Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2010

Антибиотичната свръхупотреба като рисков фактор за развитие на резистентност при пациенти с инфекции на долните дихателни пътища, придобити в обществото

виж като PDF
Текст A
Д-р Павлина Глоговска, д.м.



Цел  
Да се проучи зависимостта между честотата на антибиотичната употреба и нивата на антибиотична резистентност при пациенти с инфекции на долните дихателни пътища (ДДП), придобити в обществото.  
 
Материал и методи  
За 5-годишен период са изследвани 353 пациенти с инфекции на ДДП. При 70.8% от 113 пациенти с P. aeruginosaе приложено лечение с ceftriaxone. При 8% от тях се отчита резистентност към този антибиотик (r=0.56; р<0.001). При 72.7% от пациентите с K. pneumoniae e приложено лечение с ceftriaxone, нивото на резистентност е 14%, (р<0.05). При 72.7% от 33 болни с K. pneumoniaе e приложено лечение с ceftriaxone. Нивото на резистентност е 14%, (r=0.40, р<0.05).  
 
Изводи  
Установява се корелация между нивата на резистентност на P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae към ceftriaxone с честотата на приложението му. Свръхупотребата на антибиотици е основен проблем, свързан с развитие на антибиотична резистентност при инфекции на долните дихателни пътища, придобити в обществото.  
 
Антибиотичното лечение на инфекциите на долните дихателни пътища (ДДП), придобити в обществото, базирано на медицината на доказателствата и съобразено с вариациите на различните фактори, е ключов момент за постигане на добър клиничен резултат при лекуването на болните. С въвеждането му се отбелязва нов етап в развитието на медицината, а последващото му широко приложение се свързва с надеждите за успешното лечение на тези заболявания. В последните десетилетия възниква проблем, свързан със способността на микроорганизмите да резистират на лечението - „антибиотична резистентност” (АБР), който става важен, персистиращ и глобален.  
 
Феноменална е разнообразната природа на механизмите на резистентност и удивителната й способност за бързо и широко разпространение. Различни страни на този феномен са изявяването на проблемни патогени, мултирезистентни микроорганизми, бързото им разпространение, благодарение на благоприятстващи фактори, припокриването на придобитите в обществото и болнични резистентни щамове и др. Еволюцията на резистентността е факт и съпътства постоянното развитие на антибиотичното лечение.  
 
Въпреки многото проучвания за факторите, свързани с появяването и развитието на АБР при пациенти с инфекции на долните дихателни пътища, придобити в обществото, точните причини все още остават дефинирани незадоволително. Смята се, че значима роля има антибиотичната свръхупотреба. В литературата се съобщава, че от 70% до 89% от антибиотичните прескрипции в амбулаторни условия по повод инфекции на дихателните пътища са ненужни[1,2]. В Канадско проучване на 120 медицински центъра се установява, че 70% от пациентите с остър бронхит са получили антибиотици. Подобни данни се публикуват и в Австралия – 89%; Англия – 75% от 1000 пациенти и САЩ – 81%[3]. Въпреки че голяма част от респираторните инфекции са с вирусна етиология, около 3/4 от антибиотичната консумация се дължи на тях. В консенсусите за лечение на дихателни инфекции не се препоръчва терапия в повечето от случаите на остър бронхит, синузит и фарингит, но около 50% от пациентите се лекуват именно с тях[4]. Причините на свръхупотребата на антибиотици са комплексни, сред тях като най-важни се посочват липсата на достатъчно време в амбулаторната помощ за работа с пациента, на бързи и достъпни диагностични методи за диференциране на вирусната от бактериалната инфекция и недооценка на рисковете от развитие на АБР[5]. Много изследвания в последните десетина години правят опити за установяване на зависимостта между антибиотичната употреба и антибиотичната резистентност[6,7,8,9,10]. Статистическите данни от Европейски проект за наблюдение на антибиотичната употреба (ESAC) в 31 страни от Европа сочат, че понастоящем страните в Южна и Източна Европа имат най-високата консумация, за разлика от страните в Северна Европа и Русия. В България за периода 2000-2004 г. се отчита намаляване на антибиотичната консумация и тя и заема средна позиция сред европейските страни. Установена е тенденция за увеличаване на антибиотичната употреба в университетските болници[11]. В последните години съвместни екипи на ESAC и EARSS (Европейска система за наблюдение на инфекциите) изследват зависимостта между антибиотичната употреба и резистентността на основни патогени с периодично публикуване на резултатите. За 2000-2005 г. е проучена зависимостта между АБР на S. pneumoniae и E. coli и антибиотичната употреба в 21 европейски страни. Франция, Люксембург, Белгия, Португалия, Гърция, Хърватска са сред страните с най-висока употреба на антибиотици в амбулаторната помощ. Първите четири от тях са сред шестте страни с най-високи нива на АБР. Най-ниска е антибиотичната употреба в амбулаторни условия във Великобритания, Швеция, Дания, Австрия, Германия и Холандия, където пропорциите на АБР са сред най-ниските в Европа. Съществува стабилна асоциация между антибиотичната употреба и нивата на резистентност в европейските страни. Развитието на АБР е свързано с фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на прилаганите антибиотици и в този смисъл показателите продължителност на лечението, дозировка, честота на приложение са важни. Категорично е мнението, че субоптималното дозиране и продължителната антибиотична употреба са свързани със селектиране на резистентни щамове[5]. Доста примери в литературата сочат конкретна връзка между определени микроорганизми и параметрите на антибиотиците, прилагани за лечението им. При монотерапия с цефалоспорини при инфекция с Enterobacteriaceae може да се индуцира продукция на широкоспектърна β-лактамаза с поява на антибиотична резистентност[12]. Продължителното използване на макролиди с дълъг полуживот (азитромицин и кларитромицин) се асоциира с нарастване на резистентните към тях щамове[13]. Използването на по-слабо активни и с по-малка мощност антибиотици също може да доведе до селекция на резистентни щамове.  
 
