Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2010

Интравенозна гама-глобулинова терапия при репродуктивни неуспехи

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Емилияна Конова, д., д-р Катя Тодорова, д., д-р Алкан Емин, д-р Цветан Луканов, д.



Понятието "репродуктивни неуспехи" обхваща три основни групи от клинични състояния, възпрепятстващи раждането на жизнеспособен плод: стерилитет, повтарящи се загуби на плода (инфертилитет) и неуспешни ин витро фертилизации при ART (асистирани репродуктивни техники). Ако отчетем честотата и рисковете за развитие на всяко едно от тези състояния, вероятността за комбинации между тях, сравнително ниската успеваемост на ART процедурите (около 30% за страните от Европейския съюз) и повишения риск за аборт след ART, можем да приемем, че днес, безпроблемното зачеване, износване и раждане на здраво дете, наистина е успех за семейството. Дори специалистите, занимаващи се с репродуктивна медицина у нас, не знаят приблизителния брой на семействата, които ежедневно посещават клиниките по стерилитет, отделенията по патологична бременност, както и тези, които все още не предполагат, че вече имат "репродуктивен неуспех".  
 
За съжаление, към етиологията на репродуктивните неуспехи, трябва да прибавим и признаем ролята на ятрогенната патология, предизвикана от некомпетентни или комерсиализирани диагностика и лечение, като за нашата страна, водещо място в това отношение имат лапароскопските електрофенестрации на яйчниците, неправилното и продължително хормонално лечение и игнорирането на мъжкия фактор. Факт е, че при значителна част от семействата, за които ART процедурата се превръща в единствена възможност, анамнестичните данни свидетелстват за стерилитет, индуциран от неправилно лекарско поведение.  
 
Честота на репродуктивните неуспехи  
В Общата честота на стерилитета в USA се определя като 10-12% от двойките, планиращи бременност (Human reproduction, 1997). Разпределена по възрастови групи, обаче, честотата е: за възрастта 30-34 год. - 1 от 7 двойки, за възрастта 35-39 год. - 1 от 5 двойки, за възрастта 40-44 год. - 1 от 4 двойки. Характерното за последните години късно начало на планиране на бременност при жените, включително и в нашата страна, допринася за повишаване на честотата на стерилитет.  
 
Загубите на плода са с различна честота в зависимост от етапите на неговото развитие. Установено е, че едва 30% от фертилизациите завършват с износване на жизнеспособен плод. 50% от тях се прекъсват още преди следващата менструация, а 25% от имплантираните ембриони се резорбират в рамките на 7-14 дни след прикрепването към ендометриума. Загубата на клинично установени бременности преди 20-та гестационна седмица е около 15%, а при 2-5% от жените се наблюдават повтарящи се загуби на плода, дефинирани като три или повече загуби на интраутеринни бременности преди 28-ма гестационна седмица.  
 
Според 9-ия доклад на Европейската IVF мониторингова програма (EIM) към ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology), успеваемостта на ART процедурите в 16 европейски държави за 2005 год. е съответно: 30.3% клинични бременности на трансфер при IVF и 30.9% при ICSI. Успеваемостта на интраутеринните инсеминации (IUI) при жени под 40 год. е 12.6% (Andersen N. и сътр., Hum. Reprod., February 18, 2009). Данните за успеваемостта във водещи европейски държави показват, че независимо от високите технологии и високата цена на ART, едва при 30 от 100 семейства ще има клинична бременност след IVF или ICSI процедура, като при 12% до 48% от тези семейства, съгласно проучвания на различни автори (Simon и сътр., 1999; Winter и сътр., 2002), има риск от ранни загуби на плода след ART.  
 
Обобщено, раждането на здраво дете е възможно след преодоляване на няколко рискови етапа: риск от стерилитет, риск от неуспешни ин витро процедури, риск от последваща загуба на плода на всеки един етап от бременността, както и риск от развитие на усложнения на бременността. Ето защо, при семействата с репродуктивни неуспехи е необходимо да се подхожда с изключително внимание към всички възможни рискови фактори, асоциирани със зачеването и бременността и единствено мултидисциплинарният подход при тях дава възможност за успех.  
 
