Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2010

Макроцитни анемии

виж като PDF
Текст A




Макроцитните анемии са група анемии, които се характеризират с повишен среден клетъчен обем (МСV) и средно съдържание на хемоглобин (Hb) в един еритроцит (МСН).  
 
А. Сред тях с водещо клинично значение са Мегалобластните анемии  
 
Определение  
Хетерогенна група заболявания, при които поради дефицит на витамин B12, фолиева киселина или други причини е нарушен синтезът на ДНК и матурацията на клетъчните ядра. Тези анемии се характеризират с мегалобластна хемопоеза, най-типично представена в еритропоезата – по-големи еритробласти с незряло ядро и обилна зряла цитоплазма (т.нар. ядрено-цитоплазмен асинхрон). С мегалобластоидизъм са и представителите на гранулопоезата и тромбоцитопоезата.  
 
Витамин В12 -дефицитни анемии  
Обмяна на витамин В12 (кобаламин). Витамин В12 не се произвежда от човешкия организъм и се доставя с храната. В природата го синтезират бактерии и гъби. Бактериите в чревния тракт на тревопасните животни синтезират кобаламин и той попада в животинския организъм. Основните хранителни източници са черен дроб, месо, мляко и други животински продукти. В растителните храни няма витамин В12, освен ако те не са били контаминирани с бактерии. Минималните дневни нужди са 1 до 3 μg. В развитите страни дневната диета съдържа 5 до 15 μg. Най-голямото депо на витамин В12 (над 1 mg) е в черния дроб. Резервите на организма от този витамин варират от 2 до 5 mg и се изчерпват за 5 до 7 години.  
 
В храната кобаламинът е свързан с протеини. В стомаха витамин В12 се отделя от тях под въздействието на солна киселина и пепсин. Освободеният витамин В12се свързва с т.н. R-протеини, съдържащи се в слюнката. В дисталната част на дуоденум при алкална реакция панкреасните протеази разграждат R-протеините и кобаламинът се свързва с т.нар. гастромукопротеин или intrinsic factor (вътрешен фактор - ВФ). Той се произвежда от париеталните (пристенни) клетки на стомашната лигавица, които секретират и солна киселина. ВФ не позволява разрушаването на витамин В12 при транспортирането му до терминалния илеум, където комплексът ВФ-витамин В12 се свързва със специални рецептори. Те са разположени върху микровилите на ентероцитите. Абсорбцията се осъществява чрез ендоцитоза на комплекса. В кръвта витамин В12 циркулира свързан с протеини, наречени транскобаламини. Най-важният от тях е транскобаламин ІІ.  
 
Причини за витамин В12-дефицит. Водеща роля имат гастро-интестиналните причини: стомашна атрофия с ахлорхидрия и дефицит на ВФ; гастректомия; Zollinger-Ellison syndrome (стомашният хиперацидитет води до подкиселяване в дуоденума и затруднява освобождаването на кобаламин от R-протеините); панкреасна недостатъчност (дефицитът на панкреасни ензими пречи на смилането на R-протеини в дуоденума и затруднява свързването на кобаламин с ВФ); резекция на терминален илеум; обширна глутен-сензитивна ентеропатия; болест на Crohn; конкурентна консумация на витамин В12: от бактерии - при бактериален свръхрастеж в тънките черва (поради анатомични дефекти, ахлорхидрия и нарушен мотилитет), от паразити - при инвазия на рибена тения (Diphyllobothrium latum). Други причини са: влияние на редица медикаменти (високи дози витамин С, metformin, инхибитори на протонната помпа); повишена утилизация при бременност; стриктно вегетарианство (рядко, защото приеманите свежи растителни продукти са контаминирани с бактерии); деца, кърмени от майки-вегетарианки. При СПИН също се наблюдава малабсорбция на кобаламин.  
 
Етиология  
Най-честа е мегалобластната анемия поради намалена абсорбция на витамин B12 – т.нар. пeрнициозна анемия (anaemia perniciosa). Заболяването се среща главно при хора на възраст над 60 години, рядко – под 40 години. При бялата раса средната възраст е около 70 години, при цветнокожи – с десетилетие по-рано. Има фамилност. Причинява се от намалена секреция на ВФ от стомашната мукоза. При всички пациенти с пернициозна анемия (ПА) се установява стомашна атрофия и ахлорхидрия до ахилия. Стомашната атрофия възниква от имунна деструкция на клетките от стомашната мукоза, секретиращи солна киселина и ВФ (париетални, пристенни клетки) и пепсин (главни клетки). За ПА с най-голямо патогенетично значение са две групи антитела: срещу париеталните клетки и срещу самия ВФ. ПА нерядко се съчетава с други автоимунни заболявания (най-често витилиго, много по-рядко тироидит на Hashimoto, хипотироидизъм и др.).  
 