Цел  
Цел на нашето наблюдение е да се проучи зависимостта (корелацията) между честотата на антибиотичната употреба при хоспитализирани пациенти и нивата на антибиотична резистентност при изолираните патогенни микроорганизми.  
 
Материал и методи  
В Клиниката по пневмология и фтизиатрия, МУ Плевен, за 5-годишен период са проучени 353 пациенти с инфекции на долните дихателни пътища, придобити в обществото. При всички тях са установени патологични микробиологични изолати. Използвани са социологически методи – проучване на документи; клинични методи за диагностика и лечение; други методи – образна диагностика, функционална диагностика на дишането, лабораторна диагностика – основни хематологични и биохимични показатели; микробиологична диагностика – изследване на биологични материали, изолиране и тестване за антибиотична резистентност на патогенни щамове. Данните от проучването са обработени със софтуерни статистически пакети STATGRAPHICSv. 4.0; SPSSv. 16 и EXCEL for Windows.  
 
Резултати  
От проучените болни 248 (70.2%) са мъже и 105 (29.8%) – жени. Средната възраст е 65.3 години (±SD – 11.6 г.). Пациентите са разпределени в три диагнози: пневмонии, придобити в обществото (ППО) - 110 (31.2%); ХОББ екзацербация – 129 (36.5%) и с бронхиектазии – екзацербация – 114 (32.3%).  
 
При 332 (94%) от тях патогенните микроорганизми са изолирани от храчка, при 15 (4.3%) – от бронхоалвеоларен лаваж и при 6 (1.7%) – от пунктат. При 155 (43.9%) от пациентите щамовете са чувствителни на всички тествани антибиотици (S-група), а при 198 (56.1%) е установена резистентност към различни антибиотици (R-група) (Фиг. 1).  
 
Фиг. 1. Разпределение на пациентите в S- и R-група според тестването за антибиотична чувствителност на патогенните изолати  
 
Изолираните патогенни микроорганизми са 23 вида. Най-често срещаните щамове са: Streptococcus pneumoniae и други видове стрептококи, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, представители на семейство Enterobacteriaceae и неферментиращи глюкозата бактерии (НФГБ). Изчисленията на нивата на резистентността в проценти са спрямо общия брой изолати и показват:  
Streptococcus pneumoniaе - установени са 10 щама (2.8% от всички изолати), 4 от които са били чувствителни на всички тествани антибиотици, а при останалите 6 щама е установена АБР (Табл. 1).  
 