Имунологични фактори, асоциирани с репродуктивни неуспехи  
Известните етиологични фактори, водещи до репродуктивни неуспехи, се обединяват в следните основни категории: генетични, анатомични, ендокринни, инфекциозни и имунологични. През последните декади интензивно се изследва ролята на имунологичните фактори за фертилизацията, бременността и функцията на плацентата като автономен имунологичен орган. Успешната репродукция е резултат от динамично взаимодействие между имунологични и имуногенетични фактори. Невъзможността за зачеване или износване на плода може да се дължи на нарушен имунен толеранс на майката спрямо семи-алогенния плод, с включване на хуморални и клетъчни ало- и автоимунни реакции. Установени са ефектът и ролята на множество имунологични и имуногенетични фактори, влияeщи върху различни етапи на оплождането и бременността. Те могат да бъдат разделени в две основни групи: фактори, влиящи върху фертилизацията и формирането на ембриона до неговата имплантация (ембрионални фактори) и фактори, влияещи на имплантацията и феталното развитие (имплантационни фактори). Имунологичните фактори могат да индуцират две основни патогенетични усложнения: автоимунитет, когато клетъчен или хуморален имунен отговор е насочен към автоантигени на майката и алоимунитет, когато тези отговори са насочени към алоантигени на феталните тъкани. В този аспект, имунологичните фактори, които с най-висока честота се асоциират и изследват при репродуктивни неуспехи, са: антифосфолипидни антитела, антитиреоидни антитела, антинуклеарни антитела и периферни CD3-CD56+CD16+ NK лимфоцити. Една нова насока на проучвания са CD4+ CD25+Foxp3+ Treg лимфоцитите, които имат ключови характеристики на регулаторни T лимфоцити при регулиране на имунния отговор по време на бременност.  
 
Антифосфолипидни антитела  
Антифосфолипидните антитела (aPL) са автоантитела, насочени срещу отрицателно заредени фосфолипиди (кардиолипин, фосфатидилсерин и др.) и фосфолипид-свързващи протеини (бета2-гликопротеин I, протромбин). Те могат да бъдат насочени срещу фосфолипидни антигени, разположени върху клетъчните мембрани (тромбоцити, ендотелни клетки, трофобластни клетки), в комплекси с ко-фактори - плазмени протеини (бета2-гликопротеин I) или директно срещу плазмени протеини без фосфолипидни антигени. Най-честата клинична изява на aPL са репродуктивните неуспехи - повтарящи се загуби на плода, прееклампсия, интраутеринна рестрикция на плода, плацентарна абрупция, мъртвораждане. Патогенетичните ефекти на aPL върху бременността са разнородни и включват:  
1. Инхибиране на трофобластната инвазия и продукция на хормони (beta-hCG).  
2. Свързване с трофобластни клетки и инхибиране сформирането на синцитиотрофобласт.  
3. Инхибиране диференциацията на екстравилозния трофобласт.  
4. Повишено съотношение тромбоксан/простациклин в плацентата и тромбози на утероплацентарната повърхност.  
5. Тромбози на спиралните артерии след повишена тромбоцитна агрегация, понижена активация на протеин С, повишена експресия на тъканен фактор и повишена синтеза на тромбоцит активиращ фактор (PAF).  
6. Хроничен утероплацентарен васкулит, плацентарна тромбоза и инфаркт, интервилозит, вилозит и др.  
 
Автоантитела  
Известно е, че автоимунни заболявания, като SLE, антифосфолипиден синдром (APS), ревматоиден артрит (RA), захарен диабет Тип I и др., сами по себе си са риск за бременността, но пациентки с такива заболявания са имали спонтанни аборти преди поставянето на диагнозата. Тази асоциация от една страна потвърждава патогенетичната роля на автоантителата за загубите на плода, а от друга - предполага автоимунен поликлонален характер на загубите, подобно на поликлоналния характер на самите заболявания. Специално внимание предизвиква тиреоидният автоимунитет. Поне 18 контролирани проучвания и техният мета-анализ показват сходна сигнификантна връзка между тиреоидните автоантитела и спонтанните аборти. Предполагаемите механизми са:  
1. Асоциация на тиреоидните автоантитела с други автоантитела (LAC, антикардиолипин), които сами по себе си са висок риск.  
2. В случаи на селектирани групи без други автоантитела, се предполага друг подлежащ автоимунен механизъм, като напр. повишени CD5+CD20+ B-лимфоцити при жени с повтарящи се аборти и антитиреоидни антитела или абнормни Т-клетъчни функции.  
3. Наличие на други асоциирани неимунологични фактори като възраст и тиреоидна функция.  
 