Патогенеза  
Водеща роля има дефицитът на първата коензимна форма на витамин В12 (метил-кобаламин), който участва в две ключови биохимични реакции. При първата метил-кобаламин е кофактор на ензима метил трансфераза при конверсията на хомоцистеин в метионин. При тази реакция метил-тетрахидрофолат (метил-FH4) отдава метилова група на хомоцистеин и се превръща в тетрахидрофолат (FH4), необходим за образуването на метилен-FH4. Втората ключова реакция е преходът дезоксиуридин-монофосфат → дезокситимидин-монофосфат, етап от синтеза на ДНК. Тя се катализира от ензима тимидилат синтетаза и за нея е необходим именно метилен-FH4. Дефицитът на метил-кобаламин блокира образуването на FH4 и от там на метилен-FH4. Нарушеният синтез на ДНК забавя подготовката на ядрото за клетъчно деление (чрез удвояване на ДНК). Метаболизмът на РНК не е засегнат и белтъчният синтез в цитоплазмата е запазен. Възниква дисоциация в матурацията на ядро и цитоплазма. От своя страна метионинът е необходим за образуването на S-аденозилметионин (SАМ), който е нужен за синтеза на миелин и поддържането му. SАМ е донор на метилови групи за много биохимични реакции, вкл. в главния мозък (вероятна причина за част от невропсихичните прояви при дефицит на витамин В12 и фолат).  
 
Втората коензимна форма на витамин В12 (5-дезоксиаденозил-кобаламин) участва като кофактор на ензима метилмалонил СоА мутаза в конверсията на L-метилмалонил СоА в сукцинил СоА. Тази реакция е важен етап в много оксидативни процеси. При нея не се изисква участие на ФК. Дефицитът на втория коензим блокира тази конверсия и също има отношение към неврологичните отклонения (повишени нива на метилмалонова и пропионова киселина).  
 
Нарушеният метаболизъм на ДНК засяга всички делящи се клетки в организма, но в най-голяма степен страдат тъканите с постоянно и бързо пролифериращи клетки, като кръвотворене, кожа и лигавици. Основна причина за анемията е интрамедуларната деструкция на еритробласти (неефективна еритропоеза), при която много от тях (над 15%) загиват преди да достигнат зрялост. Животът на зрелите еритроцити е скъсен с 30 до 50%. Това обяснява наличието на много от лабораторните параметри на хемолизен синдром, без тази анемия да се отнася към хемолитичните анемии. Интрамедуларната деструкция и на левкоцитните и тромбоцитни предшественици е основна причина за понижения им брой в периферната кръв. При тежка ПА има и функционални нарушения в зрелите гранулоцити и тромбоцити.  
 
При дефицит на кобаламин се нарушава синтезът на миелин, възниква демиелинизация главно на задните и странични стълбове на гръбначния мозък. В нервните клетки се натрупват невротоксичните метилмалонова и пропионова киселина.  
 
Клинична картина  
Анемията се развива бавно. Болните се адаптират към хроничната хипоксия и дори при тежка анемия запазват активността си. Постепенно се изявява кличната картина на тежък анемичен синдром. Само при ПА се появява типичен, сламено/лимоново-жълт цвят на кожата и видимите лигавици (от индиректна хипербилирубинемия). Възможна е неясна температура. Понякога – упорит диариен синдром, редукция на тегло. По-рядко болните съобщават за ранима кожа, чупливи нокти, болки и парене на езика, дисфагия, гадене. Езикът е зачервен и изгладен (“полиран език”). Много рядко – лека спленомегалия. Неврологичната симптоматика рядко е изявена. Най-ранният и чест симптом са парестезии на долни крайници (главно подбедрици и пръсти на краката). Възможни са нарушена вибрационна и позиционна сетивност до атаксия, хипорефлексия, поява на патологични рефлекси. Най-редки са симптомите от лезия на кората на главния мозък. Първите прояви са депресия и нарушена памет. По-тежките кортикални промени водят до сомнолентност, дезориентация, деменция и психотични прояви (т.нар. мегалобластна лудост). Възможни са нарушения на обоняние и зрение.  
 