Табл.1. Антибиотична резистентност при S. Pneumonia (по дисково дифузионен метод)  

Антибиотик

R (брой)

R (%)

S (брой)

Цефалоспорини

1

10

4

Рenicillin

2

20

4

TMP-SMХ

2

20

4

Еrythromycin

1

10

4

Общ брой

6

100%

4

 















 
 
Staphylococcus aureus - групата включва 33 щама (9.3% от всички изолати). От тях 7 са чувствителни към всички тествани антибиотици, а 26 – с установена резистентност към някои от изпитваните антибиотици, представена в Табл. 2.  
 
Табл. 2. Антибиотична резистентност при S. Aureus (по дисково дифузионен метод)  

Антибиотик

R(брой)

R (%)

S (брой)

 

 

 

 

 

 

6% MRSA

Penicillin

24

72.7

7

Oxacilline

2

6

7

Erythromycin

1

3

7

Clindamycin

1

3

7

Linkomycin

1

3

7

Gentamicin

1

3

7

Ciprofloxacin

1

3

7

TMP/SMX

1

3

7

Общ брой

32

 

7

 

 



























 
 
Забележка: Общият брой на резултатите в таблицата е повече от 100%, тъй като някои от изолатите са резистентни на повече от един от тестваните антибиотици  
 
Неферментиращи глюкозата бактерии (НФГБ) - изолирани са общо 132 (37.4% от всички щамове) представители на тази група. Чувствителните щамове към всички тествани антибиотици са 93, а с доказана резистентност към някои от изпитваните антибиотици – 39. Най-висок е делът на P. aeruginosa (85.7%), следван от Acinetobacter spp., P. alcaligenes, B. sepacia, S. maltophilia (0.7%).  
 
Сем. Enterobacteriaceae - от общо 136 представители (38.5% от всички щамове) 35 щама са чувствителни на всички изпитвани антибиотици, а с резистентност към някои от тестваните антибиотици – 101 щама. Най-висока е честотата на E. coli - 25% от всички щамове в групата и на K. pneumoniae (24.3%), следвани от Е. aerogenes (15.4%), K. oxytoca (8.1%).  
 
Streptococcus species - изолирани са 16 щама от тази група. От тях 10 са били чувствителни на всички тествани антибиотици и 6 – резистентни към някои от изпитваните антибиотици. Най-висок е делът на S. viridans (68.8%), изолиран основно от БАЛ.  
 
M. catarrhalis – изолатите са 26 (7.36%). От тях 6 са чувствителни на тестваните антибиотици и 20 – резистентни. 97% от изолираните щамове са продуценти на β-лактамаза и са резистентни на penicillin, ampicillin и цефалоспорини I-ва генерация.  
 
Разпределението на микроорганизмите по честота за всяка от трите диагнози показва (Фиг. 2): при ППО с най-голям относителен дял са щамовете от семейство Enterobacteriaceae (42.7%), следвани от НФГБ (20%), S. aureus (19.1%), а с най-ниска честота е S. Pneumonia (1.8%). НФГБ са водещи по честота при ХОББ–екзацербация (40.3%) и при бронхиектазии–екзацербация (50.8%). При ХОББ-екзацербация S. pneumoniae се установява при 6.2% от изследваните, а M. catarrhalis – при 10.1%.  
 
Фиг. 2. Характеристика на патогенните изолати  
 
Проучването на зависимостта между честотата на антибиотичната употреба и АБР установява:  
•   При 80 (70.8%) от 113 пациенти с изолирани щамове на P. aeruginosa (Фиг. 3) е приложено лечение с ceftriaxone. При 11(8%) от изолираните щамове се отчита резистентност (Фиг. 4) при тестването към този антибиотик (r=0.56; р<0.001). Установява се положителна корелация между нивата на резистентност към ceftriaxone и приложението му.  
•   При 24 (72.7%) от 33 пациенти с изолирани щамове на K. pneumoniae e приложено лечение с ceftriaxone. Нивото на резистентност към ceftriaxone е 14% (r=0.40, р<0.05).  
•   При 23 (67.6%) от 34 пациенти с изолирани щамове на E. coli е приложено лечение с ceftriaxone. Отчетеното ниво на резистентност към ceftriaxone при антибиотичното тестване е 19.4%. Установява се статистически значима зависимост между честотата на прилагане на този антибиотик и резистентността на E. coli при антибиотичното тестване на ceftriaxone (Фиг. 4) при проучените пациенти (r=0.49; р<0.05).  
Фиг. 3. Проучване на зависимостта между честотата на антибиотичната употреба при хоспитализираните пациенти и антибиотичната резистентност – ceftriaxone  
Фиг.4. Проучване на зависимостта между честотата на антибиотичната употреба при хоспитализираните пациенти и антибиотичната резистентност – ниванарезистентносткъм ceftriaxone  
 
