Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2010

Левкотриенови инхибитори в лечението на бронхиална астма

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р Петко Минчев, д.м.н.



В еволютивното развитие на научните проучвания по отношение патогенезата на бронхиалната астма (БА) първостепенно значение винаги е имал проблемът, свързан с интимния механизъм на бронхиалната обструкция.  
 
W. Feldbrg и C. H. Kellaway въвеждат понятието slow-reacting substance (SRS) през 1938 год., която има отношение към контракцията на гладката мускулатура при морски свинчета, третирани с отрова от кобра. Последващите проучвания установяват, че SRS е изключително важен медиатор при бронхиалната астма и други типове свръхчувствителност от бърз тип.  
 
Значението и пътят на разграждане на 5-lipoxygenase в метаболизма на арахидоновата киселина бе открит през 1976 г. По този начин бе установено, че в структурата на SRS се включва група от cysteinil-leukotrienes (CYSL), а именно LTC4, LTD4 и LTE4.  
 
Известно е, че нестероидните противовъзпалителни средства, като аспирин, инхибират ензима cyclooxygenase, отговорен за конверсията на арахидоновата киселина в простагландини и тромбоксан.  
 
Откриването на цистеин левкотриените LTC4, LTD4 и LTЕ4 създава възможност за медикаменти, които да инхибират тяхната продукция, като се създават антагонисти, имащи предназначение за лечение на бронхиалната астма.  
 
Цистеинил левкотриените (LTC4, LTD4 и LTE4) са със значителен потенциал, предизвикващ възпаление. Те се съдържат и освобождават от различни клетки в макроорганизма, включително от еозинофилни клетки и мастоцити. Тези про-астматични медиатори се свързват с цистеинил левкотриеновитe (CSYLТ) рецептори. Цистеинил левкотриенов рецептор тип I се намира в бронхобелодробната система, гладката мускулатура, макрофагите, еозинофилите и определените миелоидни стволови клетки. Цистеинил левкотриените са в основата на патофизиологичните механизми при бронхиалната астма и алергичния ринит.  
 
При бронхиалната астма CYSLT медиаторните ефекти се определят от бронхоконстрикцията, съдовата пропускливост, отока и еозинофилното възпаление.  
 
При алергичния ринит CYSLT предизвикват клиничните оплаквания - ринорея, сърбеж, оток, намалена носна проходимост. Като основно следствие при алергичния ринит се увеличава съпротивлението на носните пътища с появата на назална обструкция. Следната схема на Dahlen (1993) създава ясна представа за ролята на цистеинил левкотриените в патогенезата на бронхиалната астма (Фиг. 1).  
 
Левкотриените са увеличени при бронхиална астма. В сравнение с контролната група цистинеил левкотриените са увеличени два пъти повече при болни с бронхиална астма.  
 
Употребата на инхалаторни кортикостероиди в лечението на бронхиална астма е утвърден метод и се прилага рутинно в целия свят. Преценката за употребата им зависи от формата на заболяването и тежестта на протичане. Известен факт е, че удвояването на дозата на инхалаторните кортикостероиди над 800 mkg дневно не подобрява терапевтичния ефект, а увеличава системните нежелани реакции (Фиг. 2).  
 
През последните години при тежките форми на БА с чести епизоди на обструкция, предимство добиха препарати, които са комбинация на инхалаторни кортикостероиди с бавнодействащи бета-агонисти. Тяхното предимство се състои в:  
- Подобрена ефикасност на терапията.  
- Положителен ефект спрямо симптоматиката.  
- Подобряване на белодробната функция.  
 
При астматично болни с чести, най-често нощни пристъпи с утежнено протичане изключително важно е включването към терапията на инхибитори на левкотриени в съчетание с инхалаторни кортикостероиди или самостоятелно. Същите имат висок афинитет и селективност към CYLT рецептори.  
 
При това се отчита значителна инхибиция на LTC4, LTD4 и LTE4 без никаква агонистична активност.  
 
Левкотриеновите рецепторни антагонисти в самостоятелна употреба водят до:  
- Потискане LTD4 индуцираната гладкомускулна пролиферация.  
- Потискат LTD4 индуцираната контракция на бронхиалната гладка мускулатура.  
 
При комбинирана терапия с инхалаторни кортикостероиди левкотриеновите рецепторни антагонисти повлияват:  
- Броя на еозинофилите.  
- Количеството на издишания азотен окис.  
 