Лабораторни промени  
Понижен Нb и еритроцити (Er), повишени МСV и МСН (често макроцитозата изпреварва появата на анемия). Er са с манифестна макро-мегалоцитоза. Мегалоцитите са овални, нормо-хиперхромни. Тежка анизоцитоза и особено изразена пойкилоцитоза. Ретикулоцитите са нормални или понижени. Много типична находка е левко- и тромбоцитопенията (не във всички случаи). Гранулоцитите също са с увеличени размери, често хиперсегментирани (минимум 5% от всички гранулоцити са: неутрофилите с повече от 5 ядрени сегмента; еозинофилите с повече от 2). Левкопенията и тромбоцитопенията нямат клинични прояви. Миелограма: Хиперцелуларен (хиперпластен) костен мозък, мегалобластно кръвотворене с разрастнала еритропоеза. Доминират по-младите базофилни фази на еритропоезата. Главно в цитоплазмата на оксифилните еритробласти се установяват телца на Howell-Jolly (ядрени фрагменти). Наличие на гигантски метамиелоцити и пръчкоядрени гранулоцити. Серумното желязо най-често е повишено, а тоталният желязо-свързващ капацитет – понижен. Силно повишена лактатдехидрогеназна активност (ЛДХ) – до няколко хиляди Е. Повишена миелопероксидазна активност в гранулоцитите. Серумният билирубин често е леко до умерено повишен за сметка на индиректната фракция. Понижен серумен витамин B12. В урината – повишен уробилиноген. Установяването на метилмалонова киселина в урината и повишени серумни нива на метилмалонова киселина и хомоцистеин са сигурен белег за дефицит на витамин B12. Резорбцията на кобаламин може да се определи чрез измерване на уринарната радиоактивност след орален прием само на радиоактивен кобаламин – тест на Schiling. Ако екскрецията на радиоактивен кобаламин е понижена, тестът се повтаря с едновременен орален прием и на ВФ. Нормализираната екскреция на радиоактивен кобаламин показва, че причината е била в дефицита на ВФ. При 80-90% от пациентите с ПА се откриват циркулиращи анти-париетални антитела (те обаче се доказват и при здрави възрастни индивиди – 8%, и при пациенти с атрофичен гастрит без ПА - 50-60%); при 50-55% се установяват антитела срещу ВФ. Патогномонично е установяването само на тези антитела.  
 
Диференциална диагноза  
Прави се с другите мегалобластни и макроцитни анемии (на първо място с миелодиспластичните синдроми). При тези анемии обаче МСV рядко надвишава 110 fl. ПА трябва да се разграничи и от имунните хемолитични анемии, протичащи с макроцитоза. При комбинация с желязо-дефицитна анемия или с таласемия минор (т.нар. диморфична анемия) липсва макроцитоза, но отново е силно повишена лактатдехидрогеназната активност – до няколко хиляди Е.  
 
Лечение  
Приложение на витамин B12 мускулно по 1 ампула 1 000 γ (μg) дневно. Още след първата апликация пациентите съобщават за отчетливо субективно подобрение. Мегалобластната хемопоеза се трансформира в нормобластна за 12 до 48 часа след началото на терапията. До 2-3 дни се повлияват левко- и тромбопенията. Серумните нива на метилмалонова киселина и хомоцистеин се нормализират след седмица. Хиперсегментираните гранулоцити остават в кръвта до 10-14 дни. Към 3-5-ия, рядко до 10-ия ден от започване на терапията настъпва т. нар. ретикулоцитна криза – ретикулоцитите се повишават, обикновено над 100‰. Още след първите апликации на витамин B12 серумното желязо рязко се понижава и остава ниско. Затова обикновено след ретикулоцитната криза към терапията се включва и железен препарат. Анемичният синдром се овладява за 1 до 2 месеца. След това пациентът трябва да прилага витамин B12 по 1 ампула от 1 000 g месечно доживот. В противен случай – след 5-7 години настъпва рецидив. Може да са нужни повече от 6 месеца за максимално повлияване на неврологичните прояви.  
 
Фолат-дефицитни анемии  
Обмяна на фолиевата киселина (ФК)
 