NK лимфоцити  
Периферните NK лимфоцити (CD3-CD56dim/CD16bright) също могат да бъдат асоциирани с репродуктивен неуспех. Установено е, че жени с повтарящи се загуби на плода имат повишени периферни CD3-CD56+CD16+ NK лимфоцити, в сравнение с контролите. Жени с повтарящи се аборти и висока преконцептуална NK клетъчна активност имат сигнификантно по-висок брой последващи аборти в сравнение с жените с нормални преконцептуални NK стойности. Периферните и утеринни NK (uNK) лимфоцити представляват различни клетъчни популации по отношение на техния фенотип и функции, но те имат важна роля в хода на нормалната бременност чрез няколко функции: периферните NK лимфоцити потискат активността на uNK лимфоцити, а uNK лимфоцитите осигуряват подходяща цитокинова среда и локална имуномодулация, водеща до: инициация на процеса на децидуализация, регулация на плацентарния и трофобластния растеж от цитокини; локална имуномодулация чрез гликоделин и галектин-1 и контрол на трофобластната инвазия.  
 
CD4+CD25+Foxp3+ Tregs лимфоцити  
През 2003, Sasaki и сътр. установяват повишени CD4+ CD25+ лимфоцити в децидуална тъкан от ранна бременност, а година по-късно, Hekkinen и сътр. и Somerset и сътр. - повишени циркулиращи CD4+CD25+ по време на ранна бременност, с последващ пик през II-ри триместър и понижение post partum. Чрез проучвания в периода 2004-2007 год. (Sasaki и сътр., Saito и сътр., Tiburgs и сътр., Zhao и сътр.) се потвърждава повишението на Tregs лимфоцити през I-ви и II-ри триместър, прецизират се като CD25high, с високо съдържание на FOXP3 и супресивна функция in vitro. През 2007 год., Mjosberg и сътр. установяват, че Tregs от периферна кръв на бременни и небременни жени супресират антиалоантигенни отговори in vitro, с диференциран капацитет за супресия на антипатернални отговори. Тези и други проучвания, определят CD4+CD25+Foxp3+ Tregs като:  
1. Регулаторни T лимфоцити при регулиране на имунния отговор по време на бременност.  
2. Потенциални супресори на автоимунитет и отхвърляне на алографти.  
3. Участници в имунния толеранс спрямо фетални тъкани, ооцити и сперматозоиди. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs са увеличени в кръв, децидуална тъкан и лимфни съдове, дрениращи матката по време на бременност и липсата им е несъвместима с развитието на алогенна бременност. Количествен и функционален дефицит на Tregs може да се асоциира с неизяснен стерилитет, загуби на плода и прееклампсия. Една бъдеща перспектива за терапия е техните популации да бъдат експандирани in vivo.  
 
Имуномодулираща терапия при репродуктивни неуспехи  
Усложнения на бременността, които могат да бъдат асоциирани с имунологични фактори са: загуби на плода, прееклампсия, интраутеринна смърт на плода, фетална рестрикция (FGR - Fetal Growth Restriction), преждевременно раждане, тромбоцитна алоимунизация, ITP, миастения гравис, неонатален SLE и др. Всички тези усложнения могат да се развият и при съществуващи автоимунни заболявания, като тиреоидит на Хашимото, SLE, RA, множествена склероза (MS), APS и др. Характерно за тези заболявания е, че се изявяват предимно в репродуктивна възраст и преобладават при жените. Имунопатогенезата на автоимунните заболявания, които са риск за репродуктивен неуспех и имунопатогенезата на репродуктивните неуспехи, неасоциирани с автоимунни заболявания, изисква прилагане на имуномодулираща терапия по време на бременността, която да отговаря на следните изисквания:  
1. Да е ефективна по отношение на поликлоналния характер на имунопатогенетичния процес, застрашаващ бременността, т.е. да влияе на различни етапи и ефектори на имунния отговор.  
2. Да е безопасна по отношение здравето на майката, да се понася леко и без средни и тежки странични ефекти при нея, да е съвместима с или планиране на бременност.  
3. Да е подходяща за продължително приложение, в случаите, когато терапията започва при планиране на бременност и се провежда по време на цялата бременност.  
4. Да няма тератогенен ефект върху плода и да е безопасна за него.  
 
Тези изисквания за ефективна имуномодулираща терапия, съвместима с бременността, изключват големи групи препарати, които имат широко приложение при лечение на автоимунните заболявания - високи дози кортикостероиди, интерферони, имуносупресори, нестероидни противовъзпалителни препарати, моноклонални антитела и др.  
 
