor livers. Gastroenterology 2003; 124:91-96 .  
10. Biggins SW,Rodriguez HJ, Bacchetti P,Bass NM, Roberts JP,Terrault NA. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 32-39.  
11. Ruf AE, Kremers WK, Chavez LL et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone . Liver Transpl. 2005; 11:336-343.  
12. Londono MC, Cardenas A, Guevara M et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2007; 56:1283-1290.  
13. Kim WR, Biggins SW, Kreners Wk et al. Hyponatriemia and mortality among patients on the liver transplant waiting list. N Eng J Med 2008; 359:1018-1026.  
14. Moreau R, Lebrec D . Review article: hepatorenal syndrome, definitions and diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (suppl 3):24-8.  
15. Navasa M, Follo A, Fiella X et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998; 27: 1227–3.  
16. Jong Hoon Kim, June Sung Lee еt al. Renal dysfunction induced by bacterial infection other than spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis:incidence and risk factor. Gut and Liver 2009; 3:292-297.  
17. Navasa M, Rodes J. Bacterial infections in cirrhosis. Liver Int 2004; 24:277-280.  
18. Barrett B. Parfrey P. Prevention of nephrotoxic induced radiocontrast agents. N Eng J. Med 1994; 331: 1449-50.  
19. Guevara M, Abecasis R, Jimenez W, et al. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study. J Hepatol 2002; 36 (Suppl. 1): 203.  
20. Waldherr R, Rambausek M, Duncker WD, Ritz E. Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 943.  
21. Moreau,R.,D.Lebrec. Diagnosis and treatment of acute renal failure in patients with cirrhosis . Best Pract. Res.Clin. Gastroenterol., 21, 2007, 1:111-123.  
22. Hampel H, Bynum GD, Zamora E, El-Serag HB. Risk factors for thе development of renal dysfunction in hospitalized patients with cirrhosis.Am J Gastroenterol 2001; 96:2206-2210.  
23. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichai P, et al.Terlipressin in patients with cirrhosis and type I heparorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002; 122:923-930.  
24. Moreau R, Lebrec D., Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003; 37:233-243.  
25. Shibagaki Y, Tai C, Nayak A, Wahba I. Intra-abdominal hypertension is an under-appreciated cause of acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3567-70.  
26. McGuire BM, Julian BA, Bynon JS Jr, Cook WJ, King SJ, Curtis JJ, et al. Brief communication: glomerulonephritis in patients with hepatitis C cirrhosis undergoing liver transplantation. Ann Intern Med 006; 144:735-741.  
27. Letiexhe MR, Scheen AJ, Gerarrd PL, et al. Insulin secretion, clearance and action on glucose metabolism in  
cirrhotic patients. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1263-1268.  
28. Caronia S, Taylor K, Pagliaro L,et al. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes  
mellitus and chronic hepatitis C virus infection , Hepatology 1999; 30:1059-1063.  
29. Kalaitzakis E., Rosengren A, Skommevik T, Bjornsson E. Coronary artery disease in patients with liver Cirrhosis.Dig  
Dis Sci 2009.  
30. Crawford DH, Endre ZH et al. Universal occurrence of glomerular abnormalities in patients receiving liver transplants Am J Kidney Dis 1992; 19:339-344.  
31. Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2008; 28(1):81–95.  
32. Salerno, F., A. Gerbes, A. Gines et al. Diagnosis, Prevention, and Treatment of the Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis.  
A Consensus Workshop of the International Ascites Club . Gut, 27, 2007.  
33. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, Restuccia T, Jimenez W, Arroyo V, et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenalsyndrome: relevance to liver transplantation.Hepatology 2005; 41:1282-1289.  
34. Yeung E. Yong E. Wong F .Renal dysfunction in cirrhosis: diagnosis, treatment. and prevention. MeGenMed 2006; 4: 9.  
35. Gines A, Escorsell A, Gines P, Salo J, Jimenez W, Inglada L, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105:229-236.  
36. Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Valer P, Gines P, Moreira V, et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 2005;42:439-447.  
37. Arroyo, V., W. Jimenez. Complications of Cirrhosis II. Renal I Circulatory Dysfunction. Lights and Shadows in Important Clinical Problem. J. Hepatol., 32, 2000, suppl.1, 157-170.  
38. Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liverdiseases: from the patient to the molecule. Hepatology 2006; 43:S121-S131.  
39. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008;371:838-851; Bosch J, Abrakdes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan Jc. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. Semin. Liver Dis 2008; 28:3-25.  
40. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J.Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8:1151-1157.  
41. Henriksen JH, Møller S. Hemodynamics, distribution of blood volume, and kinetics of vasoactive substances in cirrhosis. In Epstein M, editor. The Kidney in Liver Disease. Philadelphia:Hanley & Belfus; 1996. 241–258.  
42. Møller S, Henriksen JH. The systemic circulation in cirrhosis. InGines P, Arroyo V, Rodes J, Schrier RW, editors. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Malden: Blackwell; 2005.139–155.  
43. Møller S, Henriksen JH. Cardiovascular complications of cirrhosis.Gut 2008; 57(2):268–27829. Henriksen JH, Møller S, Schifter S, Abrahamsen J, Becker U.High arterial compliance in cirrhosis is related to elevated circulating calcitonin gene-related peptide (CGRP) and low adrenaline, but not to activated vasoconstrictor systems. Gut2001; 49:112–118.  
44. Møller S, Henriksen JH. Pathogenesis and pathophysiology of hepatorenal syndrome—is there scope for prevention? Aliment Pharmacol Ther 2004; 20(Suppl 3):31–41.  
45. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P. Hyponatremia in cirrhosis:results of a patient population survey. Hepatology2006; 44(6):1535–1542.  
46. Arroyo V, Terra C, Gines P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. J Hepatol2007; 46(5):935–946.  
47. Wiest R ;Garsia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 2005; 41:422-433.  
48. Albillos A, da la Hera A, Gonzales M,et al. Increased lipopolysasccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement . Hepatology 2003; 37:208-217.  
49. Frances R, Zapater P, Gonzales Navajas JM , et al .Bacterial DNA in patients with cirrhosis and noninfected ascites mimics the soluble immune response established in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2008; 47: 978-985.  
50. Rasaratnam B, Kaye D, Jennings G, Dudley FChin-Dusting J. The effect of selective intestinal decontamination on the hyperdinamic circulatory state in cirrhosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2003; 139:186-193;  
51. Krag A., Bendtsen F., Henriksen JH, Moller S. Low cardiac output predicts development of hepato-renal syndrome and survival In patients with cirrhosis and ascites.Gut 2010; 59:105-110.  
52. Moller S, Henriksen Jh, Cirrhotic cardiomyopathy. J Hepatol 2010;53:W170-190.  
53. Alghatani, S., T. Found, S. Lee. Cirrhotic Cardiomyopathy. Semin Liver Dis.28, 2008, 1,59-69.