Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2010

Наследствени форми на тромбофилия и бременност

виж като PDF
Текст A
Д-р Росица Колева



Какво представляват наследствените тромбофилии (НФТ)?  
Тромбофилията е състояние, при което е налице системно смущение в процеса на хемостазата, излизащо от контролните механизми. Това води до тромботични инциденти, които засягат както венозната, така и артериалната система и са важен социален и терапевтичен проблем. Причините за тромбофилия са представени на Табл. 1 и се класифицират в следните две категории:  
1.   Наследствени форми на тромбофилия – дължат се на мутации на гени, кодиращи синтеза на фактори на кръвосъсирването или на ключови ензими у човека.  
2.   Придобити форми на тромбофилия.  
 
В последните няколко години значимостта на наследствените форми на тромбофилия за развитието на венозни тромбоемболични инциденти и акушерски усложнения нарастна с откриването на мутацията на Фактор V на кръвосъсирването (FV Leiden), мутацията на гена, кодиращ ензима метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFRD) и мутацията Prothrombin 20210A.  
 
Диагностицирането на наследствените форми на тромбофилия е с важно клинично значение поради възможностите за терапевтично повлияване и профилактика на усложненията в хода на бременността.  
 
Таблица 1. Класификация на наследствените и придобитите форми на тромбофилия  

Наследствени форми на тромбофилия

Придобити форми на тромбофилия

Дефицит на естествените инхибитори на коагулацията

Дефицит на Протеин S (Пр S Д или Pr S def.);
Дефицит на Протеин С (Пр С Д или Pr C def.);
Дефицит на Антитромбин III (АД или AT III def.).

Антифосфолипиден синдром

Резистентност към активирания Протеин С (APCR)
Фактор V Leiden (ФЛМ или ФV L).

Автоимунни заболявания
Системен Лупус Еритематодес;
Хроничен улцерохеморагичен колит.

Мутация на гена, кодиращ синтезата на протромбин
Протромбин G20210А алел (Prothrombin G20210A).

Хематологични заболявания
Polycythaemia rubra vera;
Есенциална тромбоцитемия.

Дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFRD)

Ендокринни заболявания
Захарен диабет;
Синдром на Кушинг.

Нарушения във фибринолитичната система:
Повишена активност на инхибитора на тъканния плазминоген активатор;
Дефицит на плазминоген;
Намалено отделяне на тъканен плазминоген активатор.

Други
Хепарин-индуцирана тромбоцитопения;
Орална контрацепция;
Нефротичен синдром;
Чернодробни заболявания.

Полиморфизъм на гена, кодиращ синтезата на тромбомодулин

 

Повишена експресия на тромбоцитни рецептори (гликопротеини IIb и IIIa)

 

Молекулярен вариант на гена, кодиращ синтезата на ангиотензиноген

 

Комбинирани дефекти

 

 
 
Хемостаза и фибринолиза по време на бременност  
Всички промени в коагулационната, антикоагулационната и фибринолитичната система по време на бременност са насочени към повишена склонност към кръвосъсирване - хиперкоагулация.  
 
Tози факт се асоциира сам по себе си с 2-4 пъти повишен риск за развитие на тромботични инциденти, в сравнение с небременно състояние.  
 
Именно затова бременността се явява рисков фактор и “пусков” механизъм за ранната клиничната изява на наследствените форми на тромбофилия.  
 
Патогенетични механизми на действие при носителство на НФТ и бременност и какви могат да бъдат акушерските усложнения при бременни – носителки на НФТ  
Тромбофилията при бременни се посочва от много изследователи като рисков фактор за венозен тромбоемболизъм по време на бременност и в пуерпериалния период, а също и за развитие на следните акушерски усложнения, обобщени в световната литература като неблагоприятен изход на бременността (adverse pregnancy outcome):
     
  1.    Прееклампсия (ПЕ), Еклампсия (Екл), HELLP-синдром;  
  2.    Интраутеринна ретардация на плода (ИУРП);  
  3.    Abruptio placentae (AP);  
  4.    Фетални загуби – втори триместър (ФЗВТ);  
  5.    Мъртво раждане (МР).
 
 
Наследствените форми на тромбофилия и комбинирането им с допълнителни рискови фактори, напр. бременност, обуславят повишена съсирваемост на кръвта. Това води до образуване на микротромби в утероплацентарните кръвоносни съдове с последваща исхемия, вазоконстрикция и ендотелна дисфункция. Този тромбогенен механизъм има инхибиторен ефект върху процесите на имплантация, трофобластна инвазия и хормонална продукция.  
 
Нарушенията в имплантацията и хормоналната продукция водят до повтарящи се спонтанни аборти в първи триместър (СА), а неадекватната трофобластна инвазия и васкуларната тромбоза са причина за намалена плацентарна перфузия, в резултат на което се развива утеро-плацентарна недостатъчност. Неадекватната трофобластна инвазия във втори триместър води до запазване на мускулно-еластичния слой на спиралните артерии.  
 