Обсъждане  
Сравнително ниската честота на S. pneumoniae в проучването може да се свърже с фармакологични фактори и с някои особености на микробиологичната диагностика – емпиричната терапия започва преди изолирането на микроорганизмите; 56.4% от проучените от нас хоспитализирани пациенти са употребявали антибиотик в рамките на три месеца преди постъпването в клиниката; бързите и по-съвършени тестове за идентифициране на този микроорганизъм - PCR, уринарен антигенен тест и други не се използват при нас, което води до трудности при изолирането и ниска откриваемост на S. pneumoniae. Честотата на S. aureus в нашите резултати – 9.3% от изолатите, е близка до тази за страната през 2007 г. – 9.5%[14]. При пациентите с ХОББ-екзацербация прави впечатление сравнително висока честота на Mcatarrhalis – 10.1%, патоген, който и по литературни данни[15] се посочва като чест причинител на екзацербации при ХОББ. Честотата на микроорганизмите от групата на НФГБ и от сем. Enterobacteriaceae при проучените от нас болни, сравнена с тази за страната е по-висока. С предшестваща употреба на антибиотици и със започване на антибиотичното лечение преди даване на материал от пациента в голямата част от случаите може да се свърже по-високият относителен дял на тези изолати. Често причинители на екзацербация на ХОББ и на бронхиектазии са Грам отрицателни бактерии[15,16], а 2/3 от наблюдаваните пациенти са с екзацербация на ХОББ и на бронхиектазии.  
 
Пеницилиновата резистентност на изолираните щамове на S. pneumoniae е със сравнително високи нива - 20%, близки до тези за страната за 2008 г. – 20.7%. Макролидната резистентност е 10%, по-ниска от посочваната за последните години в Европа – 30% и по-висока от тази за България – 4.2%[17]. Тези данни биха могли да се свържат с по-голямата употреба на бета-лактамни антибиотици при проучените болни. Интерпретацията на резултатите е ограничена поради малкото на брой изолирани щамове на S. pneumoniae. Нивата на резистентност на най-често срещания от микроорганизмите в групата на НФГБ - P. aeruginosa към карбапенеми и хинолони са ниски - съответно 0.7% и 2.2%. Само 3 от пациентите са лекувани с карбапенеми и при тримата е установена резистентност на P. aeruginosa към карбапенеми. В България за последните 5 години нивата на АБР към карбапенеми намаляват от 37.5% на 17.4%. С парентерални хинолони са лекувани 9 пациенти с P. aeruginosa, при 1 от тях е намерена резистентност към ciprofloxacin. При болните с изолиран P. aeruginosa се установява положителна корелация между нивата на резистентност към ceftriaxone и приложението му, което потвърждава многобройните литературни данни за връзката между честотата на употреба на даден антибиотик и проявите на резистентност към него[6,17]. K. pneumoniae - към цефалоспорини III генерация е установена статистически значима зависимост на АБР от честотата на приложение на ceftriaxone. Резултатите от проучването относно нивата на АБР към ceftriaxone са сравними с тези за страната за 2007 г. – 14%. E. Coli изолираните щамове при проучваните пациенти показват нива на резистентност към цефалоспорини III-та генерация 15.7%, които корелират с честотата на венозно приложение на cefrtiaxon при проучваните пациенти. По данни на EARSS за последните 5 години нивата на АБР на E. coli към цефалоспорини III-та генерация са високи за страните от Балканския регион (25-50%); за България за същия период АБР нараства от 21% на 29%[17].  
 