Интравенозна гама-глобулинова терапия  
Имуномодулираща терапия, която отговаря на изискванията ефективност и безопасност по време на бременност, е интравенозната гама-глобулинова терапия (IVIg). Интравенозните имуноглобулинови препарати съдържат високопречистени нативни молекули на човешки IgG, като разпределението на IgG субкласовете наподобява това в нормален човешки серум. Приготвят се от плазмен пул на 1 000 до 50 000 кръвни донора и съдържат вариабилните региони на целия В-клетъчен репертоар. Терапевтичното им приложение включва две основни стратегии - имунозаместителна терапия (при вродени и придобити хуморални дефицити) и имуномодулираща терапия (при автоимунни заболявания). IVIg препаратите съдържат над 95% немодифицирани IgG, следи от IgA, IgM, разтворими CD4+, CD8+, HLA молекули и някои цитокини. Полуживотът на инфузираните имуноглобулини варира от 21 до 33 дни. Въпреки че механизмът на действие е комплексен и се различава при отделните заболявания, в основата си се дължи на два фактора: интактните Fc-зависими ефекторни функции и спектъра от вариабилни региони на т.нар. "естествени антитела".  
 
Естествените антитела са имунорегулатори при имуномедиирани заболявания и се съдържат в нормалния човешки серум. Те са от клас IgG (около 80% от серумния IgG), IgM и IgA. Наричат се "естествени", защото не са индуцирани от чужд антиген или имунизация. Репертоарът им е константен през целия живот. В сравнение с имунните антитела са полиреактивни, т.е. разпознават повече от един антиген. Те са автоантитела и могат да бъдат разпознавани от други автоантитела на същия индивид. Голяма част от тях са от клас IgG, следователно основната част от имуноглобулиновия пул в IVIg препаратите се състои от естествени антитела или автоантитела с имуномодулираща функция. Естествените автоантитела в IVIg препаратите (до 40% от IgG) са в състояние да взаимодействат с идиотипите (структури на вариабилните региони) на други антитела и да формират идиотип-антиидиотип димери, които се увеличават с броя на донорите в пула и допринасят за някои от клиничните ефекти на IVIg. Множеството имуномодулиращи ефекти на IVIg при автоимунни заболявания могат да се обединят в следните основни механизми: антиидиотипни взаимодействия, блокиране на Fc рецептори, влияние върху цитокиновата мрежа, ефект на повишения катаболизъм. IVIg имат капацитета да регулират всички нива на автоимунния отговор - от неговото иницииране чрез влияние върху антиген-представящите клетки до неговия резултат - влияние върху специфичните имунни ефектори - Т-лимфоцити и антитела. Освен това, IVIG могат да регулират и ограничават имунните възпалителни реакции чрез влияние върху медиатори на възпалението, клетъчни рецептори и адхезионни молекули.  
 
Накратко, известните имуномодулиращи ефекти на IVIg върху имунния отговор, могат да бъдат обобщени така:  
1. Влияние на IVIg върху Fc рецепторите: блокиране на FcR върху макрофаги (ефект при ITP и други автоимунни цитопении); инхибиране на антитялозависима клетъчномедиирана цитотоксичност (ефекти при демиелинизиращи процеси при възпалителни неврологични заболявания - при синдром на Guillian-Barre); сатуриране на FcRn (вътреклетъчен транспортен рецептор за IgG) с последващо повишаване катаболизма на IgG - най-вероятният терапевтичен ефект на IVIg при автоимунните заболявания.  
2. Влияние на IVIg върху комплемент и имунни комплекси: възпрепятства образуването на мембранно-атакуващия комплекс С5b-C9; свързва активираните C3b и C4b (при дерматомиозит - понижава плазмените им нива); чрез свързването на свободни антигени или антитела, редуцира образуването на имунни комплекси и тяхната възпалителна активност.  
3. Влияние на IVIg върху цитокини: понижава циркулиращия IL-1 (при болест на Kawasaki) и IL-1-R-антагонист; понижава IL-1b (при синдром на Guillen-Barre); понижава TNFa; намалява активацията на ендотелни клетки.  
4. Влияние на IVIg върху дендритни клетки: инхибира диференциацията и матурацията на дендритни клетки; намалява секрецията на IL-12 след активация; увеличава секрецията на IL-10; намалява експресията на ко-стимулаторни молекули, в резултат - инхибиране на автореактивна, Т-клетъчна активация и пролиферация.  
5. Влияние на IVIg върху В-лимфоцити и автоантитела: контролира миграцията на В-лимфоцити от костния мозък към вторичните лимфоидни органи; подтиска специфичните автореактивни В-лимфоцити; проявява анти-CD5 активност (срещу CD5+CD20+B лимфоцити); неутрализира автоантитела - чрез антиидиотипи, доказани са антиидиотипи в IVIg срещу следните автоантитела - антитиреоглобулин, анти-ДНК, антиганглиозидни, антитромбоцитни (гликопротеин IIb/IIIa), антиацетилхолинрецепторни, антикардиолипин, анти-Sm и др.  
6. Влияние на IVIg върху T-лимфоцити: експериментален автоимунен енцефалит и автоимунен увеит, трансферирани чрез CD4+ T лимфоцити не се развиват след IVIg; понижава продукцията на IL-2 и IFN-gama от Th1; възстановява баланса между Th1 и Th2 при автоимунни заболявания.  
 