Това прави съдовата стена чувствителна на циркулиращи вазоактивни субстанции и обуславя повишена съдова резистентност. В резултат на това се нарушава утероплацентарния кръвен ток - развива се утероплацентарна исхемия и нарушен обмен майка/плод. Бременни, при които трофобластната инвазия е дефектна, са високорискови за развитие на прееклампсия (ПЕ), еклампсия (Е), интраутеринна ретардация на плода (ИУРП), интраутеринна загуба на плода – втори триместър (ИУЗП), abrupto placentae (АП), мъртво раждане (МР). Тези акушерски усложнения са добре проучени, водят до повишена майчина и перинатална смъртност и заболеваемост и в голяма част от случаите се асоциират с наследствени форми на тромбофилия. Повишената съдова резистентност може да се установи чрез Доплерово изследване (ДИ) на главния ствол на aa. uterinae между 20-24 гестационна седмица, а според някои автори и по-рано (16-18 г.с.). Регистрирането на повишена пулсативност (РI) в съчетание с или без протодиастолна инцизура, идентифицира бременни с висок риск за развитие на ПЕ, Е, ИУРП, ИУЗП, АП. Неадекватната трофобластна инвазия, израз на която са двустранно патологичните вълнови криви в aa. uterinae и свързаната с това намалена плацентарна перфузия водят до редуциране на обмена на кислород, глюкоза, аминокиселини и други жизнено необходими субстанции. Развива се хронично фетално страдание. В резултат на това започват нарушения в темпа на фетален растеж – развива се интраутеринна ретардация от асиметричен тип. Персистирането и задълбочаването на хипоксията води до някои характерни хемодинамични промени в циркулацията на плода, които го адаптират към нездравословната околна среда. Развива се т.нар. ефект на “мозъчно щадене”, който се характеризира с преразпределение на кръвния ток (кт): кт към мозък и сърце и кт към периферни съдове (a. umbilicalis, a. renalis, aorta). Установяването на тези хемодинамични промени в циркулацията на плода чрез Доплерова велосиметрия е характерно за състояния на хронична фетална хипоксия. Отношението между PI на феталната a. cerebri media (MCA) и PI a. umbilicalis е известно като церебро-плацентарно отношение (СС/Р). СС/Р < 2 SD е добър индиректен индекс за хронично фетално страдание и при такава стойност имаме нарушения в биофизикалния профил на плода, намалена вариабилност от кардиотокографския запис и намалено количество на околоплодната течност. МСА е фетален съд с най-голяма чувствителност към състояния на хипоксия. МСА е основният клон на кръга на Вилис и е главното продължение на a. carotis interna. Основно се разделя на дистален-субкортикален сегмент (М2) и проксимален сегмент (М1). В ранния стадий на хипоксия с вазодилатация реагира първоначално М2, а след това на по-късен етап М1 (М1/М2 > 2 SD – церебрален щадящ ефект).  
 
Преклинични маркери за нарушената плацентарна функция са и необяснимите повишени стойности на серумните нива на b-hCG и a-FP – втори триместър, при плодове с нормален кариотип и без структурни аномалии.  
 
В последните няколко години ДИ на утероплацентарната циркулация се въведе като скринингов метод за идентифициране на бременни с повишен риск за развитие на ПЕ, ИУРП, АП. За да се оптимизират параметри като чувствителност, специфичност, отрицателна предиктивна стойност и положителна предиктивна стойност за развитие на акушерски усложнения, някои автори комбинират ДИ с абнормни стойности на серумните нива на b-hCG и a-FP – втори триместър, АФЛА, както и някои генетични фактори (напр. наследствените форми на тромбофилия). Така например Donohoe S. et al, търсят взаимовръзка между персистиращи двустранно патологични вълнови криви на кръвотока в aa. uterinae, експресията на антифосфолипидни антитела и серумните нива на b-hCG и a-FP. Те установяват, че 23% от пациентките с двустранно патологични вълнови криви на скоростта на кръвотока в aa. uterinae във втори триместър експресират АФЛА и това се асоциира много по-често с развитието на ПЕ, ИУРП, ИУЗП, АП, МР.  
 
Кои пациентки са подходящи за скрининг за НФТ?  
Поради високата цена на изследванията са въведени стриктни критерии за провеждане на скрининг за НФТ:  
Индикации за скрининг за НФТ  
 
  •    Всички пациенти с анамнеза за венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), независимо от възрастта на първичния инцидент (преди или след 45 год.), обстоятелствата за възникване (с или без провокиращи фактори) и тежестта на клиничната изява.  
  •    Всички жени с акушерски усложнения (различни от ВТЕ) в предишни и/или настояща бременност:  
  •    Прееклампсия (ПЕ), Еклампсия (Екл), HELLP-синдром;  
  •    Интраутеринна ретардация на плода (ИУРП);  
  •    Abruptio placentae (AP);  
  •    Ембрионални (>2 в първи триместър) и фетални загуби (>1 втори или трети триместър);  
  •    Мъртвораждане (МР).  
  •    Всички асимптоматични пациентки с първородственици-носители на НФТ. Това е необходимо за осъществяване на адекватна профилактика при наличие на рискови фактори.  
  •    Асимптоматични пациентки с фамилна анамнеза за ВТЕ, при които е необходимо включване на орална контарцепция и хормонозаместителна терапия.  
     