Изводи  
1.   Проучената честота на патогенните микроорганизми при проучените пациенти с инфекции на долните дихателни пътища показва:  
- Водеща е групата на НФГБ и сем. Enterobacteriaceae.  
- S. аureusе с близка честота до тази за страната.  
- M. Catarrhalis следва тенденция на честотата в световен мащаб като причинител на екзацербации на ХОББ  
- Ниска е честотата на S. pneumoniaе.  
2.   Установява се положителна корелация между нивата на резистентност на P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae към ceftriaxone с честотата на приложението му.  
 
Заключение  
Свръхупотребата на антибиотици безспорно е основен проблем, свързан с развитие на антибиотична резистентност при инфекции на долните дихателни пътища, придобити в обществото. В днешната модерна антибиотична ера се изисква комплексен подход, включващ постоянно наблюдение на резистентността, контрол и по възможност отстраняване на неблагоприятните фактори, водещи до развитието и разпространяването й.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Brown D. et al., Antibiotic prescriptions associated with outpatient visits for acute upper respiratory tract infections among adult medical recipients in North Carolina, N.C. Med. J., 2003, Vol.64, 4, 148-156.  
2.   Spach D., D. Black, Antibiotic resistance in community-acquired respiratory tract infections: current issues, Annals of allergy, asthma, & immunology, 1998, Vol. 81, 293-303.  
3.   McIsaac W., T. To, Antibiotics for lower respiratory tract infections. Still too frequently prescribed?, Can. Fam. Physician, 2004,50:569-575.  
4.   Welte T., Epidemilogical impact of antibiotic use/misuse in the community, In: Antibiotics and the lung, ed. by Cazzola M., F. Blasi, S. Ewig, Vol.9, Monograph 28, European Respiratory Society Journals, 2004, p.165-175.  
5.   Янков К., Антибиотици и подходяща антибиотина терапия на белодробните инфекции, изд. „ГЕЯ – Принт”, Варна, 2004 с. 25 – 45; с. 19.  
6.   Bronzwaer S. et al., A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance, Emerging infectious diseases, vol. 8, No3, 2002 278-282.  
7.   Goossens H., M. Ferech, R.Vander Stichele, M . Elseviers,ESAC Project Group, Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study, Lancet, 2005, 12-18;365(9459):548-9.  
8.   MacDougall C., E. Spencer, J. Harpeet al., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, and fluoroquinolone use, Emerg. Infect. Diseases, 2005, 11 (8).  
9.   Stichele R., M. Elseviers, M. Ferech, S. Blot, H. Goossens& the ESAC Project Group 1, European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): Data collection performance and methodological approach, Br. J. Clin. Pharmacol., 2004, 419-428.  
10.   Van der Eerden M., et al., Comparison between pathogen directed antibiotic treatment and empirical broad spectrum antibiotic treatment in patients with community acquired pneumonia: a prospective randomised study Thorax 2005; 60; 672-678.  
11.   Маркова Б., и съавт., Антибиотична употреба и микробна резистентност: данни от ESMID проектите и EARSS за България, Рационална антибиотична политика, Първа конференция на българското дружество по медицинска микробиология, 2005 сборник резюмета, с.29.  
12.   Yakovlev S., L. Stratchounski, G. Woods, et al., Ertapenem versus cefepime for initial empiric treatment of pneumonia acquired in skilled-care facilities or in hospitals outside the intensive care unit, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2006, 25: 633–641.  
13.   Felmingam D. et al., The Alexander project: the benefits from a decade of surveillance, Journal of Antimicrobial chemotherapy, 2005, 56, suppl.S2, ii3-ii21.  
14.   BulSTAR – eтиологична структура на инфекциите в България, http://www.bam-bg.net/, посетена на 09.04.2010.  
15.   Lode H., M. Allewelt, S. Balk, A. De Roux, H. Mauch, M. Niederman, M. Schmidt-Ioanas, A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD, Infection, Vol. 35, N3, 2007, 143-149.  
16.   Angrill J. et al., Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors, Thorax, Vol. 57(1), 2002, 15-19.  
17.   European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), www.rivm.nl/earss, посетенана 08.04.2010.