IVIg препарати са прилагани успешно при пациенти с автоимунни заболявания, като при някои от тях ефектът е потвърден чрез двойно-слепи клинични проучвания (напр. дерматомиозит). При други автоимунни заболявания, ефектът на IVIg е потвърден чрез клинични съобщения и експериментални модели - SLE, системни васкулити, фиброза, хепарин-индуцирана тромбоцитопения, фактор VIII инхибитори, APS и др.  
 
 
Ефекти на IVIg при лечение на репродуктивни неуспехи  
Установено е, че прилагана по време на бременност, IVIg има следните благоприятни за бременността имуномодулиращи ефекти:  
1. Намалява Fc-гама рецеторите, чрез което блокира трансплацентарния транспорт на майчини IgG (важно е за антинуклеарните антитела при SLE пациенти);  
2. Понижава нивата на aPL - до 30 ден след инфузията;  
3. Подтиска броя, пролиферацията и цитотоксичността на NK-клетките;  
4. Пренасочва Тн1 към Тн2 отговор;  
5. Модулация на цитокини: инхибиране на проинфламаторни цитокини (IL-2, IL-10, TNF-a, IFN-g);  
6. Антикоагулантна активност чрез: инхибиране на TNF-алфа и IFN-гама, които повишават протромбиназата и чрез влияние върху адхезионни молекули (лиганди за интегрини), което намалява тромбоцитната агрегация;  
7. Възстановява понижените нива на протективни за бременността асиметрични IgG антитела.  
 
Чрез множество лабораторни проучвания са установени ефектите на IVIg върху aPL, които най-често от имунологичните фактори се асоциират със загуби на плода. Обобщено, съобщаваните резултати включват:  
1. IVIg инхибира aPL чрез понижена продукция.  
2. Неутрализация на антителата чрез наличие на антиидиотипни антитела:  
   a) F(ab')2 фрагменти на IVIg инхибират дозозависимо свързване на aнтикардиолипин антитела с кардиолипин;  
   б) IVIg инхибира тромбогенните ефекти на aPL in vivo и редуцира нивата на антикардиолипин антитела в циркулацията.  
3. Сатурация на FcRn (IgG транспортен рецептор) и повишен катаболизъм на патогенни aPL.  
4. При миши модели: IVIg, прилагана при мишки с индуциран APS, води до редукция на феталните резорбции. Подобни резултати са получени при IVIg терапия при експериментално индуциран първичен APS и SLE.  
 
Ефектите на IVIg при репродуктивни неуспехи е обект и на редица клинични проучвания. Първото съобщение при APS е case report за приложение на IVIg при жена с 9 аборта и APS. През периода 1989-1993 год. следва серия от публикувани case reports, а през 1993-1999 - публикации на малки (3-5 жени) и големи (14-19 жени) серии на лечение с IVIg при загуби на плода, асоциирани с APS. През 1999, Clark и сътр. съобщават 84% раждания при 19 бременности на 15 жени с APS, третирани с IVIg. През 2004, Triolo и сътр., съобщават успешен изход на бременността при 30 от 40 жени с APS, третирани с IVIg.  
 