Приложението на различни фармацевтични продукти с инхибиращо левкотриеново действие е лесно както при възрастните, така и при децата. При деца от 2 до 5 години се предписва доза от 4 mg еднократно дневно, предимно вечер. При деца от 6 до 14 години дозата е 5 mg еднократно дневно, а при възрастни пациенти над 15 години дозата е 10 mg веднъж дневно.  
 
Инхибиторите на левкотриените оказват следните терапевтични ефекти:  
- Предотвратяват индуцираната от физически усилия бронхоконстрикция.  
- Потискат бронхоконстрикцията както в ранната, така и в късната фаза.  
- Понижават броя на еозинофилите в бронхиалния секрет.  
- Подобряват симптоматиката на алергичния ринит.  
- В комбинация с инхалаторни кортикостероиди намаляват тежестта и появата на нощни пристъпи.  
 
Противопоказание за приложение на антилевкотриеновите инхибитори е свръхчувствителност към някои от съставките на препаратите.  
 
Не са доказани значими ефекти върху фармакокинетиката на Theophyllin, Prednisone, Prednisolon, контрацептиви, Digoxin и Warfarin.  
 
Единствените установени нежелани реакции са коремни болки и главоболие. Тези странични реакции са в границите на 1% до 3% от пациентите, приемащи препарата.  
 
Откриването на цистеин левкотриените е голямо научно достижение с вече практическо приложение. Дългогодишният опит в съвременното лечение на бронхиалната астма и непрекъснатият научен интерес и научни проучвания създават възможност за следните практически изводи:  
- Инхалаторните кортикостероиди не повлияват синтеза на левкотриените в организма.  
- Увеличаване на дозата на инхалаторните кортикостероиди над 800 mkg не увеличава ефекта им, а само системните нежелани реакции.  
- Приложението на инхибитори на левкотриените самостоятелно или в комбинация с инхалаторни кортикостероиди, води до намаляване на дневната и най-вече нощната симптоматика при болни с бронхиална астма.  
- Приложението на инхибитори на левкотриените намалява броя на еозинофилите в периферната кръв.  
- Внедряването в терапията на инхибитори на левкотриени в комбинация с инхалаторни кортикостероиди увеличава продължителността на ремисиите и подобрява комфорта на живот.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Kellaway DH, trethewie ER. The liberation of a show reaction smooth-muscle stimulating substance of anaphilaxis. QJ Exp. Physiol 1940, 30,121-45.  
2. Lewis RA, Austen KF, Drazen JM, Clark DA, Marfat A,Corey EJ. Slow reacting substance of anafilaxis: Identification of levcotriens C-1 and D from human and rat soursis. Psos Natl Acad Sci USA 1980, 77, 3710-14.  
3. Bitle JA, Pfeffer JM, Mehrotra MM, Corey EJ, Austen KF. Mehanizm of the negative inotropic action of leuctrienes C4 and D4 fn isolated rat heart. Circ Res 1985, 19, 426-32.  
4. Soter NA, Lewis RA, Corey EJ, Austen KF. Local effect of sintetic leucotriens LTC4, LTD4 ,LTE4 and LTB4 in human skin. J invest Dermatol 1983, 80, 115-19.  
5. Samuelsson B., Dahlen B, Lindgren, JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leukotriens and lipoxins: structors, biosintesis and biological side effects. Science 1987 , 237, 1171-76.  
6. Heise CE, O,Down BF, Figueroa DJ et al. Can cysteinyl leukotrien 2 restor J Biol Chem 2000, 275, 30531-36.  
7. Liu MC, Dube LM, Lancaster J. Acuete and chronic effects of 5-lipoxygenase inchibitor in asthma: a 6-month randomizated multicenter trial. Zileuton Study group. J Allergy Clin Immunol 1996, 98, 859-71.  
8. Hui KP, Barnes NC. Lung function impruvment on asthma with cysteinyl- leukotrien receptor antagonist. Lancet 1991, 337,1062-63.  
9. Ducharme FM, Hicks GC. Dnti-levkotriens agents compared to inchaled corticosteroids in the manigment of recurrent and/or chronic asthma. Cochrane database Syst Rev 3 9CD 002314). 2000.  
10. Laitinen LA, Laitinen A et al. Leukotriens E 4 and granulocytic infiltratrates into asthmatic airways. Lancet, 1993, 341, 989-90.