ФК (птероилглутаминова киселина) също не се образува в човешкия организъм. Синтезира се от повечето растения и бактерии. Чрез растенията тя попада в месото и млякото на тревопасните животни. В изобилие е в зеленчуци, плодове, варива, ядки, мая, млечни продукти, черен дроб. ФК е термолабилна и по-голямата част от нея се разрушава при термична обработка (особено при готвене в големи обеми вода). Поради това основният диетичен източник на ФК са свежите зеленчуци (предимно листните) и плодовете. Дневните нужди варират от 50 μg (при деца), 100 μg (при възрастни) до 300-400 μg (при бременни или кърмещи жени). Дневната диета в развитите страни съдържа около 500 – 700 μg (преди термична обработка). Най-голямото депо на ФК е в черния дроб. Резервите на организма от този витамин варират от 5 до 20 mg и се изчерпват за 2 до 4 месеца. ФК се абсорбира предимно в проксималния йеюнум. От ентероцитите ФК попада в серума, където по-голямата част е свободна или неспецифично-свързана със серумни протеини. Няма специфичен транспортен протеин за ФК. В клетките на повечето тъкани ФК навлиза и остава постоянно. Само ФК в хепатоцитите може да се освободи и попадне в жлъчния сок. Ентерохепаталната рециркулация на ФК осигурява преразпределяне на фолатното депо в черния дроб към другите тъкани и органи. Аналогична ентерохепатална рециркулация на витамин B12 осигурява преразпределението му от черния дроб към другите тъкани и органи. След попадане, заедно с жлъчния сок в дуоденума витамин B12 се свързва първо с R-протеини, а след протеолиза с ВФ, реабсорбира се в илеума.  
 
В организма ФК е нужна за трансфера на едновъглеродни фрагменти, напр. метилови групи в много биохимични реакции. В голяма част от тях ФК действа съвместно с кобаламин.  
 
Причини за фолатен дефицит  
Счита се, че основната причина за фолатен дефицит е диетата, бедна на свежи плодове и зеленчуци. Следват гастро-интестиналните заболявания, засягащи йеюнум (глутен-сензитивна ентеропатия, тропическо шпру, резекция на тънко черво, болест на Crohn) и състояния с повишена утилизация на ФК като бременност, хронични хемолитични анемии, псориазис, хронична хемодиализа. Хроничната злоупотреба с алкохол (дори без хепатално увреждане) и продължителното приложение на лекарствени средства (цитостатици – methotrexate, mercaptopurin, cytosine arabinoside, hydroxyurea, azathioprine; антибактериални агенти – trimethoprim; диуретици – triamterene; антиепилептични – phenytoin, carbamazepine, phenobarbital; орални антиконцептиви; антивирусни агенти – zidovudine; сулфонамиди) водят до дефицит на ФК поради нарушаване на фолатния метаболизъм или инхибиране на абсорбцията.  
 
Лабораторни промени  
Понижен Нb и Er, повишени МСV и МСН. Лабораторните промени са идентични с тези при дефицит на витамин В12. Понижен серумен фолат. Повишено серумно ниво на хомоцистеин, нормално серумно ниво на метилмалонова киселина.  
 
Лечение  
При възможност трябва да се лекува основното заболяване. Дневната терапевтична доза е 1 до 5 mg. Лечението продължава до нормализиране на хематологичните отклонения (обикновено един месец е достатъчен за възстановяване на фолатните депа). Прилагането на ФК понижава серумния хомоцистеин. Поради това при повишено ниво на хомоцистеин (дори без анемия), което се асоциира с повишен риск от сърдечно-съдова патология, би трябвало да се прилага ФК.  
 
Внимание!  
Пациенти с мегалобластна анемия никога не бива да се лекуват емпирично само с фолиева киселина. Ако причината е дефицит на витамин В12, ФК е способна да усили дегенеративните процеси в гръбначния стълб!  
 
Профилактично приложение на фолат е показано при: всички жени, планиращи бременност за предотвратяване дефекти на невралната тръба; бременност и кърмене; хронична хемолиза.  
 
Макроцитоза на Еr се установява още при:  
- Миелодиспластични синдроми,  
- Някои имунни хемолитични анемии (главно от студови антитела),  
- Апластични анемии,  
- Хипотиреоидизъм,  
- Бенигнена фамилна макроцитоза и др.  
 
При всяка манифестна ретикулоцитоза МСV се повишава отчетливо.  
 
При висок титър на студови аглутинини и при екстремна хипергликемия може да се установи макроцитоза на Еr без наличие на анемия.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Bethesda Handbook of Clinical Hematology. Rodgers G. P., Young N. S. (Edrs.) Lippincott Williams & Wilkins, 2005.  
2.   Hematology – A problem-oriented approach. S. Gross, S. Roath (Edrs). Williams & Wilkins, Baltimore, 1996.  
3.   Hematology for the Medical Student. Schmaier A. H., Petruzzelli L. M. (Edrs.) Lippincott Williams & Wilkins, 2003.  
4.   Kern W. F. PDQ Hematology. BC Dеcker Inc, Hamilton, London, 2002.  
5.   Provan D., C. R. J. Singler, T. Baglin, J. Lilleyman. Oxford Handbook of Clinical Haematology. Sec. Ed. Oxford Univ. Press, 2004.  
6.   Williams Hematology. E. Beutler (Ed.). Fifth edition. McGraw-Hill, Inc., New York, 1995.