През 1995, Alan Beer и сътр. съобщават, че 86.6% от жените с повишени NK лимфоцити имат успешна бременност при приложение на IVIg преди концепцията. Dobri Kiprov, 1996 год. съобщава за 28 успешни от 35 лекувани с IVIg бременности на жени с предшестващи аборти, асоциирани с имунологични фактори. През 1996 год., Carolyn Coulam представя резултатите от двойно-сляпо проучване върху IVIg терапия при имуномедииран инфертилитет - 3:1 повишени раждания при жени с IVIg vs. плацебо терапията. Според Szereday, 1999 год., IVIg подтиска килърната активност на периферни NK лимфоцити при жени с предшестващи загуби на плода.  
 
При пациентки с MS, IVIg курсовете не компрометират плануването на бременността и самата бременност, дори някои автори препоръчват приложението им през последния триместър и ранния послеродов период с цел профилактика на постпарталните екзацербации. За всички останали медикаменти, модифициращи хода на заболяването е известно, че трябва да се преустанови приемът им 30 до 60 дни преди планирано забременяване, а при имуносупресивните медикаменти, не трябва да се планира бременност в следващите 3 години.  
 
Кърменето може да има протективен ефект по отношение активността на MS. Профилактирането на следродовия период с други имуномодулатори поради повишен риск от екзацербации налага преустановяване на кърменото. Приложението на IVIg в този период не налага преустановяване на кърменото, тъй като самият препарат се прилага за лечение в неонатологичната практика. Ретроспективен анализ на 108 бременни жени с пристъпно-ремитентна форма на MS, лекувани по време на бременността или в 1-ва, 6-та и 12-та седмица след раждането с IVIg или плацебо, показва, че IVIg редуцира пристъпите, асоциирани с бременността и следродовия период в сравнение с плацебо ефекта (Achiron и сътр., 2004). Един от новоустановените ефекти на IVIg при MS, доказан чрез подтискане на експериментален автоимунен енцефаломиелит (миши модел на MS) е стимулирането на пролиферацията на Tregs в периферните лимфоидни органи. Авторите заключават, че асоциираната с бременността и IVIg експанзия на Tregs може да медиира протекция спрямо активността на MS по време на бременност.  
 
Страничните ефекти от приложението на IVIg обикновено са транзиторни и зависят от температурата на разтвора, скоростта на инфузия, дозата и опита на медицинския персонал. Дозите от 150 до 250 mg/kg са с минимални и леки странични ефекти. Achiron и сътр. съобщават за странични ефекти при 5.2% от инфузиите (т.е. при 28 от 969 инфузии), като страничните ефекти при плацебо инфузиите са 6.7%. Страничните ефекти могат да бъдат: главоболие, болки в кръста, гадене, диспнея, втрисане, хипотония, субфебрилитет във вечерните часове, транзиентни артралгии.  
 
Бъбречни увреждания след високи дози IVIg са описани в средата на 80-те години. Анализът на случаите показва, че рискови фактори за бъбречни усложнения са: възрастта на пациентите (средна възраст 60.5 год.), съществуващо бъбречно заболяване и диабет. Усложненията се дължат на стабилизаторите в препаратите (най-често захароза), а не на самите имуноглобулини.  
 
Анафилактичните реакции към IVIg са изключително редки и не са описани при имунокомпетентни индивиди. Анафилактични реакции, медиирани от IgE антитела срещу IgA са възможни при пациенти с дефицит на IgA. Анафилактоидни реакции са възможни в редки случаи при повишена скорост на инфузиите.  
 
Българският имуноглобулинов препарат за интравенозно приложение е Immunovenin-intact - 5% IgG, amp. 5 ml (Human Normal Immunoglobulin for Intravenous Administration). 1 ml от разтвора съдържа: човешки имуноглобулин 50 mg, човешки серумен албумин 10 mg, манитол 20 mg, натриев хлорид 9 mg, вода за инжекции - до 1 ml. Препаратът е регистриран в България през 1997 год.  
 
В заключение, IVIg при жени с репродуктивни неуспехи и доказани, асоциирани с тях имунологични фактори, както и при жени с автоимунни заболявания, позволява безопасно планиране на бременността, повлиявайки в същото време автоимунното състояние или заболяване. IVIg е ефективна и безопасна за майката и плода, когато се прилага по време на бременност. Не само у нас, но и по света, тази терапия има своите привърженици, скептици и противници. Убедеността на привържениците идва от познаването на изобилието от лабораторни и клинични литературни данни и от личния опит в нейното приложение, докато скептицизмът обикновено е присъщ на лекари, които нямат опит в нейното приложение, което предполага и непознаване същността на терапията.