     
     
    Акушерско поведение и терапевтичен подход при бременни пациентки – носителки на НФТ  
    Общи препоръки  
  •    Преди забременяване и първи триместър.  
  •    Необходимо е пациентки с НФТ да бъдат информирани както за потенциалния риск от развитие на съдови тромботични инциденти по време на бременността и пуерпериалния период, така и за риска от неблагоприятен изход на бременността.  
  •    Препоръчва се ранно започване на профилактика с ниски дози ацетизал (АЦЕ) – 75-80 mg/дневно, веднага след позитивиране на теста за бременност. Някои автори съветват профилактиката да започне преконцепционно.  
  •    Прием на фолиева киселина преконцепционно и до 19-та гестационна седмица с цел профилактика на дефекти на невралната тръба. При носителство на MTHFRD дозата на фолиевата киселина е двойно по-голяма от обичайното.  
  •    Пациентки с НФТ, които са на дългосрочна терапия с индиректни антикоагуланти (Warfarin), трябва да преминат на терапия с нискомолекулярен хепарин (НМХ) преди да настъпи планирана бременност или веднага след установяването й.  
  •    При пациентки с НФТ и индикации за профилактика с НМХ същата следва да започне след визуализиране на жив ембрион in utero.  
  •    Необходимо е ултразвуковo изследване (УЗИ) в първи триместър за точно определяне на гестационната възраст.  
  •    Необходимо е ултразвуковo изследване (УЗИ) между 11-14 г.с. за измерване на нухална гънка с последващ биохимичен скринннг в 1-ви триместър за синдром на Даун. Важно е и интерпретирането на стойностите на хормоните като потенциален предиктор на акушерски усложнения.  
  •    При необходимост се прави и биохимичен скрининг във 2-ри триместър.  
  •    Антенатален период  
  •    При пациентки с НФТ се препоръчва ДИ на aa. uterinae в 14-16 г.с. и 20-22 г.с. Наличието на повишена пулсативност с или без протодиастолна инцизура, идентифицира пациентки с НФТ, които са с висок риск за развитие на ПЕ, Е, ИУРП и др. При тях темпът на фетален растеж и проследяване стойностите на доплеровите показатели се оценява чрез по-чести УЗИ (през 2 седмици). При пациентки с НФТ и нормален кръвоток в aa. uterinae темпът на фетален растеж и доплера се оценява на 3 до 4 седмици.  
  •    При отклонения в темпа на фетален растеж и при наличие на патологичен доплер, бременността се оценява като високорискова. Това налага интензивно мониториране на плода, а при необходимост и хоспитализация във високоспециализирани клиники.  
  •    Поради повишен риск от развитие на ранна прееклампсия (<32-34 г.с.) е необходимо редовно проследяване стойностите на кръвното налягане и изследване на урината за протеинурия.  
     
    Възможности за медикаментозно въздействие при бременни с НФТ  
  •    Антенатално  
    Въпросът с приложението на антикоагуланти и антиагреганти при бременни с НФТ е изключително актуален. В литературата се описва профилактика на усложненията с АЦЕ, НМХ или с комбинация от АЦЕ+НМХ. До момента не са публикувани резултати от проспективни рандомизирани изследвания, но данните от проспективните нерандомизирани проучвания говорят в полза на такъв подход. Предпочитанието към една или друга терапевтична схема е в зависимост от акушерската анамнеза (АА), анамнезата за съдови тромботични инциденти (ТИ) и вида на НФТ.  
  •    Постпартално  
    При пациентки с НФТ и анамнеза за тромботични инциденти е препоръчителна постпартална профилактика с НМХ в продължение на 6 седмици, а при тези без такава анамнеза - за 5 до 7 дни. Пациентките с НФТ са високорискови, поради което проследяването на бременността и контролът върху терапията е препоръчително да се извършват във високоспециализирани акушерски клиники.  
     
    Своевременното и правилно диагностициране на НФТ има важно клинично значение поради:  
    1. Висок риск от съдови тромботични инциденти по време на бременността и пуерпериалния период.  
    2. Необходимост от включване на профилактична антитромботична терапия.  
    3. Необходимост от интензивно антенатално мониториране на състоянието на плода.  
     
    Носителството на някоя от формите на тромбофилия е абсолютна контраиндикация за прилагане на орална контрацепция и хормонозаместителна терапия.  
     
    Носителството на някоя от формите на тромбофилия е свързано с висок риск за развитие на ранен миокарден инфаркт, исхемична болест на сърцето и мозъчно-съдови инциденти.